만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)은 전 세계적으로 유병률이 높아지고 있는 질병으로 적절하게 치료하지 않으면 말기 신부전으로 진행하여 신대체요법(renal replacement therapy)을 시행하여야 하고 이는 사회·경제적으로 큰 부담을 초래한다. 따라서 CKD의 조기 진단 및 치료의 중요성을 인식하는 것이 필요하다. 또한 CKD는 복합적인 합병증을 유발하는 복합성 질환인 경우가 많으므로 관련 합병증을 적극적으로 관리해야 한다. 또한, CKD 환자는 여러 약물을 병용하는 경우가 많아, 이는 약물상호작용의 위험을 증가시키고 약물 축적을 초래할 가능성이 크다. 결과적으로, CKD 환자는 약물 부작용에 더욱 취약해진다.

CKD는 일반적인 건강 검진을 통해 조기에 진단할 수 있으며, 고혈압의 적절한 조절과 같은 치료법을 통해 신장 질환의 발생을 예방하거나 진행을 지연시킬 수 있다. 또한, 사구체여과율 감소에 따른 합병증을 줄임으로써 생명을 연장하고 삶의 질을 향상시킬 수 있다. CKD 환자를 진료할 때는 약물 용량 조정 및 투여 간격 조정과 같은 약물 요법을 포함하여, 현재까지 효과가 입증된 다양한 치료 전략을 적극적으로 적용해야 한다.

본 종설 논문에서는 CKD 환자의 치료에서 약동학적 고려 사항을 중심으로 최근 연구 동향을 살펴보고자 한다.

1. 만성 신장 질환(CKD)의 정의와 유병률

만성 신장 질환(CKD)은 3개월 이상 신장의 구조나 기능적 이상이 지속되어 건강에 영향을 미치는 상태를 의미한다. CKD의 진단 기준으로는 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)이 60 mL/min/1.73 m² 미만으로 감소하거나 신장 손상의 증거가 3개월 이상 지속되는 경우로 정의된다. 신장 손상은 병리학적 이상, 혈액검사나 요검사에서의 이상(예: 단백뇨, 혈뇨), 영상검사에서 확인되는 구조적 이상으로 나타난다.

CKD의 중증도는 주로 e G FR과 단백뇨의 정도를 기준으로 평가하며, 신기능에 따라 5단계로 나뉜다(Table 1). 특히, 3단계는 범위가 넓다는 한계를 보완하기 위해 이를 3a단계(eGFR 45-59 mL/min/1.73 m²)와 3b단계(eGFR 30-44 mL/min/1.73 m²)로 세분화하는 방안이 논의되고 있으며, 이는 환자의 예후를 보다 정확하게 반영하기 위한 시도이다.^1,2)

Table 1 Stage classification of chronic kidney disease according to glomerular filtration rate (GFR) and albuminuria

Kidney function	Stage classification	GRF (mL/min/1.73 m2)
Normal or high	G1	>90
Mildly decreased	G2	60~89
Mild-to-moderately decreased	G3a	45~59
Moderately to severely decreased	G3b	30~44
Severely decreased	G4	15~29
Kidney failure	G5	<15

CKD를 정의하고 분류하는 목적은 명확하다. 이를 통해 유병률과 위험 요인을 평가하고, 질환을 조기에 발견하여 진행 상황을 효과적으로 추적할 수 있다. 또한, CKD의 단계와 임상 증상을 연계하여 질환의 진행 위험과 불량한 예후 가능성을 평가하는 데 도움이 된다. 마지막으로, 치료 효과를 평가하는 기준으로도 활용된다. 그러나 이러한 분류 체계는 질환의 다양한 원인을 충분히 반영하지 못하는 한계를 가지고 있으며, 이로 인해 개별 환자의 예후를 평가하는 데 제한이 있다.

1.1. CKD의 유병률

CKD의 유병률과 관련된 최근 통계에 따르면, 국내 CKD 환자 수는 고령화와 당뇨병 및 고혈압의 증가로 꾸준히 늘고 있다. 이로 인해 심각한 사회경제적 부담이 발생하고 있다. 2021년 국민건강영양조사에 따르면, 우리나라 성인의 CKD 유병률은 전체적으로 8.4%였으며, 연령이 높을수록 유병률이 증가하여 70세 이상에서는 26.5%에 달했다. 특히 말기 신장 질환의 경우, 2022년 기준 국내 발병률은 인구 100만 명당 360.2명으로, 이는 2010년에 비해 2배 이상 증가한 수치이다. 환자 중 65세 이상의 고령자가 59%를 차지하며, 이는 고령화가 주요 요인임을 보여준다.

한편, 의료 기술의 발전과 효율적인 치료법 덕분에 말기 신장 질환 환자의 사망률은 감소하고 있다. 예를 들어, 2010년 1000명당 62명이던 연간 사망자 수는 2020년 47명으로 줄어들었다. 당뇨병이 동반된 환자의 사망률 또한 크게 감소하여, 당뇨병이 없는 환자와 거의 비슷한 수준을 보이고 있다.

대한신장학회의 데이터에 따르면, 말기 신장 질환 치료에 대한 사회적 관심과 체계적인 관리의 필요성이 강조되고 있으며, 이러한 노력이 환자의 삶의 질 향상으로 이어지고 있다.

1.2. CKD 치료

CKD 치료의 기본원칙은 추가적인 신기능 악화를 예방하고, 심혈관계 질환 및 기타 합병증의 위험을 줄이는 데 있다. 치료는 다음 다섯 가지 원칙을 따른다. 첫째, CKD의 기저질환을 확인하여 그 원인을 치료하고, 둘째, 신기능 악화를 초래하는 가역적인 원인을 치료하며, 셋째, 질환 진행을 지연시키는 조치를 시행하고, 넷째, 신기능 감소로 발생하는 합병증을 관리하며, 다섯째, 환자 상태에 맞는 신대체요법을 준비한다.

CKD의 원인은 당뇨병성 신증이 가장 흔하고 고혈압성 신경화증 및 만성 사구체신염이 그 다음으로 나타난다. 이러한 다양한 발병 원인은 Table 2와 같다. 원발성 신질환과 이차성 신질환의 감별이 중요한데, 신장 조직 검사는 원발성 신질환을 진단하는 데 도움이 되지만, 질환이 진행된 상태에서는 진단과 치료가 어려울 수 있다. 당뇨병성 신증, 고혈압성 신경화증은 병력과 합병증(예: 당뇨병성 망막증)으로 추정할 수 있으며, 루푸스나 유전성 신질환은 혈청학적 검사와 영상 검사를 통해 진단한다. 하지만 일부 환자는 원인을 명확히 밝히기 어려운 경우도 있다.³⁾

Table 2 Causes of chronic kidney disease (CKD)

Cause	Description
Diabetes	The most common cause of CKD, accounting for approximately 35-40%. One in three diabetic patients develops CKD.
Hypertension	Poorly controlled or unmanaged hypertension is responsible for about 30% of cases. It also contributes to additional kidney damage, even when CKD originates from other causes.
Glomerulonephritis	A condition causing inflammation and damage to the kidney's glomeruli, making it the third most common cause of CKD.
Polycystic Kidney Disease (PKD)	The most common genetic cause of CKD, characterized by numerous cysts forming in both kidneys.
Other Causes	Includes kidney aging, renal artery stenosis, urinary obstruction from stones or prostate enlargement, drug/toxin-induced kidney damage, and, in children, recurrent infections or reflux nephropathy.

신기능이 유지되고 있는 초기 단계(1-2단계)에서는 정기적인 검사를 통해 신기능을 관찰하고, 질환 진행을 억제하기 위한 보존적 치료를 시행한다. CKD 3-4단계에서는 신대체요법(혈액투석, 복막투석, 신장이식)에 대해 환자와 충분히 논의하며, 치료를 준비한다. 신장이식은 생존율과 삶의 질 측면에서 최우선적으로 고려되며, 투석을 선택할 경우 응급 투석을 피하기 위해 준비를 철저히 해야 한다.

말기 신장 질환(5단계)에 이르렀을 때 투석 시작 시기는 환자의 상태와 e G FR 수준에 따라 달라진다. 일부 국가에서는 조기투석보다는 증상이 나타날 때 시행하는 증상 기반 투석을 권장하고 있다. 그러나 투석이 신장의 모든 기능을 대체하지 못하므로, 환자 맞춤형 약물치료와 함께 적절한 영양 관리가 필요하다. 특히, 단백질 및 열량 섭취를 조정하고, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 대사성 산증 등을 적극적으로 관리해야 한다.

CKD 환자의 치료 목표는 단순히 신대체요법 시기를 늦추는 것이 아니라, 환자가 말기 신부전에 도달하지 않도록 예방하는데 있다. 이를 위해 신독성 약물 사용을 최소화하고, 불가피하게 사용할 경우에는 신기능에 맞춘 용량 조정과 혈중 약물 농도 모니터링을 병행한다.^4-6) 또한, 영양상태의 지속적인 평가를 통해 생존율을 높이고 합병증 발생을 최소화하는 것이 중요하다.

2. CKD 환자의 약물치료

CKD가 진행되면 신기능 저하로 다양한 합병증이 발생한다. 예를 들어, 체내 수분 증가로 인한 부종, 신장에서 생성되거나 활성화되는 호르몬의 부족으로 인한 빈혈, 만성 신질환에 의한 골질환, 그리고 고칼륨혈증 등이 있다. 특히, 심혈관계 합병증은 CKD 환자의 주요 유병 및 사망 원인 중 하나로, 이에 대한 적절한 예방과 치료가 중요하다.^3,7)

이러한 합병증은 CKD 3단계부터 조기에 진단하고 치료하는 것이 중요하며, 이를 통해 질환의 진행을 늦출 수 있다. CKD 환자는 신부전 및 그에 동반되는 합병증에 관한 충분한 이해가 필요하다. CKD가 의심되는 경우, 원인 질환을 감별하는 것이 우선이며, 특히, 당뇨병이나 고혈압처럼 명확한 원인이 없는 경우 초기에는 대형 병원에 의뢰하여 신장 조직 검사 등을 통해 정확한 진단을 받는 것이 필요하다.

2.1. 고혈압 및 부종

CKD 환자의 약 60%에서 고혈압이 동반되며, 말기 신부전 단계에서는 80% 이상에서 고혈압이 발생한다. 고혈압은 CKD 진행과 심혈관계 합병증의 중요한 원인으로, 혈압이 높을수록 말기 신부전의 발생 위험이 증가한다.

고혈압 치료제를 선택할 때는 단백뇨, 신기능 상태, 심혈관계 합병증, 대사 증후군 등 환자의 특성을 종합적으로 고려해야 하며, 특히 레닌-안지오텐신-알도스테론 계(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)의 활성화가 고혈압에 얼마나 영향을 미치는지 반영해야 한다. CKD의 진행을 억제하기 위한 가장 효과적인 방법은 철저한 혈압 관리(목표 혈압 130/80 mmHg)와 함께 RAAS 차단제를 사용하는 것이다. 이러한 약물은 신기능 저하를 지연시키는 데 효과적이며, 치료 전에 단백뇨가 많을수록 그 효과는 더욱 두드러진다.

혈압과 단백뇨를 관리하기 위해 약물 용량을 증량하거나 병용 치료를 시도할 수 있으며, 목표 혈압에 도달하지 않으면 저염식과 이뇨제를 추가하는 것이 권장된다. 또한, 체액량 조절을 위해 저염식과 이뇨제 사용이 필요하며, 부종이 동반된 환자에게는 더욱 중요하다. 고혈압이 특별한 증상을 일으키지 않는 한, 혈압을 130/80 mmHg 미만으로 적극적으로 조절하는 것이 원칙이다. 신기능이 정상인 경우, 식이요법(Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH)을 권장한다.

안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)는 단백뇨를 동반한 신장 질환의 진행을 늦추는데 효과적이며, 고혈압 관리에 사용된다. 고칼륨혈증, 마른기침 등의 부작용이 있을 수 있어 신기능을 모니터링한다. 주요 약물로는 captopril, enalapril, lisinopril 등이 있다. 대부분의 ACEI는 신장을 통해 배설되므로, 신기능이 크게 저하된 환자는 일반 용량의 절반으로 시작하는 것이 권장된다.

안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)는 ACEI와 유사한 효과를 보이며, 마른기침이 적고 간에서 대사된다. 주요 약물로는 losartan, irbesartan, valsartan 등이 있다. 이 약물은 대개 간에서 대사되므로, 신기능이 저하된 환자에서도 일반적인 용량을 사용할 수 있다.

칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker, CCB)는 혈압을 조절하고, non-dihydropyridine 계열은 신기능 보호에 효과적이다. 주요 약물로는 diltiazem, verapamil, amlodipine 등이 있다. 이 약물들도 대부분 간에서 대사되기 때문에 보통의 용량을 사용한다.

이뇨제는 CKD 환자의 체액 저류를 개선하는 데 유용하며, 신기능 저하 환자에게는 furosemide나 torasemide가 사용된다. 다른 약물로는 α-차단제, β-차단제, 혈관 확장제 등이 있다. 환자가 약물 복용을 지속적으로 잘 할 수 있도록 ARB와 이뇨제 복합제나 ARB와 CCB 복합제와 같은 조합 약물을 사용하는 것도 고려하는 것이 필요하다.

2.2. 빈혈

CKD 환자는 요세관 세포에서의 erythropoietin 생산 감소와 영양소 결핍으로 인해 빈혈이 흔히 발생한다. 특히, 사구체여과율(glomerular filtration rate, GFR)이 30 mL/min/1.73 m² 미만인 말기 CKD 환자에서 자주 나타나며, 당뇨병성 신증 환자는 더 이른 단계에서도 발생한다. 빈혈은 신기능 저하와 밀접하게 연관되므로 3~4단계 환자에서 적극적인 치료가 필요하다. 조혈호르몬제(erythropoietin) 또는 적혈구 생성 자극제(erythropoiesis-stimulating agents, ESA)는 빈혈 치료에 효과적이며, 최근에는 G FR이 30 mL/min/1.73 m² 미만인 환자도 치료가 가능하다. Epoetin alfa (Epokine, Espogen)는 일주일에 2~3회 투여하고, darbepoetin alfa (Aranesp)는 1~2주에 1회 투여되며, 일부 환자는 4주에 한 번 투여하기도 한다. 부작용으로 고혈압과 혈전증이 발생할 수 있다. ESA에 대한 효과가 좋지 않을 경우, 철분 결핍 등을 해결하는 것이 중요하며 철분 보충이 필수적이다. 경구 철분제는 하루 2회 복용하며, 효과가 부족할 경우 정맥주사(IV) 투여도 고려된다. 또한, 신기능이 저하된 환자에게는 비타민 과다 복용을 피하고, 신장 기능에 맞는 비타민제를 사용해야 한다.

2.3. 만성 신질환의 무기질과 골질환

CKD 환자에서 신기능 저하로 인 배설이 어려워지고, 무기질대사를 조절하는 호르몬인 비타민 D, 섬유아세포성장인자-23(fibroblast growth factor-23, FGF-23), 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)의 기능 이상이 발생해 골질환을 유발한다. 따라서 CKD 환자는 저인산 식이와 인 결합제 사용이 필요하다.

인의 조절은 인 섭취를 하루 600~800 mg으로 제한해야 하며, 인 결합제(칼슘 포함 약물, sevelamer, lanthanum)를 사용하여 인 축적을 방지한다. 특히 G FR이 낮아질수록(4~5단계 CKD) 인 결합제 사용이 필수적이다. 비타민 D와 유도체의 사용은 CKD 단계별로 적정 부갑상선호르몬(intact parathyroid hormone, iPTH) 농도가 다르며, 비타민 D 결핍이 확인되면 calcitriol, paricalcitol 등의 활성 비타민 D 제제를 사용해 iPTH 농도를 조절한다. 과도한 iPTH 억제는 부갑상선 기능 저하와 같은 부작용을 초래할 수 있어 주의가 필요하다. 4단계와 5단계에서는 활성 비타민 D나 calcimimetic 제제(예: cinacalcet)로 관리한다. 2020년 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 진료 지침에 따르면, CKD 단계별로 적정 iPTH 농도가 다르게 설정된다. CKD 환자에서 iPTH 농도를 정상 상한치 근처로 유지하는 것이 목표이며, 투석 환자는 iPTH 농도를 정상 상한치의 2~9배 범위로 유지하는 것이 권장된다.

2.4. 이상지질혈증

이상지질혈증은 CKD 진행과 심혈관계 합병증 발생에 중요한 역할을 한다. CKD 환자는 지질 대사에 변화가 생겨, 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤 수치는 정상 범위이거나 약간 증가할 수 있으며, HDL 콜레스테롤은 감소하고, 중성지방은 증가하는 경향이 있다. 이러한 지질 이상은 CKD의 진행과 심혈관계 합병증 발생 위험을 높인다.

투석 환자에서 이상지질혈증과 심혈관 질환 사이의 상관관계에 대한 연구 결과는 일관되지 않다. 일부 연구에서는 고콜레스테롤혈증이 심혈관 질환 발생에 영향을 미친다고 보고하였으나, 다른 연구에서는 저콜레스테롤혈증이 염증 및 영양 상태와 관련되어 사망률 증가와 연관이 있다고 보고하였다.

CKD 환자는 공복 상태에서 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 중성지방을 포함한 지질 검사를 시행해야 한다. CKD 5단계 환자는 지질 조절 약물 사용 또는 변경 후 2~3개월 후에 지질 검사를 진행하며, 이후에는 적어도 매년 검사를 진행해야 한다.

이상지질혈증의 치료로는 스타틴 계열 약물을 사용하여 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤 수치를 조절한다. 중성지방이 높을 경우에는 fibrate계열 약물을 고려할 수 있으나, CKD 환자에서의 사용은 신기능에 따라 주의가 필요하다.

2.5. 고칼륨혈증

신기능이 감소하면서 사구체여과율이 뚜렷하게 감소하면 고칼륨혈증의 발생 빈도가 증가한다. 특히, ACE 억제제나 ARB를 사용하는 환자에서 자주 발생하며, 이들 약물은 레닌-안지오텐신-알도스테론 계를 차단하여 고칼륨혈증을 유발한다. 또한, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)와 같은 칼륨 농도를 증가시키는 약물이 병용될 경우, 혈청 칼륨 농도가 급격히 상승할 위험이 있다.

고칼륨혈증을 예방하려면 칼륨이 많은 음식의 섭취를 제한하고, 칼륨 배설을 원활하게 하기 위해 변비를 관리하는 것이 중요하다. 또한, 고칼륨혈증을 유발할 수 있는 약물의 사용을 신중하게 고려해야 한다. 만약 고칼륨혈증이 지속되면, polystyrene sulfonate calcium 등의 양이온 교환 수지를 사용하여 칼륨 농도를 낮추는 것이 필요하다. 심한 경우, furosemide 등의 이뇨제 투여 또는 투석이 필요하다.

2.6. 대사성 산증

대사성 산증(metabolic acidosis)은 CKD 환자에서 흔히 발생하며, 신성 골이형성증(renal osteodystrophy)을 악화시키고 근육 세포의 손실 및 알부민 감소 등의 부작용을 초래한다. 최근 연구에 따르면, 대사성 산증을 치료하면 CKD 진행 속도를 늦춘다는 보고가 있다. 따라서 중탄산염을 사용하여 혈청 중탄산염 농도가 22mEq/L 이상을 유지하는 것이 권장된다. 그러나 경구 중탄산염 치료 시에는 염분 축적으로 인한 체액 과다와 고혈압 악화에 주의해야 한다. 심한 대사성 산증의 경우는 정맥주사로 알칼리 보충이 필요하다.

2.7. 심혈관계 합병증

CKD가 진행되면 협심증, 심근경색, 심부전, 뇌졸중 등의 심혈관계 합병증이 발생할 수 있다. 이를 예방하려면 심혈관 위험인자와 CKD 특이 위험 인자를 모두 관리해야 한다. 규칙적인 운동과 금연, 혈당 및 혈압 관리, 그리고 LDL-콜레스테롤을 70-100 mg/dL 수준으로 유지하는 것이 중요하다. 빈혈이 있으면 ESA를 사용하여 혈색소 농도를 11-12 g/dL로 조절하고, 식이 인 제한 및 인 결합제 사용, 비타민 D 조절을 통해 무기질과 골질환을 예방하고 치료한다.⁸⁾ 허혈성 심질환이 의심되는 경우, 심장 미세혈류 검사나 심혈관 조영술과 같은 진단적 검사를 통해 조기에 발견하고 적극적으로 치료하는 것이 중요하다.

3. CKD에서의 약동학 파라미터 변화

약물의 약동학적 변화를 수치로 계산하여 분석하면 목표 혈중 농도 달성을 위한 보다 정밀한 투여 계획이 가능하다.^9-11) 이때 주요한 변수는 클리어런스(CL)와 분포용적(V_d)이며, 이 두 가지 약동학 파라미터는 혈중 농도-시간 곡선, 즉 약물의 생체내 노출도를 결정하는 핵심적인 요소이다. 신장 질환 환자는 만성 또는 급성 질환에서 CL과 V_d의 변화에 특히 민감하다. 또한, 반감기(t_1/2)는 CL과 V_d에 의해 영향을 받으며, 이는 이차 파라미터로 분류된다. CKD에서의 약동학 파라미터 변화는 Table 3과 같다.

Table 3 Changes in pharmacokinetic parameters in chronic kidney disease

Pharmacokinetic parameter	Symbol	Description	Calculation	Pharmacokinetic ges chan
Bioavailability	F	fraction of an administered dose that reaches the systemic circulation	F=(AUCPO/AUCIV) ×(DoseIV/DosePO) ×100(%)	used to quantify the effect of kidney disease on drug exposure bioavailability can increase or decrease in kidney disease
Volume of Distribution	Vd	apparent volume in which a drug is distributed in the body	Vd=Dose/C0a	increase in Vd (e.g., severe nephrotic syndrome) Require a proportional increase in the dose to achieve the same Cmax.
Clearance	CL	rate at which a drug is removed from the body	CL=Dose/AUCIV	change in total CL is related to GFR
Renal Clearance	CLr	volume of plasma from which a drug is eliminated by the kidneys per unit time	CLr=Xub/AUC	total drug clearance with declining kidney function relates to renal drug clearance by the kidney
Non-Renal Clearance	CLnr	elimination of a drug from the body through routes other than the kidneys	CLnr=CL-CLr	nonrenal CL is decreased in the context of CKD.
Elimination Half-life	t1/2	time required for blood concentration to decrease by half	t1/2=0.693/Kc	t1/2 is prolonged in proportion to an increase in Vd or a decrease in CL
Area under the curve	AUC	total exposure to a drug over time, measured by area under the concentration-time curve.	integrate area under curve	changes in drug CL can increase the AUC and overall drug exposure for a given dose increases the risk of adverse drug reaction

^aC₀ : initial concentration,

^bX_u : total amount excreted in urine,

^cK : elimination rate constant, slope of log plasma concentration vs time profile

3.1. 생체이용률

생체이용률(bioavailability)은 약물이 투여된 후 전신순환에 도달하는 비율을 나타내며, 경구 투여 시의 혈중 농도-시간 곡선하 면적(area under the curve, AUC)를 정맥주사 시의 AUC와 비교하여 계산한다. 경구 투여는 위장관 흡수와 간의 초회통과 효과에 의해 영향을 받아 생체이용률을 낮아지는 것으로 알려져 있다. 신장 질환이 있는 경우, 약물의 흡수나 대사 과정에서 변화가 일어날 수 있지만, 이러한 변화의 중요성은 약물마다 다르다. 예를 들어, AUC의 변화가 생체이용 가능한 용량 증가로 인한 것이라면, C_max (최고 농도)와 AUC는 비례하여 증가한다. 또한, 일부 약물에서는 신장 질환이 AUC에 미치는 영향을 명확히 구별하기 어려운 경우가 있다. 이런 경우 약물의 생체이용률을 예측할 때 신장 기능의 변화를 반영하는 것이 중요하다.¹²⁾

3.2. 분포용적

분포용적(volume of distribution, V_d)은 약물이 체내에서 분포되는 정도를 나타내는 이론적인 값으로, 약물의 혈장 농도와 체 내 총량에 따라 결정된다. V_d는 약물이 혈관 외 조직에 어떻게 분포하는지, 특히 체내 지방과 수분에 대한 약물의 결합 정도에 따라 달라진다. 신장 질환이 있는 경우, V_d가 증가하거나 변화할 수 있다. 예를 들어, 심한 신증후군에서는 V_d가 증가하여 동일한 C_max를 얻기 위해 더 높은 용량이 필요하다. 또한, V_d는 약물이 체내에서 어떻게 분포하는지, 체질량이나 체지방 비율에 따라 달라지기 때문에, 신장 질환 환자는 약물 용량의 조정이 필요하다. 특히, 신장 기능이 저하된 환자는 V_d의 변화로 인해 약물의 농도가 예상보다 높거나 낮을 수 있으며, 이에 따라 용량을 조정해야 할 필요성이 커진다. 대표적인 예로, digoxin은 CKD 환자에서 분포용적이 증가하여 초기 혈중 농도가 낮게 나타난다. 따라서 CKD 환자에서 digoxin의 부하용량(loading dose)을 조정할 필요가 있다. 반면, aminoglycosides는 신기능이 저하된 환자에서 분포용적이 감소하여 혈중 약물 농도가 증가하고 독성 위험이 커진다. 이러한 특성을 고려하여 CKD 환자에서 digoxin과 aminoglycosides의 사용에 있어서 용량 조정이 필요하며, 적절한 치료적 약물 농도 모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM)이 권장된다.

3.3. 전신 클리어런스

클리어런스(clearance, CL)는 일정 시간 동안 약물이 혈장에서 소실되는 정도를 나타내며, 약물의 소실을 측정하는 중요한 약동학적 매개변수이다. 약물이 소실되는 경로에 따라 신장, 간, 기타 경로로 구분한다. 신장 기능이 저하되면 약물의 신장 클리어런스가 감소하고, 이로 인하여 약물 축적과 독성 위험이 증가할 수 있다. 신장 질환에서는 약물의 소실 경로가 변함에 따라서 약물의 클리어런스가 변화한다. 또한, 전신 클리어런스는 신장뿐만 아니라 간과 같은 비신장 소실 경로에 의해서도 영향을 받는다. 신장 기능이 저하된 환자는 비신장 경로가 보완적인 역할을 할 수 있기 때문에, 신장 기능 저하에 따른 대체적인 배설 경로의 활성화 가능성을 고려해야 한다.

3.4. 신장 클리어런스

신장 클리어런스(renal clearance, CL_r)는 약물이 신장을 통해 소실되는 정도를 나타내며, 사구체 여과, 근위세뇨관에서의 능동 분비, 신장 세뇨관에서의 수동 재흡수 과정에 의해 조절된다. 신장 질환이 진행되면 사구체여과율(GFR)이 감소하고, 약물의 능동 분비 또는 수동 재흡수 과정에도 변화가 생긴다. 예를 들어, 능동적으로 신장에서 분비되는 약물의 경우, 신장 질환에 의해 이러한 분비 과정이 변하여 신장 클리어런스가 증가하거나 감소한다.¹³⁾ 사구체여과율 감소로 인해 약물의 신장 클리어런스가 줄어들면, 약물이 체내에서 축적될 가능성이 커진다.¹⁴⁾ 신장 질환이 있는 환자는 사구체여과율 감소가 능동 분비의 증가로 부분적으로 보상될 수도 있다. 이러한 변화는 약물 투여 간격이나 용량 조정에 중요한 영향을 미친다.

3.5. 비신장 클리어런스

비신장 클리어런스(non-renal clearance, CL_nr)는 신장을 제외한 다른 경로를 통해 약물이 소실되는 정도를 나타낸다. 신장 질환이 있을 경우, 비신장 클리어런스는 변할 수 있으며, 이는 대체적인 소실 메커니즘이 활성화되거나, 다른 장기에서 약물 제거가 증가할 가능성을 시사한다.¹⁵⁾ 예를 들어, CKD 환자는 신장을 통한 약물 제거 비율이 감소할 수 있으며, 이에 따라 비신장 경로를 통한 대사 또는 배설의 증가가 보상 기전으로 작용할 수 있으며, 혈액투석이나 다른 치료 방법을 통해 이러한 영향을 조정할 수 있다.^16-17) 비신장 클리어런스는 약물의 반감기와 밀접한 관계가 있으므로, 이 변화는 약물의 효과나 부작용에 중요한 영향을 미친다.

3.6. 소실 반감기

소실 반감기(elimination half-life, t_1/2)는 약물이 혈장에서 50% 감소하는 데 걸리는 시간을 의미하며, 이는 약물의 소실 속도를 평가하는 주요 지표이다. 반감기는 분포용적(V_d)과 클리어런스(CL)에 의해 결정된다. CKD 환자는 신장 클리어런스의 감소로 인해 반감기가 길어질 수 있으며,¹⁷⁾ 이로 인해 약물이 체내에 축적되어 독성이 나타나기도 한다. 예를 들어, 말기 신장 질환(endstage kidney disease, ESKD) 환자에서 atenolol의 반감기는 6시간에서 100시간까지 증가한다. 또한, CKD 환자에서 morphine의 대사물이 축적되어 혼수상태를 유발한다고 알려져 있는데, CKD 환자는 약물과 그 대사물의 반감기를 고려하여 약물의 용량을 조정해야 한다.

3.7. 혈중농도-시간 곡선하 면적

혈중농도-시간 곡선하 면적(area under the curve, AUC)은 약물의 총 체내 노출 정도를 나타내는 중요한 지표이다. AUC와 클리어런스는 반비례 관계를 가지며, 신장 질환으로 인해 클리어런스가 감소하면 AUC는 증가한다. AUC가 증가하면 약물의 축적 위험이 커지고, 부작용 발생 가능성이 높아진다. 예를 들어, CKD 환자에서 클리어런스가 50% 감소하면, AUC가 두 배로 증가한다. 이러한 변화는 약물의 독성과 약효를 평가하는 데 중요한 요소이므로, 용량 및 투여 간격을 조정하는 기준이 된다.

4. CKD 환자에서 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정의 변화

4.1. 약물 흡수(drug absorption)

CKD 환자는 위내용배출시간(gastric emptying time)의 지연으로 인해 약물과 영양 보충제의 흡수 속도가 느려지거나 감소할 수 있다. 특히, 당뇨병이 CKD의 주요 원인 중 하나인 만큼, 당뇨성 위마비증(diabetic gastroparesis)은 이러한 환자에게 자주 발생하는 합병증이다. 이로 인해 위내용배출시간의 지연은 경구 약물의 흡수에 영향을 미친다. 또한, 많은 약물들은 위의 pH에 의해 흡수에 영향을 받으며, CKD 환자의 위산도는 정상보다 낮아지는 경향이 있다. 더불어, CKD 환자에게 자주 사용되는 인산염 결합 제산제는 위산도를 더 낮추는 역할을 한다.

이러한 변화로 인해, CKD 환자의 약물 흡수에 문제가 발생하기도 한다. 예를 들어, furosemide는 CKD 환자에서 생체이용률 감소하면서 효과가 둔화되는 경우가 많다. 마찬가지로, 경구용 ferrous sulfate는 알칼리성에서는 흡수가 잘 되지 않는다. 또한, 탄산칼슘과 함께 복용 시, 철분이 위장 통증을 유발할 수 있으며, 음식이나 우유와 함께 복용하면 통증을 완화할 수 있지만, 철분의 체내 흡수율을 크게 떨어뜨린다.

약물 흡수를 개선하는 한 가지 방법은 인 결합제를 조절하여 약물과의 상호작용을 최소화하는 것이다. 칼슘, 마그네슘, lanthanum을 포함한 인 결합제는 약물과 결합해 킬레이트를 형성하여 약물 흡수에 영향을 미친다. 예를 들어, fluoroquinolones계 항생제와 금속 기반 인결합 제산제 간의 상호작용으로 인해 ciprofloxacin의 생체이용률이 최대 51% 감소하는 것으로 보고되었다. 이러한 약물상호작용은 약물의 흡수 속도를 늦추고, 결과적으로 약물의 효과를 감소시킨다. 이를 방지하기 위해 fluoroquinolones와 인 결합제를 최소 3시간 이상 간격을 두고 복용하는 것이 권장된다.

또한, CKD 환자의 영양 상태를 고려할 때 약물과 영양 보충제 간의 상호작용도 중요한 요소이다. CKD 환자는 영양실조 위험이 높아 영양 보충제가 필요할 수 있지만, 이들 보충제에는 칼슘, 마그네슘과 같은 성분이 포함되어 있어 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 구강 fluoroquinolones계 항생제와 함께 경장 영양제를 함께 복용하면 ciprofloxacin의 흡수가 평균 28%, ofloxacin은 평균 10% 감소하는 것으로 보고되었다. 반면, gatifloxacin은 이러한 흡수 감소 영향을 받지 않는 것으로 나타났다.⁵⁾

말기 신장 질환(end-stage renal disease, ESRD) 환자에서의 요소(urea) 축적으로 인해 장내 세균성 요소분해효소(urease)가 활성화되면서 암모니아 생성이 증가한다. 미국 Food and Drug Administration (FDA)에 따르면, 수용성 약물의 흡수 최적 pH 범위는 1~7.5 사이이며, 암모니아 농도가 높아지면 위장 pH가 변화하여 약물의 흡수에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. Magnusson 연구진은 CKD 환자와 요독증(uremia) 설치류 모델에서 장벽 기능을 평가한 결과, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 분자의 누출이 증가한 것을 확인하였다. 이는 신장 질환이 장벽 기능을 손상시켜 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있음을 시사한다.¹⁸⁾

또한, CKD가 장관 벽의 기능에 미치는 영향을 연구한 Vaziri 연구진은 CKD 설치류 모델에서 장 세포 간 결합 단백질인 claudin-1, occludin, ZO-1의 발현이 50% 이상 감소한 것을 확인하였다. 이는 장세포 내벽이 손상되어 약물의 흡수율이 낮아질수 있음을 의미한다. 이에 대한 해결책으로 AST-120이라는 흡착제를 이용한 치료가 장벽 기능을 일부 회복시키는 효과를 보였으며, 이는 요독성 독소가 장벽 기능 감소에 중요한 역할을 한다는 것을 입증한다.¹⁹⁾

장관 내 tight junction complex뿐만 아니라, 약물수송체 또한 장벽 기능 조절에 중요한 역할을 한다. 장내 상피 세포에는 다양한 influx 및 efflux 수송체들이 존재하며, 이는 흡수와 배설을 결정짓는 주요 요인으로 작용한다. 특히 SLC (solute carrier) 계열의 influx 약물수송체인 SLC2B1 (OATP2B1), SLCO1A2 (OATP1A2), SLC15A1 (PEPT1)은 장내 기질 약물의 흡수를 촉진하는 반면, ABC (ATP-binding cassette) 계열의 efflux 약물수송체인 ABCB1 (P-glycoprotein, P-gp), ABCG2 (BCRP), ABCC2 (MRP2)는 약물을 장 내강으로 배출하여 흡수를 제한한다. 이외에도, 장세포에 발현되어 있는 CYP3A4 대사효소는 약물의 대사를 촉진시켜 경구 약물의 생체이용률을 감소시킨다.

CKD 설치류 모델에서의 연구에 따르면, CKD 상태에서는 efflux 수송체인 P-gp, MRP2, MRP3의 발현과 활동이 감소하고, Cyp3a11 (인간의 CYP3A4와 상동)의 활성이 감소한다. 이는 CKD 상태에서 약물의 흡수와 생체이용률이 증가할 가능성을 시사한다. 또한 장내 엽산 흡수 수송체인 SLC46A1 (hPCFT)의 발현이 CKD 모델 쥐에서 감소하였으며, 이는 methotrexate나 pemetrexed와 같은 약물의 흡수가 저하될 가능성이 있음을 의미다. CKD에서 주요 약물수송체의 변화는 Table 4에 요약되어 있다.

Table 4 Changes in pharmacokinetics by drug transporters in chronic kidney disease patients

Transporters	Substrate drug	Alteration of expression	Pharmacokinetic changes	Adjusted dosing regimen
P-glycoprotein (ABCB1)	Calcineurin inhibitors, digoxin, methotrexate	Decreased	Increased bioavailability, decreased clearance	Decrease in dose or frequency of dosing
organic anion transporter (OAT)	adefovir, ganciclovir, benzylpenicillin	Decreased	Decreased clearance	Decrease dose or frequency of dosing
organic anion transporting polypeptide (OATP)	β-Lactam antibiotics, methotrexate, atorvastatin, rosuvastatin, imatinib	Decreased	Decreased clearance	Decrease dose or frequency of dosing
organic cation transporter (OCT)	Metformin	Decreased	Decreased clearance	Decrease dose or frequency of dosing

4.2. 약물 분포(drug distribution)

신부전 환자의 분포용적(V_d)은 여러 요인에 의해 영향을 받는다. 체액 과부하, 혈장단백결합 감소, 저알부민혈증(hypoalbuminemia), 조직 결합의 변화는 약물의 분포에 중요한 영향을 미친다. 특히, 친수성 약물(hydrophilic drugs)의 경우, 과혈량 상태(hypervolemia)에서는 V_d가 감소할 수 있으며, 이에 따라 용량 조정이 필요하다. 예를 들어, aminoglycoside와 같은 약물은 제지방체중(lean body weight)에 주로 분포하며, CKD 환자가 체액 과부하 상태(110% 이상)일 경우 적절한 혈중 농도를 유지하기 위해 용량 조정이 필요하다.

또한, CKD 환자에서 흔히 발생하는 근위축(muscle wasting)은 약물의 V_d를 감소시킨다. 비만 역시 약물의 분포에 영향을 미친다. BMI 40은 중증 비만(morbid obesity)으로 간주되며, 비만이 동반된 CKD 환자에서 약물 용량 결정이 더욱 복잡해진다. 기존의 비만 환자를 위한 약물 용량 지침이 있지만, 이는 신장 질환을 고려하지 않은 경우가 많아 CKD 환자에게 적용하는데 논란이 있다.

체격이 큰 환자에게는 더 큰 용량이 필요할 수 있으나, 증량의 정도는 약물의 친수성 또는 지용성에 따라 다르다. 수용성 약물(hydrophilic drug)의 경우, 체중이 증가하더라도 지방조직에는 거의 분포하지 않으므로 용량이 선형적으로 증가하지 않는다. 지용성 약물(lipophilic drug)의 경우는 지방조직에 잘 분포하여 비만 환자는 투여 용량 증가가 가능하다. 이러한 이유로, 최적의 용량을 결정하기 위해 추가적인 연구와 개별화된 접근이 필요하다.

혈장 단백결합(plasma protein binding)은 약물의 분포에 중요한 영향을 미친다. 많은 약물이 혈장 단백질(알부민, alpha-1-acid glycoprotein)과 결합하여 혈관 외로 분포되는 것이 제한된다. 특히, 알부민은 혈장 단백질 중 가장 많으며, 산성 약물과 결합하는 경향이 있으며, alpha-1-acid glycoprotein는 염기성 약물과 결합하며, CKD 환자는 염증 반응으로 인해 농도가 증가하고, 혈액투석 중 혈장량의 변화로 인해 알부민 농도가 변한다. 연구에 따르면, 2~4시간의 혈액투석 동안 혈장 알부민 농도가 0.6 g/dL 증가한 것으로 나타났다.

Phenytoin은 단백결합률이 높은 약물로, CKD 환자에서 유리 약물(free drug) 농도가 증가할 수 있다. 이는 혈중 알부민의 감소 및 요독성 독소의 영향으로 인해 단백결합률이 낮아지면서 발생한다. 결과적으로 CKD 환자는 건강한 대조군보다 유리 phenytoin 농도가 증가하여 신경독성과 같은 부작용의 위험을 높인다. 특히, phenytoin은 좁은 치료역(therapeutic index)을 가진 약물이므로, 용량이 조금만 증가해도 혈장 농도가 크게 변할 가능성이 크다. CKD 환자의 경우 phenytoin의 치료 범위가 정상 신장 기능을 가진 환자보다 좁은 편이다. 이를 고려하지 않고 총 약물 농도를 기준으로 용량을 조정하면 유리 약물 농도가 과도하게 증가하여 독성이 유발될 가능성이 높다. 따라서 CKD 환자는 총 약물 농도뿐만 아니라 유리 약물 농도를 평가하는 것이 중요하며, 필요시 용량을 조정하거나 TDM을 시행해야 한다. Phenytoin과 같이 단백결합률이 높은 약물의 경우, CKD에서 유리 약물 농도의 변화가 약력학적 반응에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 고려해야 한다(Table 5). 이러한 원리를 바탕으로, CKD 환자에서 phenytoin을 포함한 단백결합 의존적인 약물의 용량 조정 전략이 필요하다.

Table 5 Pharmacokinetic and pharmacodynamic changes of phenytoin in chronic kidney disease patients

Factor	Normal Renal Function	CKD Patients
Protein Binding Rate	90%	Decreased
Free Phenytoin Concentration	10%	Increased
Total Phenytoin Concentration	10-20 μg/mL	Variable
Pharmacodynamic Effect	Normal neurological function	Increased neurotoxicity (dizziness, ataxia, confusion)

또 다른 예로, CKD 환자에서 digoxin의 분포용적은 정상 신기능 환자보다 낮게 보고되었다. 또한 CKD 환자는 전해질 장애로 인해 digoxin에 대한 민감도가 증가할 수 있으며, 이에 따라 부하용량 조정이 필요하다.

투석 환자는 혈액 농축과 체액 소실로 인해 약물 분포가 변할 수 있다. 혈액 농축은 알부민 농도를 증가시켜 유리 약물 농도에 영향을 미친다. 예를 들어, rituximab과 같은 단일클론 항체치료제는 혈액투석 후 혈중 농도가 1.4~4.8배 증가하는 것으로 보고되었다. 이러한 혈중 농도 변화는 투석 치료 중 약물 용량 조정이 필요함을 시사한다.

4.3. 약물 대사(drug metabolism)

신장 기능이 저하되면 신장의 약물 대사 능력도 감소하게 된다. 신장의 미세융모(brush border)는 많은 약물 대사 과정을 담당하는데, 이는 사구체여과율의 감소에 따라 기능이 저하된다. 또한 축적된 요독성 독소는 간 효소의 활성에 영향을 미쳐 간에서의 약물 대사에 영향을 준다.²⁰⁾

투석을 받는 환자에서 약물의 신장 배설이 감소하는 것은 잘 알려진 사실이다. 그러나 약물의 약 73%는 배설되기 전에 대사 과정을 거친다. 소장과 간의 Cytochrome P450 (CYP) 대사효소는 대부분의 약물 대사를 담당하며, 그중 CYP3A4와 CYP2C9는 임상에서 사용되는 약물의 약 43%의 대사반응에 관여한다. 이러한 약물대사효소의 기능 변화는 동물 연구와 CKD 환자에서 입증되었다.²¹⁾ CKD 상태에서 주요 약물대사효소에 의한 약물 클리어런스의 변화는 Table 6에 요약되어 있다. 예를 들어, 심한 CKD 상태를 유발한 실험용 쥐에서 제1상 약물대사효소인 Cyp2c11과 Cyp3a11 및 제2상 약물대사효소인 N-acetyltransferase 2의 발현이 감소한 것을 확인되었다.²²⁾ 다른 연구들도 CKD 설치류 모델에서 Cyp2c11과 Cyp3a11의 발현 및 활성이 감소했음을 보고하였다. 이러한 연구 결과는 신장 질환으로 인한 요독성 독소가 CYP 효소의 발현을 저하시킨다는 것을 의미한다. 추가적으로, 요독성 독소가 CYP 매개 신진대사를 직접 억제할 가능성도 제기되었다. 예를 들어, chlorophenylalanylmethanol (CMPF)와 indoxyl sulfate 같은 요독성 독소가 CYP3A에 의한 erythromycin 대사를 억제한다는 연구 결과가 보고되었다.

Table 6 Altered drug clearance by CYP metabolism in different stage of chronic kidney disease

CYP	substrate drug	Differences (%) in drug clearance in CKD compared to nomal people
		GRF 30~59 (ml/min/1.73 m2)	GRF <30 (ml/min/1.73 m2)
CYP1A2	Theophylline, caffeine, tizanidine	63.5	46.2
CYP2C8	repaglinide, rosiglitazone	83.3	54.2
CYP2C9	warfarin, tolbutamide, bosentan	86.3	39.7
CYP2C19	omeprazole, S-mephenytoin, citalopram, cyclophosphamide, diazepam	39.3	16.4
CYP2D6	bufuralol, atomoxetine, desipramine, dextromethorphan, carvedilol, metoprolol,tramadol, tamoxifen, codeine	57.5	26.3
CYP3A4	midazolam, triazolam, atorvastatin, verapamil, tacrolimus, fluconazole, cyclophosphamide, carbamazepine, tolvaptan	53.3	45.3

CKD 환자에서 약물 대사의 영향은 동물 모델에서의 연구만큼 명확하지 않다.²³⁾ 비선택적 CYP 기질 약물인 lidocaine (CYP1A2 및 CYP3A4)과 nifedipine (CYP3A4 및 CYP2D6)을 사용한 초기 연구에서는 CKD 환자에서 간 대사의 감소가 확인되었다. 흥미로운 점은 혈액투석을 받는 환자에서 약물 대사가 회복될 수 있음이 관찰되었다. 또한 CKD 환자에서는 CYP2C9가 관여하는 S-warfarin의 대사가 감소하여, 정상적인 신장 기능을 가진 환자보다 warfarin의 클리어런스가 낮다. 따라서 CKD 환자는 투여 용량을 조절하여 감소시킬 것이 필요하다. Selegiline은 monoamine oxidase inhibitor (MAOI)로 주로 CYP 효소에 의해 대사되며, CKD 환자는 selegiline의 약리학적 반응이 변화하여 C_max와 AUC가 현저히 증가하는 것으로 나타났다. Selegiline은 CYP2B6, CYP2C19, CYP1A2에 의해 대사되므로, 신장 질환이 하나 이상의 효소에 영향을 미칠 가능성이 크다.

여러 임상 연구들은 신장 질환이 약물 대사에 미치는 영향에 대해 상반된 결과를 보여주고 있다. 특히, 투석 절차 자체도 환자의 약물 대사 경로에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 최근 5단계 CKD 환자에서 투석 중 신진대사 변화가 관찰되었으며, 혈액투석을 통해 요독성 중재물(uremic mediators)이 제거되면, CYP3A4 효소에 의한 약물 대사가 급격히 증가한다는 사실이 보고되었다. 예를 들어, 5단계 CKD 환자에게 투석 후 CYP3A4의 기질인 telithromycin을 투여했을 때, 크레아티닌 클리어런스가 대조군에 비해 11~40 mL/min 정도 더 높았다.

CYP3A4 저해도를 평가하기 위하여 in vivo probe를 사용하여 일반적으로 응용되는 방법은 midazolam 클리어런스를 측정하는 것이다. 혈액투석 환자와 건강한 대조군에서 midazolam의 비신장 클리어런스(non-renal clearance)를 비교한 결과, CKD의 동물 모델에서와 달리 혈액투석 환자는 midazolam 클리어런스가 변하지 않았다. 이는 혈액투석 환자에서 CYP3A4 활성 변화가 크지 않음을 시사한다.²⁴⁾

FDA에서 승인된 신약들의 약동학에 신장 질환이 미치는 영향을 평가한 연구에 따르면, 신장 질환이 특정 약물의 대사 경로를 변경할 수 있음이 확인되었다. 특히 신장 비의존적 대사 경로를 통해 약물의 클리어런스가 변하는 약물이 존재함이 밝혀졌다. 개별 CYP 효소의 기여도를 평가하는 명확한 패턴은 없었지만, CYP3A4에 의해 대사되는 13개 약물 중 6개의 약물에서는 신장 질환이 약물의 체내동태에 영향을 끼쳤으며, 나머지 7개는 변화가 없었다. 예를 들어, tadalafil은 0.3%만 신장 배설되며 CYP3A4에 의해 대사된다. 혈액투석 환자에서 tadalafil의 C_max는 건강한 대조군에 비해 2배, AUC는 2.7~4.1배 증가하였다. 따라서 혈액투석 환자에게는 72시간마다 5mg 용량이 권장된다. 그러나 vardenafil은 2~6%가 배설되며, 주로 CYP3A4와 CYP2C9에 의해 약간 대사된다. 혈액투석 환자에서 vardenafil의 AUC는 30%만 증가하여, 이 약물은 용량 조정이 필요하지 않다. 이러한 연구 결과는 동일 약물 계열 내에서도 신장 질환이 미치는 영향이 다를 수 있음을 시사한다. 신장 질환이 간 대사에 미치는 영향은 복잡하고, CKD 환자에서 변화된 대사 경로를 이해하기 위한 추가 연구가 필요하다.

4.4. 약물 배설(drug excretion)

5단계 CKD 환자에서 약물 소실의 주요 경로는 보통 투석 치료 과정을 통해 이루어진다. 그러나 투석을 받지 않는 CKD 환자의 경우, 신장 배설이 중요한 약물에 대해서는 일반적으로 용량 조정이 필요하다. 대부분의 약물은 Cockroft-Gault 공식을 이용한 크레아티닌 클리어런스 추정치(estimated creatinine clearance, eCrCL)를 기반으로 용량을 조정한다. 하지만 현재는 Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) 공식이 사구체여과율을 더 정확하게 추정하는 방법으로 간주되고 있다. 많은 병원에서는 실험실 검사 결과를 보고 시 MDRD GFR 추정치를 사용하기 시작했으며, 이 추정치를 기준으로 한 용량은 Cockroft-Gault 공식에 의해 결정된 용량과 다를 수 있다. 그러나 이 두 기법을 기반으로 한 용량 조정 및 환자 예후를 비교한 임상 연구 결과는 아직 충분하지 않다.

대부분의 용량 권장 사항은 환자의 e G FR을 바탕으로 하며, CKD 환자에서의 임상 약리학적 연구에 근거해야 한다. 예를 들어, 최근 연구에서 CKD 단계에 따라 환자의 baclofen 체내동태를 평가한 결과, 경증, 중등도, 중증 신장 기능 장애를 가진 환자에 대해 각각 1/3, 1/2, 2/3의 용량을 줄이는 것이 권장된다.⁹⁾ 이러한 연구 결과는 CKD 환자의 약물 용량 조정이 단순한 신장 배설 감소뿐만 아니라, 대사 과정과 관련된 요인도 고려해야 함을 시사한다.

신장 질환은 G FR 감소뿐만 아니라, 약물 배설에 중요한 역할을 하는 약물수송체의 발현에도 영향을 미친다. Naud 등은 5/6의 신장을 절제한 쥐에서 약물수송체의 발현과 활성을 연구했다. 그들은 uptake 수송체인 Oat1, Oat2, Oat3, Oatp4c1과 P-gp의 발현이 감소한 반면, efflux 수송체인 Mrp2, Mrp3, Mrp4의 발현이 증가한 것을 확인하였다.^25-27) 이 연구 결과는 신장 질환으로 인해 약물의 여과량이 감소하는 것뿐만 아니라, 세뇨관 분비(tubular secretion)도 변화한다는 점을 시사한다. 또한, 요독성 독소인 indoxyl sulfate는 신장 Oatp4c1 발현의 하향 조절에 중요한 역할을 한다. Indoxyl sulfate는 전사 인자인 G ATA3의 발현을 증가시켜 Oatp4c1 발현을 감소시키며, 그 결과 CKD 환자는 Oatp4c1 매개 신장 수송이 억제됨으로써 약물 배설이 저하된다. 심각한 CKD 환자에서 고려해야 할 또 다른 중요한 요소는 신장을 통해 배설되는 약물 대사체의 축적이다. 많은 약물이 활성 대사체를 생성하며, 이들 중 일부는 원래 약물과 유사한 약리학적 효과를 나타낸다. 예를 들어, 활성 대사체 morphine-6-glucuronide (M6G)은 morphine보다 더 강한 진통 효과를 나타낸다. CKD 환자는 morphine 대사가 변화하며, 투석 환자의 경우 AUC가 2배 증가하여 호흡억제 등 부작용 위험이 증가하며, 특히 M6G의 AUC는 정상 신장 기능을 가진 환자보다 4배 이상 증가하며, 혈장 농도가 24시간 이상 지속된다. CKD 환자는 Procainamide의 활성 대사체인 N-acetylprocainamide (NAPA)가 축적될 가능성이 높아 약물 효과 및 독성 위험이 증가한다. 이렇게 CKD 환자는 일부 대사체가 원래 약물과 다른 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 반대로 독성 대사체가 축적될 가능성도 존재하므로, 이러한 대사체의 축적을 고려한 용량 조정이 필요하다.

약물 소실의 또 다른 주요 경로는 담즙 배설(biliary excretion)이다. 간에는 약물 수송을 담당하는 다양한 uptake 및 efflux 수송체가 존재한다. OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 는 간세포 내로 약물 흡수(uptake) 작용을 하며, efflux 수송체인 P-gp, BCRP, MRP2는 간세포에서 담즙으로 약물 배출(efflux)을 조절한다. 신장 질환이 있는 실험용 쥐에서 OATP2 발현이 감소한 것이 관찰되었으며, 정상 인간 간세포를 CKD 환자의 uremic 혈청으로 배양한 결과, OATP1B1과 OATP1B3 발현이 60%까지 감소한 것으로 나타났다. 이것은 OATP 기질 약물의 간 흡수량이 CKD 환자에서 감소할 가능성이 있음을 시사한다.

또한, 요독성 독소가 약물수송체 활성을 직접 억제한다라는 연구 결과도 보고되었다. 단백질에 결합된 요독성 독소인 CMPF는 랫트 간세포에서 erythromycin의 흡수를 억제하고, 간세포에서 irinotecan의 활성 대사체인 SN-38의 흡수를 직접 억제하는 것으로 밝혀졌다. 다른 단백결합 요독성 독소들 (indoxyl sulfate, indole acetate, hippuric acid 등) OATP1B1 매개 흡수 운송을 억제하는 것으로 알려져 있다.

5. 약동학적 변화로 CKD 환자에게서 주의를 요하는 약물

CKD은 약물의 약동학적 변화에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 이는 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(absorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME) 과정에 영향을 주어 부작용을 초래하거나 치료 효과를 감소시킬 수 있다. CKD 환자에서 주의가 필요한 약물은 다음과 같다(Table 7).

Table 7 Drugs requiring caution when administered to chronic kidney disease patients

Common use	Drugs
Pain reliever and fever reducer	NSAIDs, high dose aspirin
Antibiotics	aminoglycosides, amphotericin B, cephalosporins, penicillins, beta-lactamase inhibitors, quinolones, rifampin, sulfonamides, vancomycin
Antiviral agent	acyclovir, adefovir, ganciclovir, atazanavir, indinavir, tenofovir
Bisphosphonates	pamidronate, zoledronic acid
Calcineurin inhibitor	cyclosporine, tacrolimus
Anticancer agent	alkylating agents, cisplatin, methotrexate, mitomycin, interferon-alpha, proteasome inhibitors, vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors, checkpoint inhibitors
Iodinated contrast agent used in CT and angiography	CT contrast agent (iodine contrast agent)
diuretic	loop diuretic, thiazides, triamterene
Proton pump inhibitors	dexlansoprazole, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole
Others	allopurinol, gold sodium thiomalate, lithium, quinine, sodium phosphate
Herbal medicine	aristolochic acid, cats claw, licorice root

5.1. 신장에서 배설되는 약물

신장을 통해 배설되는 약물은 CKD 환자에서 축적될 가능성이 높으며, 특히 신장 기능이 저하된 환자에게는 용량 조정이 필요하다.

항생제

항생제(Antibiotics)의 효능은 표적 세균에 대한 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)와 항생제 혈중 농도 간의 관계에 따라 달라진다. 이에 따라 약동학/약력학(pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD)적 목표를 고려한 항생제의 농도-시간 프로파일은 다음 세 가지로 분류한다.

1) MIC에 대한 최대 자유 약물 혈장 농도 비율(농도의존성, 예: 아미노글리코사이드 계열)

2) AUC와 MIC의 비율(AUC:MIC, 예: vancomycin)

3) 혈장 농도가 MIC를 초과하는 시간 비율(시간 의존적 살상, 예: β-락탐 계열 항생제)

표적 농도에 도달하지 못하면 치료 실패와 다중 내성균 발생 가능성이 증가한다. 반면, 높은 용량을 처방하면 PK/PD 목표를 달성할 가능성이 높아지지만, 부작용의 위험 또한 증가한다.¹⁰⁾

Aminoglycoside계 항생제는 주로 신장을 통해 소실되며, eGFR의 감소는 aminoglycosides 관련 신독성(nephrotoxicity) 및 이독성(ototoxicity)의 주요 위험 요소로 간주되어 왔다. Aminoglycosides의 부하용량은 특별한 조정이 필요하지 않지만, gentamicin의 경우 단회 투여 후 독성 사례가 보고된 바 있어, 용량을 25%까지 줄이는 것이 고려된다. CKD 환자는 초기 투여 후 용량을 수정해야 하며, 이는 용량을 감소하거나 투여 간격 연장으로 조정될 수 있다. 신장 기능이 불안정한 경우 최소한 일주일에 두 번 이상 peak 농도와 trough 농도를 확인해야 하며, 독성 증상(귀의 충혈, 청력 상실, 현기증 등)과 신장 기능을 주기적으로 점검해야 한다. 투여 기간이 길어질수록 독성의 위험이 증가하므로 장기 사용 시 신중한 모니터링이 필요하다.

Vancomycin 사용 시 심각한 신독성과 이독성이 보고된 바 있다. 새로운 glycopeptide계 항생제는 vancomycin보다는 독성이 적 지만, 부작용 예방을 위해 혈중 농도 모니터링이 필요하다. 퀴놀론(quinolones)계 항생제는 신장을 통해 배설되므로, eGFR에 따라 용량을 조정해야 한다. 퀴놀론은 혼란, 쇠약, 떨림, 우울증 등을 유발하며, QT 간격 연장을 일으킨다. QT 간격 연장, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증이 있는 환자는 특별한 주의가 필요하다. 또한, 건염(tendinitis)과 건파열(tendon rupture)이 치료 중 혹은 치료 후 몇 달 내 발생할 가능성이 있다. Fluoroquinolones는 드물게 급성 간질성 신염이나 급성 신장 손상을 유발한다. Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX) 계열 항균제는 발진, 발열, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 트랜스아미나제 수치 증가 등의 부작용을 유발한다. 특히, trimethoprim은 신세뇨관에서 크레아티닌과 경쟁적으로 분비되며, 혈청 크레아티닌 증가와 e G FR 감소 외에도 심한 경우 급성 신장 손상(acute kidney injury, AKI) 사례가 보고된 바 있다. 또한, ACEI로 치료 중인 노인 환자에게는 다른 항생제보다 고칼륨혈증(hyperkalemia) 위험이 증가하며, phenytoin을 복용 중인 노인은 trimethoprim/sulfamethoxazole이 phenytoin의 간 대사를 억제하여 독성 위험을 증가시킨다.

Cyclophosphamide

Cyclophosphamide는 자가면역질환과 악성 종양 치료에 사용되는 약물로, CYP450에 의한 활성 대사체를 통해 치료 효과를 나타내며, 이 활성 대사체는 주로 신장을 통해 배설된다. 따라서 신장 기능이 저하된 환자(예: 혈장 크레아티닌 농도 >300 μmol/L)에서는 cyclophosphamide와 그 활성 대사체의 축적을 방지하기 위해 용량을 조정해야 한다. CKD 환자에서 cyclophosphamide의 용량을 적절히 조정하지 않으면, 치료 후 첫 12개월 동안 전신성 혈관염(systemic vasculitis) 의 부작용 및 사망률 증가와 연관된다. 그러나 일부 연구에서는 저용량 cyclophosphamide가 루푸스 신장염(lupus nephritis) 치료에서 효능을 감소시킬 수 있음을 시사하였다. 따라서, CKD 환자에서 cyclophosphamide 치료의 최적화를 위해서는 PK/PD 영향을 모두 고려한 추가 연구가 필요하다.

Novel-acting/direct-acting oral anticoagulants

Novel-acting/direct-acting oral anticoagulants (NOACs/DOACs)는 AKI 및 CKD 환자에서 사용 시 문제가 제기되어 왔으며, 과거에는 중증 신장 질환 환자에서 사용금기되었다. 이 약물의 클리어런스는 신장 기능에 크게 의존하므로, 신장 질환이 약물 노 출도와 부작용 위험에 영향을 미친다. 예를 들어, dabigatran의 체내동태는 신장 클리어런스와 P-glycoprotein 수송체의 변화에 크게 영향을 받으며, 신장 기능이 감소할수록 AUC가 증가하여 부작용 발생 위험이 커진다. 반면, apixaban은 신장 질환으로 인한 클리어런스 감소가 상대적으로 적으며, 적절한 용량 조정과 연구 결과를 기반으로 CKD 환자에게도 사용 가능한 지침이 마련되었다. 그러나, 개인 간 약물 반응 차이에 대한 데이터가 아직 부족하며, TDM을 통해 보다 안전한 사용이 가능할 것으로 기대된다.

비타민

수용성 비타민 C는 일반적으로 소변을 통해 배설된다. 그러나 신장 질환 환자에게 비타민 C를 과량 투여하면, 체내에서 불용성 옥살산염(oxalate)으로 변환되어 여러 장기에 축적될 수 있으므로 주의가 필요하다. 신장은 비타민 A (retinol)와 그 수송단백질인 retinol-binding protein 4 (RBP4), transthyretin의 대사에 중요한 역할을 한다. 신장 기능이 감소하면 혈청 내 retinol, RBP4, apoRBP4 농도가 현저히 증가하며, 이로 인해 비타민 A 대사 성분간의 불균형이 발생한다. 또한, CKD 환자에서는 건강한 신장에서 발견되는 a-hydroxylase 효소의 활성이 부족하여 활성 비타민 D 결핍이 나타난다.

5.2. 신독성 약물

신장에 독성적 영향을 미치는 약물은 CKD 환자에서 특히 주의해야 하며, 이들 약물은 신장 손상을 악화시킨다.

비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs) 및 COX-2 억제제

비스테로이드성 소염진통제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)와 COX-2 억제제는 arachidonic acid에서 혈관 확장 물질인 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성에 필요한 cyclooygenase(COX) 효소의 활성을 차단한다. 특히 prostacyclin과 prostaglandin E2 (PGE2)는 신장에서 혈관 확장 효과를 나타내며, 신혈류량이 감소한 상태에서는 이들의 합성이 증가하여 보상 작용을 한다. 이는 angiotensin II, norepinephrine, endothelin, vasopressin 등에 의한 혈관 수축을 억제하여 신혈류량과 사구체여과율을 유지하고, 신장의 허혈 및 저산소증을 보호하는 역할을 한다. 그러나 NSAIDs는 프로스타글란딘 합성을 억제함으로써 이러한 보상 작용을 방해하며, 결과적으로 신장 기능을 손상시킨다. 구심성 사구체 소동맥(afferent arteriole)의 확장을 저해하여 G FR를 감소시키고 AKI를 유발한다. NSAIDs로 인한 프로스타글란딘 합성 억제는 레닌-안지오텐신 시스템의 분비를 저하시켜, 신장에서 칼륨 배설을 감소시키고, 고칼륨혈증을 유발한다.

COX-2 억제제는 일시적으로 나트륨 배설을 감소시켜 혈압 상승을 유도한다. NSAIDs와 유사하게 신부전, 나트륨 저류로 인한 고혈압, 말초 부종, 고칼륨혈증 및 신유두괴사(renal papillary necrosis)를 유발한다.

안지오텐신 전환효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제

안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)는 신장에서 나가는 동맥(efferent arteriole)의 수축을 유도하는 안지오텐신 II의 생성을 억제함으로써, 신혈류량을 감소시킨다. 사구체 내 정수압(glomerular hydrostatic pressure)과 여과속도(GFR)가 낮아져 신독성을 유발할 가능성이 있으며, AKI 및 고칼륨혈증을 초래한다. CKD 환자에서 사용할 때는, 단기 작용하는 약물(예: captopril 6.25~12.5 mg)로 저용량부터 시작하고, 점진적으로 용량을 증가하는 방식으로 사용해야 한다.

Metformin

Metformin은 제2형 당뇨병 치료를 위한 1차 경구 혈당강하제다. Metformin 관련 유산증(lactic acidosis)은 약물의 축적에 의해 발생하며, 신장 기능이 저하될 경우 유산증 위험이 증가한다. 이로 인해 과거에는 CKD 환자에게 금기하였으나, 최근 연구에 따르면 적절한 용량 조정을 통해 CKD 환자에서도 안전하게 사용할 수 있음이 확인되었다.

5.3. 약동학적 변화로 영향을 받는 약물

CKD는 약물의 단백결합, 분포용적 등에 영향을 미쳐 약물의 효과를 변화시킨다.

Lithium의 배설은 신장 기능에 따라 달라진다. Lithium의 가장 흔한 부작용은 만성 중독으로, 이는 탈수, 부적절한 모니터링, 용량 조정 실패 등으로 인해 신장 기능이 저하된 상태에서 발생한다. Lithium 중독으로 인한 신경독성(neurotoxicity)은 심각할 수 있으며, 며칠에서 몇 주간 지속될 수 있으며, 드물게 영구적인 손상이 발생할 수도 있다.¹⁰⁾ 특히 고령 환자에서 급성 또는 만성 신장 기능 저하 및 신장성 요붕증(nephrogenic diabetes insipidus)을 유발한다. 고령 환자에서 lithium의 신장 부작용을 모니터링한 결과, 급성 신장 손상 발생률은 연간 1.5%로 나타났으며, loop 이뇨제와 ACEI 병용 시 신장 손상 위험은 증가한다. CKD의 유병률은 1.2%에서 34%로 다양했다. 신장성 요붕증의 유병률은 1.8%에서 85%로 다양하며, 주요 위험인자에는 lithium 치료 기간 및 용량, 혈중 농도, 서방형 제제 사용 여부 및 임상 반응 부족(clinical non-response) 등이 포함된다. Lithium 치료 환자는 e G FR이 평균적으로 매년 0.64 mL/min/1.73 m²씩 감소하였다. 또한, lithium 치료를 받는 환자에서 신장암의 발생률이 유의미하게 높았다. 한 연구 결과에 따르면, 표준화된 암발병률(standardized incidence ratio)은 lithium을 사용하지 않은 대조군 대비 남성은 약 7.5배, 여성은 약 13.7배 높았다.

마찬가지로, digoxin은 좁은 치료 지수를 가진 약물이며, 신장 기능이 저하된 환자에서 용량을 감량하지 않으면 체내에 축적된다. Digoxin 중독은 비교적 흔하게 발생하며, 환자의 장기 입원 가능성을 증가시키고, 심각할 경우 anti-digoxin Fab 항체 치료가 필요할 수도 있다.

두 약물 모두 일반적으로 TDM이 시행되고 있으며, AKI와 같이 약물 클리어런스(CL)가 현저히 감소하거나 변동이 심한 경우, 약물 모니터링 빈도를 높여야 한다.

선택적 세로토닌 재흡수억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)는 일부 심리적 및 위장 부작용 외에도, CKD 환자에서 저나트륨혈증(hyponatremia)을 유발하여 사망률 증가와 연관된다. CKD 환자에서 fluoxetine과 sertraline의 약동학적 특성이 크게 변하지 않는다고 알려져 있으나, 5단계 CKD 환자의 경우 paroxetine의 일일 용량을 50% 줄여야 한다. 또한, SSRI는 칼시뉴린억제제(calcineurin inhibitors)로 치료받는 신장 이식 환자에서 SSRI 사용 시 주의가 필요하다. 특히, 복막투석 환자는 SSRI의 부작용에 더 민감하다.

5.4. 간에서 대사되지만 신장 기능에 영향을 받는 약물

모르핀(morphine), 코데인(codeine)과 같은 오피오이드(opioid) 계열 약물은 간에서 대사되지만, 신장 기능이 저하된 경우 배설이 원활하지 않아 약물이 체내에 축적될 수 있으며, 이로 인해 과량 노출 및 부작용 위험이 증가한다.

프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors)는 CKD 환자가 장기간 사용할 경우 여러 가지 부작용 위험을 초래한다. 주요 부작용으로는 골절(fractures), 장염(enteritis), 신체적 및 인지적 기능 저하(physical and cognitive impairment), 저마그네슘혈증(hypomagnesemia) 및 급성 신장 손상(AKI)이 포함된다.

Sulfonylureas계 약물인 glyburide 등은 CKD 환자에서 작용 시간이 길어질 수 있으며, 이로 인해 저혈당(hypoglycemia) 위험이 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.

CKD 환자는 정기적으로 신기능을 모니터링하고, 필요시 약물 용량을 조정하거나 대체 약물을 사용하여 독성 위험을 최소화하는 것이 중요하다.

6. CKD 환자에게서의 이상적인 투약 요법의 조정

6.1. 투약 요법과 약물 효과 사이의 관계

약물에 대한 개인의 반응은 약동학(pharmacokinetics)과 약력학(pharmacodynamics) 작용에 의해 결정된다. 약력학은 약물이 신체에서 어떻게 작용하는지를 설명하며, 약물과 표적 간의 상호작용을 포함해 약물이 신체에 미치는 영향을 다룬다. 반면, 약동학은 신체가 약물에 어떻게 영향을 미치는지, 즉 약물의 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설(excretion) 과정을 설명한다(Fig. 1). 이 과정들은 신장 질환이 있는 환자에서 변화하며, 그로 인해 치료 결과에 중요한 영향을 미친다.¹⁰⁾ 약물의 농도-시간 프로파일은 약물 투여 후 신체에서 약물이 어떻게 처리되는지를 반영하며, 이는 약물의 임상 효과를 예측하는 데 중요한 지표가 된다. 농도-시간 프로파일은 주로 약물의 최대 혈장 농도(C_max)나 혈중 약물 농도-시간 곡선 면적(AUC)과 연관되어 있다. 일반적으로, 약물 노출도가 높아지면 유해 반응(adverse effects) 위험이 증가하며, 반대로 노출도가 낮아지면 치료효과가 감소한다. 신장 질환과 같은 상태에서 약동학적 변화가 발생하며, 이러한 변화를 이해하면 개인 맞춤형 투약 요법(dosing regimen)을 통해 최적의 용량-시간 프로파일을 제공할 수 있다.

Fig. 1. Summary of factors affecting altered pharmacokinetics in patients with chronic kidney disease.

6.2. 투약 요법의 최적화

신장 질환 환자에게 적절한 용량 조정이 이루어지지 않으면, 권장량 이하(subtherapeutic) 또는 권장량 이상(supratherapeutic) 투여가 발생하며, 이는 모두 환자의 상태에 부정적인 영향을 미친다. 권장량 이하로 투여되면, 치료 실패 위험이 증가한다. 항감염제(antimicrobial agents)의 경우, 불충분한 약물 농도로 인해 감염 치료 실패 가능성이 있으며, 면역억제제(immunosuppressants)의 경우, 충분한 면역 억제 효과를 얻지 못해 이식 거부반응(rejection) 위험이 증가한다.⁹⁾ 반대로 신장 배설에 의존하는 약물(또는 그 활성 또는 독성 대사체)의 경우, 권장량 이상 투여하면 약물 축적 및 독성 발생 위험이 증가하는 경우도 있다. 특히, 좁은 치료 지수(narrow therapeutic index)를 가진 약물은 신장 질환 환자에서 용량 초과로 인해 몇 주에 걸쳐 서서히 약물 독성이 나타난다. 따라서 신장 질환 환자에서는 약물 용량을 최적화하여 부작용을 최소화하고, 치료 효과를 극대화하는 것이 매우 중요하다.^28,29)

6.3. 약물 용량 설정

신장을 통해 배설되는 약물(또는 그 대사체)의 비율은, 신장 질환 환자에서 용량 조정이 필요한지를 결정하는 중요한 요소이다. 약물의 30% 이하가 신장을 통해 배설되는 경우, 용량 조정이 필요하지 않다. 그러나 대사 과정을 거쳐 수용성이 증가한 약리학적 활성 대사체 또는 독성 대사체들이 주로 신장을 통해 배설되는 경우 용량 조정의 필요 가능성이 증가한다. 특히, 간 대사 경로를 따르는 약물도 신장 기능 저하 시 용량 조정이 필요하다. 예를 들어, mycophenolate는 신장에서 배설되는 비활성 대사체(mycophenolic acid glucuronide)로 대사되며, 신장 기능이 저하된 환자에게서는 이 대사물이 축적되어 심각한 위장 장애 (gastrointestinal toxicity)를 일으킨다.¹⁰⁾

약물 축적의 위험성과 임상 증상도 주요 고려 사항이다. 단기간 치료에 사용되는 저독성 약물(예: 경구용 페니실린)은 축적 위험이 낮아 용량 조정이 덜 필요하다. 반면, 치료 기간이 길고 약물 고유의 독성이 높은 약물(예: metformin, digoxin, lithium, colchicine)은 용량 조정이 필수적이다. 특히 신장에 배설되는 반감기(t_1/2)가 24 h 이상인 경우, 축적 위험이 증가하여 용량 조정이 필요하다.¹¹⁾

신속한 치료 대응이 필요한 환자에게는 부하용량(loading dose)을 투여해야 할 경우가 많다. CKD 환자의 경우, 특정 약물은 분포용적의 변화로 인해 부하용량이 조정되어야 한다. 예를 들어, phenytoin과 digoxin의 부하용량은 일반 환자에게 사용되는 부하용량보다 작아야 한다. CKD 환자에서 많은 약물의 소실이 지연되기 때문에 유지용량(maintenance dose) 조정이 필요하다. 약물의 유지용량은 투여 간격 연장(extended dosing interval)의 방법으로 약물의 축적을 방지할 수 있다.

결론적으로, CKD 환자에서 신장을 통해 주로 배설되는 약물은 용량을 감소시키거나 투여 간격을 연장하여 조정이 필요하다. 어떤 기법을 사용할지는 약물의 약리학적 특성에 따라 달라진다. 예를 들어, 혈중 농도를 일정 수준으로 유지해야 하는 약물은 자주 투여하되 용량을 줄여야 하고, 특정 최대 혈중 농도를 달성해야 하는 약물은 투여 간격을 연장하여 복용하는 방법으로 적용해야 한다.

만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)은 전 세계적으로 유병률이 증가하고 있는 질병으로, 적절한 치료 없이 방치되면 말기 신부전으로 진행되어 신대체요법이 필요하게 되며, 이는 사회경제적으로 큰 부담을 초래한다. CKD는 다양한 합병증을 유발하는 복합적 질환으로, CKD 환자는 여러 약물을 병용처방받는 경우가 많다. 이로 인해 약물상호작용(drug-drug interaction, DDI)의 위험이 증가하며, 신장 기능 저하로 인해 특정 약물이 체내에 축적될 가능성이 커져 부작용의 위험이 높아진다.

CKD 환자는 일반적인 환자와 비교하여 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정에 변화가 있을 수 있으므로 이를 고려한 적절한 용량 조정이 필요하다. 위내용배출시간의 지연 및 저산도(hypochlorhydria) 등은 특정 약물의 흡수율을 감소시킨다. 체액 과부하(fluid overload) 및 저알부민혈증(hypoalbuminemia) 등은 약물의 분포에 영향을 미친다. 또한, 신장 기능이 저하되면 약물의 대사와 배설 과정이 변화하여, 약물의 혈중 농도와 치료효과에 영향을 미친다. 이러한 변화는 CKD에 따른 약물수송체와 대사효소의 발현과 기능이 달라지기 때문이며, 이는 약물의 체내동태에 중요한 영향을 미친다.

CKD 환자는 약물의 클리어런스가 달라지므로, 용량 조정이 필수적이다. 신장 질환이 있을 경우, 약물의 ADME 과정이 모두 변화하므로, 적절한 용량 조정과 투여 간격 조정이 필수적이다. 약물 축적과 독성 위험을 고려하여 일부 약물은 용량을 줄이거나 투여 간격을 늘려야 한다. 특히, 신장 배설에 의존하는 약물은 신장 기능에 따라 투여 용량을 조정하고, 부하용량과 유지용량을 신중하게 결정해야 한다. 이러한 투여법 조정을 통해 CKD 환자에서 약물의 치료 효과를 극대화하고, 약물 축적으로 인한 부작용을 최소화할 수 있다.

이 논문은 환경부(2021003320006) 및 한국연구재단(2021R1I1A3059197). 의 지원을 받아 수행되었으며, 이에 감사를 드립니다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Sung-Hoon Ahn : Professor