항암 화학요법을 투여받는 암 환자 중 약 70~80%가 CINV (Chemo therapy Induced Nausea and Vomiting) 증상을 경험하고 환자들이 가장 힘들어하는 증상 중 하나이며,¹⁾ 식욕 부진을 일으켜 환자의 삶의 질을 저하시킬 뿐만 아니라 체액 내 전해질 불균형과 같은 대사 이상을 초래할 수 있다. 이는 결국 항암치료를 중단하게 만들어 치료의 성공률을 감소시키고, 이환율 증가 및 총 의료 비용 증가로 이어질 수 있다. 따라서, CINV의 예방은 암 환자의 치료 효과 및 경제적 부담을 고려할 때 매우 중요하다. 특히 다일간의 항암요법(multi-day chemotherapy)이나 두 가지 이상의 항암제를 투여받는 경우 CINV 발생 위험이 더 높아질 수 있다.²⁾ 이러한 증상 증가는 치료 지속을 방해하고 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨리는 요인이 될 수 있다.

국내외 가이드라인은^3-5) 항암제의 구토 유발 가능성에 따라 예방적 항구토제 투여 기준을 제시한다. 특히 고위험군 항암화학요법을(HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy)를 받는 환자에게, 국외 가이드라인에서는^3,4) 항암 화학요법 첫날 NK1 길항제, 5-HT3 길항제, Corticosteroid의 3제 병용을 강력히 권고하고 있다. 그리고 필요 시 Olanzapine을 추가 사용을 권장하고 있다.

국내 가이드라인에서는 고위험군 항암화학요법을 받는 환자에게 NK1 길항제를 포함한 병용요법 외에도 5-HT3 길항제와 Corticosteroid의 2제 병용 또는 5-HT3 길항제 단독 투여를 추가로 권고하고 있으며, Olanzapine은 국내에서는 항구토제로 사용이 승인되지 않았다.⁵⁾

메타분석 결과⁶⁾ 고위험군(HEC) 및 중등도위험군(MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy) 항암화학요법을 받은 환자에서 NK1 길항제인 Aprepitant를 포함한 5-HT3 길항제와 Dexamethasone의 삼중 항구토제 사용이 급성 및 지연성 구토의 완전 반응(Complete response)을 유의하게 개선하는 것으로 나타나 그 사용을 뒷받침한다. 또한, 본 연구에서 소아 및 청소년 환자에서 삼중 항구토제 요법의 효과가 성인보다 더 두드러지게 나타났고, 해당 요법이 젊은 환자에서 더 큰 이점을 제공할 수 있음을 시사하고 있다. 다일간 항암화학요법을 받는 환자에게도 삼중 항구토제가 권장되는데, 5일간의 c ispl atin 기반 고위험군 항암화학요법(HEC)을 받는 생식세포 암(Germ cell tumor) 환자에게 Aprepitant와 5-HT3 길항제, Dexamethasone을 병용하는 것이 유의미한 예방 효과를 보였다.⁷⁾

하지만 혈액암 환자는 치료로 인해 면역 기능이 억제되어 가이드라인에 따른 예방적 항구토제 사용에 제한이 있을 수 있다. 혈액암 환자에서 가장 높은 비율을 차지하는 비호지킨림프종 환자에게 시행되는 표준치료인 CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone) 기반 항암 화학요법은 고위험군 항암제를 포함하고 있어 CINV 유발 가능성이 크다. 그러나 해당 항암 화학요법에는 Corticosteroid인 Prednisolone이 포함되어 있으며, 항구토제로서 Corticosteroid의 추가적인 사용은 오히려 환자의 면역 기능을 더욱 억제시킬 수 있다.

따라서 혈액암 환자의 CINV 관리는 국내외 가이드라인을 참고하면서도 환자의 면역 억제 상태, 약물 상호작용 등을 고려하여 맞춤형 치료 전략을 수립하는 것이 중요하다. 하지만 현재 가이드라인은 암종과 무관하게 단일 약물 기준으로 위험도를 분류하고 있으며, 혈액암에서 시행되는 복합적인 항암 화학요법에 대한 CINV 유발 위험도 및 예방적 항구토제의 사용에 대한 명확한 지침은 아직 확립되지 않아, 혈액암 환자에게 적합한 지침은 부족한 상황이다.

일본 등의 여러 나라에서는 혈액암 환자의 예방적 항구토제 처방패턴에 관한 연구가 진행되어왔다.^8,9) Yoshida 등에 의한 일본 전국의 혈액암 환자를 대상으로 한 전향적 레지스트리 선행 연구 결과,⁸⁾ 고위험군 항암 화학요법을 받은 환자의 23%만이 가이드라인에 따른 NK1 길항제, 5-HT3 길항제, Corticosteroid 3제 요법을 예방적으로 사용했다. 삼중 항구토제를 사용하였을 때 CINV 발생 및 질병 통제가 개선되는 경향이 관찰되었으며, CHOP 기반 항암 화학요법을 받는 비호지킨림프종의 환자에서 삼중 항구토제를 사용한 경우 완전 반응률이 전반적으로 높게 나타났다. 또한, 젊은 여성 환자가 CINV의 위험인자로 작용할 수 있어, 이러한 환자들에서 가이드라인에 따른 삼중 항구토제 사용을 고려할 필요가 있음을 시사하였다. 국내에서는 이러한 고위험군의 항암 화학요법을 투여받는 혈액암 환자를 대상으로 예방적 항구토제 실제 처방 양상에 관한 연구는 아직 없는 실정이다.

본 연구에서는 건강보험청구자료를 통해 CINV의 예방이 특히 중요한 고위험군 항암화학요법을 받은 국내 혈액암 환자를 대상으로, 국외 가이드라인에서 권고하는 NK1 길항제, 5-HT3 길항제, Corticosteroid의 삼중 항구토제 실제 사용 현황을 조사하고 예방적 항구토제 사용에 영향을 미치는 요인들을 분석하고자 하였다.

연구대상

본 연구는 2018년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지 3년 동안의 건강보험심사평가원의 전체환자데이터셋(HIRA-NPS) 환자표본자료를 활용하여 진행되었다. 각 연도별로 혈액암 진단 코드(ICD-10: C81~C96)를 가진 20세 이상의 성인 환자이면서, 국내 항구토제 가이드라인에⁵⁾ 제시된 고위험군 항암제 중 2018년부터 2020년까지 약제급여목록에¹²⁾ 등재된 “Cisplatin, Cyclophosphamide, Dacarbazine, Doxorubicin, Epirubicin”의 5가지 성분 중 1개 이상의 주성분 코드를 가진 환자가 고위험군 항암화학요법을 받은 환자로 연구대상자로 포함되었다. 대상 환자들은 각 연도별로 첫 번째 고위험군 항암화학요법 처방을 받은 날짜를 기준으로 추출되었고, 이 날짜를 기준일(Index date)로 정의하였다.

삼중 항구토제 사용 여부는 추출된 환자에서 첫 주기의 항암화학요법 처방 당시 NK1 길항제, 5-HT3 길항제, Corticosteroid의 3가지 성분 계열 약제를 모두 투여받은 것을 기준으로 하였다. NK1 길항제와 5-HT3 길항제의 복합제인 NEPA (Netupitant/Palonosetron)와 Corticosteroid 병용도 삼중 항구토제의 사용으로 간주하였다. 사용 환자 수의 비율은 기준일로부터 각 연도별 및 3개년의 데이터를 종합하여 추가로 분석하였다.

반면, 각 연도마다 1월부터 3월까지 고위험군 항암치료 기록이 없는 환자를 제외하였는데, 본 연구에서 일반적으로 CHOP을 기반으로 하는 요법은 3주마다, ABVD (Doroxubicin, Bleomycin, Vinblastine and Dacarbazine) 요법은 4주마다, Daunorubicin과 Cytarabine을 기반으로 하는 요법은 7~10일 간격으로 투여되어 기타 요법을 포함하더라도 3개월의 충분한 세정기간(wash-out period)를 설정하여 후속 항암화학요법을 받은 환자의 포함을 최소화하고자 하였다.

또한, 고위험군 항암화학요법을 최소 1개월 이상 받은 환자를 포함하여 예방적 항구토제 처방에 미치는 영향을 분석하기 위해, 12월에 첫 항암화학요법을 시작한 환자는 제외하였다.

마지막으로, 방사선 치료 혹은 조혈모세포이식의 경우 항구토제 치료에 영향을 줄 수 있어, 본 연구에서는 이러한 환자들을 제외하고 항암화학요법에 의해 발생하는 구역 및 구토에 따른 항구토제의 사용을 분석하고자 하였다. 고위험군 항암화학요법을 받은 환자 중 5일 전후로, 방사선 치료에 해당하는 상병코드인 ‘HD051~HD059’, ‘HD061’, ‘HD071~HD073’, ‘HD080~089’, ‘HD091~093’, ‘HD110~115’, ‘HD121’, ‘HD211~212’, ‘HZ27’, 그리고 조혈모세포이식에 해당하는 상병코드인 ‘X5131~X5136’을 포함한 환자를 제외하였다.

본 연구에서는 연구대상자의 인구 사회학적 및 임상적 특징을 파악하기 위해 성별, 연령군, 보험종류, 요양기관종류, 지역, 암종, 항암화학요법 종류, NCI (National Cancer Institute) 동반질환지수, 동반질환에 따른 환자 수를 산출하였다. 암종은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 기타 혈액암으로 5가지로 분류하였다. 항암화학요법 종류는 혈액암 치료에 주로 사용되는 ABVD (Doroxubicin, Bleomycin, Vinblastine and Dacarbazine), CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincrisine and Prednisolone), DC (Daunorubicin and Cytarabine-like regimens), 기타 항암화학요법의 4가지 그룹으로 나누었다. 그리고 암 환자의 예후 예측에 영향을 미치는 동반질환의 영향을 분석하기 위해 NCI 동반질환지수를 활용하여 0, 1, 2, 3점 이상으로 환자를 추출하였고, 당뇨(Diabetes), 폐 질환(Pulmonary disease), 고혈압(Hypertension), 고지혈증(Dyslipidemia)을 동반질환으로 분석하였다.

공변량 중에서 성별, 연령, 보험종류, 요양기관종류, 지역, 암종, 항암화학요법 종류는 기준일과 동일한 시점에 평가하였고, NCI 동반질환지수와 동반질환의 경우 고위험군 항암화학요법 첫 처방 전 3개월부터 기준일(Index date)까지의 기간을 분석하였다.

분석 대상 환자는 각 연도별로 4월부터 11월 사이에 고위험군 항암화학요법 치료 기록이 있는 환자로 한정하였는데, 이들의 동반질환(당뇨, 폐 질환, 고혈압, 고지혈증) 유무는 항암화학요법 시작일로부터 3개월 전부터 당일까지의 상병코드를 기준으로 추출하였다.

결과변수

연구기간 동안 고위험군 항암화학요법을 받은 환자군에서 국내외 가이드라인에서 권장하고 있는 NK1 길항제, 5-HT3 길항제, Corticosteroid의 삼중 항구토제를 예방적으로 처방받은 환자의 수와 그 비율을 조사하였다. 또한, 예방적 항구토제의 사용에 영향을 미치는 요인들을 분석하고, 대상 환자군의 인구, 사회학적 특징 및 항구토제의 입원 및 외래 성분별 처방 양상을 조사하여 환자 집단의 특성을 파악하였다.

통계분석

보건의료 빅데이터 원격 분석 시스템에서 제공하는 SAS 7.4 enterprise guide를 이용하였으며, 전체 환자군에서 인구 사회학적 특징을 성별, 연령군, 보험, 요양기관, 지역, 항암 화학요법, 동반 질환, NCI 동반 질환 지수에 따라 환자 수와 백분율로 나타냈다. 범주형 변수에 대해서는 카이제곱 검정을 이용하여 빈도분석을 수행하였고 유의수준은 0.05로 하였다. 기대빈도가 5보다 작은 셀이 20% 이상이면 Fisher 정확 검정을 시행하였다. 종속변수는 NK1 길항제, 5-HT3 길항제 및 Corticosteroid의 삼중 항구토제의 처방 여부이며 공변량은 성별, 연령군, 보험, 요양기관, 지역, 항암 화학요법, NCI 동반 질환 지수였다. 삼중 항구토제 처방 여부에 미치는 영향을 분석하기 위해 로지스틱 회귀분석을 수행하였고 오즈비와 95% 신뢰 구간으로 결과를 표시하였다. 그리고, C-statistic test와 Hosmer-Lemeshow test를 수행하여 다중 로지스틱 회귀분석 모형 적합도를 평가하였다.

연구대상자의 인구 사회학적 및 임상적 특성

연구 기간 동안 혈액암으로 진단받고 HEC 요법을 받은 환자는 501명이었다. 이 중에서 20세 미만이며 각 연도의 1~3월, 12월에 HEC 요법을 받은 기록이 없는 환자(169명), 방사선 치료 혹은 조혈모세포 이식을 받은 환자(22명)를 제외한 310명의 환자가 연구대상자로 선정되었다(Fig. 1).

Fig. 1. Selection flow of the study population

총 310명의 환자 중 남자(171명, 55.2%)가 여자(139명, 44.8%)보다 더 많았으며, 연령별 분포는 50세 미만이 22.3%, 50세 이상 65세 미만이 35.8%, 65세 이상이 41.9%로 가장 높았다. 보험 종류는 건강보험이 94.8%로 가장 많았으며, 요양기관 종류는 상급종합병원이 76.6%로 대부분을 차지하였다. 지역별 분포는 서울이 49.7%로 가장 높았다.

항암화학요법 종류의 경우 기타 항암화학요법을 제외하고 CHOP 기반 치료를 받은 환자가 32.3%으로 가장 많았으며, ABVD 혹은 Daunorubicin과 Cytarabine 기반 치료를 받은 환자는 각각 3.2, 1.3%이었다. 암종별로는 기타 혈액암을 제외하면 비호지킨림프종에서 51.3%로 가장 많았으며, 백혈병, 호지킨 림프종, 다발성 골수종 순으로 4.5, 4.2, 1.3%이었다. 연구 대상자 중 비호지킨림프종과 백혈병을 모두 진단받은 환자가 1명 있었고, 해당 환자는 주상병이 비호지킨림프종, 부상병이 백혈병이었기 때문에 분석에서는 비호지킨림프종 환자로 분류하였다. 또한, 항암화학요법 종류 및 암종별 환자군들 사이에는 통계적으로 유의미한 차이가 있었다(p< .0001). 동반질환은 전반적으로 2% 미만의 낮은 비율을 나타냈다. 이 중에서는 고혈압이 6명(1.9%)으로 가장 많았으며, 당뇨가 4명(1.3%)으로 그 뒤를 이었다. NCI 동반질환지수는 0점인 환자가 216명(69.7%)으로 대부분을 차지하였다(Table 1).

Table 1 Baseline characteristics of the study populations

	2018 (N=128)	2019 (N=92)	2020 (N=90)	2018-2020 (N=310)	p-value
Sex
Male	67(52.3%)	51(55.4%)	53(58.9%)	171(55.2%)	0.8072
Female	61(47.7%)	41(44.6%)	37(41.1%)	139(44.8%)
Age
20~49	32(25.0%)	21(22.8%)	16(17.8%)	69(22.3%)	0.4322
50~64	38(29.7%)	36(39.1%)	37(41.1%)	111(35.8%)
≥65	58(45.3%)	35(38.0%)	37(41.1%)	130(41.9%)
Insurance type
Health insurance	123(96.1%)	88(95.7%)	83(92.2%)	294(94.8%)	0.7741
Others	5(3.9%)	4(4.3%)	7(7.8%)	16(5.2%)
Type of healthcare facility
Tertiary general hospital	101(78.9%)	70(76.1%)	61(67.8%)	232(74.8%)	0.513
Others	27(21.1%)	22(23.9%)	29(32.2%)	78(25.2%)
Region
Seoul	67(52.3%)	43(46.7%)	44(48.9%)	154(49.7%)	0.826
Gyeonggi-do and Incheon	23(18.0%)	29(31.5%)	18(20.0%)	70(22.6%)
Non-Metropolitan	38(29.7%)	20(21.7%)	28(31.1%)	86(27.7%)
Chemotherapy
*CHOP-based therapy41(32.0%)	30(32.6%)	29(32.2%)	100(32.3%)	<.0001
*ABVD therapy3(2.3%)	5(5.4%)	2(2.2%)	10(3.2%)
Daunorubicin and cytarabine-based therapy	2(1.6%)	2(2.2%)	0(0.0%)		4(1.3%)
Others	82(64.1%)	55(59.8%)	59(65.6%)		196(63.2%)
Tumor type
Hodgkin Lymphoma	4(3.1%)	5(5.4%)	4(4.4%)	13(4.2%)	<.0001
Non-Hodgkin Lymphoma	64(50.0%)	50(54.3%)	45(50.0%)	159(51.3%)
Multiple myeloma	1(0.8%)	1(1.1%)	2(2.2%)	4(1.3%)
Leukemia	4(3.1%)	9(9.8%)	1(1.1%)	14(4.5%)
Others	55(43.0%)	27(29.3%)	38(42.2%)	120(38.7%)
Comorbidities
Diabetes	2(1.6%)	1(1.1%)	1(1.1%)	4(1.3%)	0.6505
Pulmonary disease	0(0.0%)	2(2.2%)	1(1.1%)	3(1.0%)	0.5673
Hypertension	4(3.1%)	1(1.1%)	1(1.1%)	6(1.9%)	1.0000
Dyslipidemia	1(0.8%)	2(2.2%)	0(0.0%)	3(1.0%)	1.0000
NCI comorbidity index
0	98(76.6%)	68(73.9%)	50(55.6%)	216(69.7%)	0.084
1	21(16.4%)	16(17.4%)	26(28.9%)	63(20.3%)
2	4(3.1%)	6(6.5%)	5(5.6%)	15(4.8%)
≥3	5(3.9%)	2(2.2%)	9(10.0%)	16(5.2%)

p-value was calculated using a chi-squared test

*CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincrisine and Prednisolone)

*ABVD (Doroxubicin, Bleomycin, Vinblastine and Dacarbazine

가이드라인에 따른 삼중 항구토제의 처방 양상

HEC 요법을 받은 혈액암 환자에서 삼중 항구토제를 처방받은 환자의 수는 185명(59.7%)이었다. 2018년에 61.7%의 비율에서 2019년에는 51.1%로 감소하였고, 2020년에 다시 65.6%로 증가하는 경향을 보이면서 삼중 항구토제를 투여받은 환자의 비율은 전반적으로 59.7%로 나타났다. 이외 항구토제 요법을 투여받은 환자군에서는, NEPA 복합제를 포함한 NK1 길항제와 5-HT3 길항제를 투여받은 환자가 37명(11.9%)으로 가장 많았으며 NK1 길항제와 Corticosteroid를 투여받은 환자가 1명(0.3%)이었다. 3가지 항구토제를 모두 투여받지 않은 환자는 전체 환자 중에서 87명(28.1%)이었다. 가이드라인에 따라 삼중 항구토제의 처방은 60% 이행된 것에 비해 아무런 항구토제를 사용하지 않은 환자의 비율이 전체 연구대상자의 28.1%에 달하는 것은 주목할 만한 결과였다(Table 2).

Table 2 Proportion of patients based on the use of triple antiemetic therapy

		2018 N(%)	2019 N(%)	2020 N(%)	2018-2020 N(%)
Triple antiemetic therapy	NK1 RA+5-HT3 RA+Corticosteroid	79(61.7%)	47(51.1%)	59(65.6%)	185(59.7%)
Other antiemetic therapy	NK1-RA only	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)
	5-HT3-RA only	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)
	*Corticosteroid only	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)
	NK1 RA+5-HT3	17(13.3%)	11(12.0%)	9(10.0%)	37(11.9%)
	NK1 RA+corticosteroid	1(0.8%)	0(0.0%)	0(0.0%)	1(0.3%)
	5-HT3 RA+corticosteroid	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)	0(0.0%)
	None	31(24.2%)	34(37.0%)	22(24.4%)	87(28.1%)
Total		128(100.0%)	92(100.0%)	90(100.0%)	310(100.0%)

*Corticosteroid: Dexamethasone (oral and injectable), Methylprednisolone (oral and injectable), Predinoslone (oral)

예방적 항구토제의 성분별 처방 양상

예방적 항구토제를 성분별로 분석한 결과에 따르면, NK1 길항제의 경우 Aprepitant를 처방받은 환자의 비율이 가장 높았고, 2018년에는 61.5%에서 2019년에 68.1%로 증가하였으며 2020년에는 49.2%로 감소하는 경향을 보였다. 반면에 2018년 12월부터 급여 사용이 가능해진 NEPA 복합제의 경우 2019년에 4.3%에서 2020년에 33.9%로 급격하게 사용이 증가하였다. 주사제인 Fosaprepitant의 경우 2018년에 39.7%에서 2020년에 16.9%까지 지속적으로 감소하였다(Fig. 2).

Fig. 2. Prescription patterns of NK1 receptor antagonists

5-HT3 길항제의 경우 Palonosetron이 가장 많이 처방되었고, 그다음으로 Ramosetron, Granisetron, Ondansetron 순이었다. Palonosetron의 처방 비율은 2018년에 76.2%에서 2019년에 59.1%로 감소하였으나, 2020년에는 69.7%까지 증가하였다. 이에 따라 나머지 5-HT3 길항제의 처방 비율은 전반적으로 2018년에서 2019년에 증가하였으나 2020년에 감소하는 경향을 보였다. 종합적으로는, 삼중 항구토제 요법으로 Aprepitant와 Palanosetron 성분 약제가 가장 많이 사용되고 있었다(Fig. 3).

Fig. 3. Prescription patterns of 5-HT3 receptor antagonists

예방적 항구토제의 입원 및 외래 처방 비율

NK1 길항제는 aprepitant의 경우 입원환자에서의 처방 비율이 2018년 8%에서 2019년 4%로 감소한 후 2020년 5%로 증가하였다. 외래환자에서는 2018년 32%에서 2020년 12%까지 지속적으로 감소하였다. 반면에, NEPA 복합제는 외래환자에서의 처방 비율이 2019년 4%에서 2020년 14%로 증가했으며, 입원환자 처방 비율은 2020년 20%로 나타났다. 주사제 Fosaprepitant는 2018년 입원환자에서 8%, 외래환자에서 32% 처방되었으나 2020년에는 입원환자는 5%, 외래환자는 12%까지 점차 감소하는 추세를 보였다(Fig. 4).

Fig. 4. Inpatient and outpatient prescription patterns of NK1 receptor antagonists

5-HT3 길항제 중 가장 많이 처방된 Palonosetron의 외래환자 처방 비율이 2018년 58%에서 2019년에는 45%로 감소한 후 2020년에는 61%로 증가하였다. 입원환자 처방 비율 또한 2018년에 18%에서 2019년 14%로 감소한 후 2020년에는 9%로 증가하여 외래환자와 같은 경향을 보였다. Granisetron의 경우 2018년부터 2020년까지 외래에서의 처방 비율이 6%에서 12%까지 꾸준히 증가하였다. Ramosetron, Ondansetron의 경우 입원보다는 외래에서 처방되는 비율이 전반적으로 더 높았다. 외래에서의 처방 비율은 2018년부터 2019년까지 증가하였으나 2020년에는 감소하는 경향을 모두 보였다(Fig. 5).

Fig. 5. Inpatient and outpatient prescription patterns of 5-HT3 receptor antagonists

삼중 항구토제 처방에 영향을 미치는 요인

가이드라인에 따른 삼중 항구토제의 처방에 미치는 요인을 분석하기 위해 단순 및 다중 로지스틱 회귀분석을 수행하였고, 오즈비(Odds ratios, OR)와 95%의 신뢰 구간을 산출하였다. C statistic과 Hosmer-Lemeshow test를 활용하여 모형의 적합도를 검정하였고, C값은 0.758, Hosmer-Lemeshow test의 유의수준은 0.4295로 나타나 모형의 적합도가 적절한 수준임을 확인하였다.

항암 화학요법 종류에 따른 삼중 항구토제 처방 가능성을 분석한 결과, CHOP 기반 치료 대비 다른 항암 화학요법을 받은 환자에서 처방 확률이 모두 낮게 나타났다. ABVD 치료를 받은 환자에서 0.086배(OR=0.086 [0.019-0.388, 95% CI], p=0.0017), Daunorubicin과 Cytarabine 기반 치료를 받은 환자는 0.028배(OR=0.028 [0.003-0.316, 95% CI]), 기타 항암 화학요법을 받은 환자는 0.086배(OR=0.086 [0.041-0.180, 95% CI])로 낮았고 이는 통계적으로 유의미한 결과였다. NCI 동반 질환 지수는 단순 로지스틱 회귀분석에서 0점과 비교하여 3점 이상인 환자군의 삼중 항구토제의 처방 가능성이 4.717배로 높게 나타났으며 유의미한 결과를 보였다. 그러나 다른 변량들을 보정한 다중 로지스틱 회귀분석에서는 통계적으로 유의미한 차이가 없었다(OR=3.040[0.607-15.226, 95% CI], p=0.0604). 그 외 성별, 연령, 보험 종류, 요양 기관 종류, 지역은 삼중 항구토제의 처방에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 분석되었다(Table 3).

Table 3 Factors influencing the prescription of triple antiemetic therapy

	Crude OR	p-value	Adjusted OR	p-value
Sex
male	1.00[Reference]		1.00[Reference]
female	1.058[0.670-1.671, 95% CI]	0.8073	0.981[0.575-1.673, 95% CI]	0.9437
Age
<65	1.00[Reference]		1.00[Reference]
≥65	1.277[0.804-2.028, 95% CI]	0.3001	1.143[0.667-1.958, 95% CI]	0.6276
Insurance type
Health insurance	1.00[Reference]		1.00[Reference]
Others	0.760[0.230-2.513, 95% CI]	0.7743	0.760[0.230-2.513, 95% CI]	0.6531
Type of healthcare facility
Tertiary general hospital	1.00[Reference]		1.00[Reference]
Others	1.193[0.703-2.023, 95% CI]	0.5133	0.855[0.453-1.615, 95% CI]	0.6300
Region
Seoul	1.00[Reference]		1.00[Reference]
Metropolitan	0.703[0.383-1.291, 95% CI]	0.1603	0.508[0.246-1.049, 95% CI]	0.0933
Non-Metropolitan	1.130[0.670-1.905, 95% CI]	0.2526	0.842[0.450-1.577, 95% CI]	0.5954
Chemotherapy
CHOP-based therapy	1.00[Reference]		1.00[Reference]
ABVD	0.082[0.020-0.338, 95% CI]	0.0005	0.086[0.019-0.388, 95% CI]	0.0017
Daunorubicin+cytarabine-based therapy	0.041[0.004-0.431, 95% CI]	0.0078	0.028[0.003-0.316, 95% CI]	0.005
Others	0.107[0.054-0.213, 95% CI]	<.0001	0.086[0.041-0.180, 95% CI]	<.0001
NCI comorbidity index
0	1.00[Reference]		1.00[Reference]
1	0.843[0.478-1.485, 95% CI]	0.2000	0.575[0.294-1.127, 95% CI]	0.1608
2	0.590[0.206-1.687, 95% CI]	0.0906	0.430[0.122-1.518, 95% CI]	0.1338
≥3	4.717[1.046-21.263, 95% CI]	0.0224	3.040[0.607-15.226, 95% CI]	0.0604

본 연구는 2018년 1월부터 2020년 12월까지 건강보험 청구자료를 활용하여 국내 성인 혈액암 환자 중 HEC 요법을 받은 환자에서 국내외 항구토제 가이드라인에 따른 삼중 항구토제의 처방패턴을 파악하고 처방에 영향을 미치는 요인을 후향적으로 분석하였다.

HEC 요법을 받는 혈액암 환자에서 삼중 항구토제를 사용하는 비율은 2018년부터 2020년까지 59.7%로 다른 나라의 선행연구의 결과보다 높은 편으로 나타났다. 2011년 4월부터 2012년 12월까지 일본의 혈액암 환자를 대상으로 HEC 요법을 받은 180명의 환자에서 예방적 항구토제의 실제 사용 현황을 분석한 선행연구에 따르면 23%가 삼중 항구토제를 처방받았다.

하지만 본 연구에서 전체 환자의 28.1%는 항구토제를 처방받지 않은 것으로 나타났다. 이는 예상보다 높은 수치이며. 심평원 청구데이터를 활용한 국내 선행연구 결과와 비교해도 높다. 해당 연구에서는 HEC 요법을 받은 고형암 성인 환자 중 삼중항구토제를 사용하지 않은 환자의 비율이 0.4%에 불과하였다.¹³⁾ 환자군이 달라서 직접적인 비교는 어렵지만, 복합적인 치료가 요구되는 혈액암 환자에서 항구토제를 처방받지 않은 비율이 예상보다 높게 나타난 것은 주목할 만한 결과이다.

NK1 길항제의 경우 가장 많이 처방된 약제는 aprepitant였다. Aprepitant는 3일 동안 복용해야 하지만, NEPA 복합제는 하루만 복용하면 되고 5-HT3 길항제를 추가로 투여할 필요가 없어 Aprepitant에 비해 복약이 더 편리하다. 2018년 12월 NEPA의 급여 사용 승인 이후, NEPA 처방을 받은 환자 비율이 급격히 증가하였다. 이는 Aprepitant 대비 NEPA 선호도가 사용량 증가에 기여한 것으로 보인다. 이에 따라 주사제인 Fosaprepitant의 사용이 감소하고, 경구제인 Aprepitant와 NEPA 약제의 사용량이 점진적으로 증가하였다. 5-HT3 길항제 중에서는 세로토닌 수용체에 대한 결합력이 높고 반감기가 긴 2세대 약제인 Palonosetron을 처방받은 환자 비율이 가장 높았다.

NK1 길항제 Aprepitant의 외래 및 입원 환자 처방 비율은 2018년에서 2019년까지 증가했으나 2020년에는 감소하였다. NEPA 복합제는 2018년 급여 이후 2019년부터 입원 및 외래 처방이 모두 증가하였다. 반면, 주사제 Fosaprepitant는 입원 및 외래 처방 모두 감소하는 경향을 보였다. 이후에는 복약순응도를 고려한 선호도 증가와 더불어 입원 및 외래 모두에서 경구제의 사용이 지속적으로 증가할 것으로 예상된다. 5-HT3 길항제 Palonosetron의 입원 및 외래환자 처방 비율은 2018년부터 2020년까지 감소하다가 증가하는 양상을 보였다. Granisetron의 입원 및 외래환자의 처방 비율의 증가는 경구제와 패치제를 포함한 다양한 제형의 선호도를 반영하는 것으로 보인다. 2세대 약제인 Palonosetron이 가장 많이 처방되고 있지만, 환자의 복약 편리성을 높일 수 있는 경구제와 패치제 선택의 증가는 향후 Palonosetron 처방 비율 변화를 가져올 수 있을 것으로 생각된다.

가이드라인 기반 삼중 항구토제의 처방에 영향을 미치는 요인을 분석한 결과, CHOP 기반 요법을 받은 환자는 다른 치료를 받은 환자에 비해 삼중 항구토제 처방 확률이 높았으며, 이는 통계적으로 유의미하였다. CHOP 요법은 Cyclophosphamide와 Doxorubicin으로 인해 구토 및 구역 발생 가능성이 높아 예방적 항구토제의 사용 가능성이 높을 수 있음을 시사한다. 그러나 본 연구 결과만으로는 타 항암화학요법 대비 CHOP 기반 요법이 구역 및 구토 감소에 직접적인 영향을 미쳤는지에 대해서는 알 수 없다. 향후 임상 개입 연구를 통해 삼중 항구토제 요법이 CHOP 요법을 받은 환자의 항구토 효과에 미치는 영향을 직접적으로 평가하는 것이 필요하며, 삼중 항구토제의 처방 결정에 영향을 미치는 요인들을 보다 자세히 분석하여 도움이 되는 정보를 제공할 필요가 있다.

NCI 동반 질환 지수는 0점 대비 3점 이상인 환자군에서 삼중항구토제의 처방 확률이 높았지만, 통계적으로 유의미하지 않았다. 성별, 연령, 요양기관, 보험 종류는 처방에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 일본의 레지스트리 선행연구에 따르면,⁸⁾ HEC를 받은 혈액암 환자에서 여성, 젊은 나이, 헤모글로빈 수치 증가, 스테로이드 미사용, Vincristine 투여가 오심 및 구토의 위험요인으로 확인되었다. 여성 또는 젊은 나이가 CINV의 위험요인이라는 점은 다른 연구들에서도 입증되었다.¹⁴⁾ 하지만 본 연구에서는 해당 변수들이 삼중 항구토제의 처방 여부에 통계적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

한편, 본 연구에서 사용된 전체 환자표본자료(HIRA-NPS)는 연도별로 단절되어 있어 환자 추적관찰이 어려워, 지속적으로 항구토제를 사용하는 환자를 파악하는 데 어려움을 초래하여 연구 결과의 정확성에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

그리고, 해당 자료원은 임상 정보를 포함하고 있지 않아 환자의 상태를 정확히 파악할 수 없어 CINV 위험요인을 평가하는데 어려움이 있었다. 분석 대상을 HEC 요법의 가장 이른 요양개시일을 기준으로 첫 항암 주기의 환자로 한정하였기 때문에 이로 인해 CINV 발생률이 실제보다 낮게 나타났을 가능성이 있다.

그리고 후속 항암화학요법을 받은 환자의 포함을 최소화하기 위해 1월부터 3월까지의 HEC 요법을 받은 환자를 제외하였고, 첫 항암 주기에 해당하지 않는 환자가 일부 포함되었을 수 있어 이는 연구 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

또한, 항암치료를 받고 완치판정을 받더라도 6개월 정도 후의 follow-up 과정에서 암이 진단될 가능성도 배제할 수 없는데, 본 연구에서 항암치료 기록이 없는 환자를 1월부터 6월까지 제외할 경우 환자 수가 적어 민감도 분석을 수행하기 어려웠다. 따라서, 향후 더 많은 환자들을 대상으로 연구를 진행하면서 민감도 분석을 함께 수행하여, 재발 가능성을 고려하고 연구결과의 신뢰성을 높이는 것이 필요하다.

본 연구에서는 항암 화학요법 시행 전 3개월 이내 동반질환이 있었던 혈액암 환자들을 대상으로 연도별 및 3개년의 데이터를 종합하여 추가 분석을 수행하였다. 그러나 분석된 환자의 연령분포에 비해 동반 질환이 있는 환자 수가 적었기 때문에 실제 빈도를 평가하기에 어려웠고, 어떤 동반 질환이 삼중 항구토제 처방에 영향을 미치는지 평가하기에도 한계가 있었다. 동반질환의 유병률이 낮게 나타난 이유는 몇 가지 요인으로 설명할 수 있다. 먼저, 연구 기간이 충분히 길지 않아 연구대상자의 모집과정에서 특정 동반 질환을 가진 환자들이 배제되었거나 충분히 포함되지 않았을 수 있다. 또한, 동반 질환의 진단 기준이나 기록의 정확성에 따라서도 유병률이 다르게 나타날 수 있다. 일부 경증 질환은 정확히 진단되지 않았거나, 연구 기간 내에 기록되지 않았을 가능성도 있다. 향후 연구에서는 대상자의 수를 늘리고, 다양한 연령대와 동반 질환을 보다 체계적으로 분석함으로써 혈액암 환자에서 동반 질환이 삼중 항구토제 처방에 미치는 영향을 보다 정확히 파악할 필요가 있다.

그리고 2018년부터 2020년까지의 환자표본자료를 모두 포함하여 로지스틱 회귀분석을 수행하였는데, 해당 자료는 매년 전체 환자의 약 2%를 추출하여 구성된 표본 자료이므로 확률은 낮으나 중복된 환자가 포함될 수 있어 결과 해석에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

이러한 한계점에도 본 연구는 실사용 데이터를 활용하여 HEC 요법을 받은 국내 혈액암 환자의 예방적 항구토제의 처방 양상을 분석한 첫 연구라는 점에서 의의가 있다. 또한, 가이드라인에 따른 처방이 이루어졌는지 여부를 파악하여 향후 혈액암 환자의 CINV 예방 및 치료 개선에 기여할 수 있는 기초자료를 마련하였다.

본 연구는 HEC 요법을 받는 국내 혈액암 환자들을 대상으로 삼중 항구토제의 처방패턴을 조사하고, 이에 영향을 미치는 요인을 분석하였다. 연구 결과, 일본의 선행연구와⁸⁾ 비교하여 높은 수준으로 삼중 항구토제가 처방되었으나, 일부 환자는 예방적 항구토제를 전혀 처방받지 않은 것으로 나타났다. 특히 CHOP 기반 요법이 삼중 항구토제 처방에 유의미한 영향을 미쳤으며, 다른 변수들은 처방에 미치는 영향이 통계적으로 유의미하지 않았다.

이 연구는 가이드라인에 따른 혈액암 환자의 적절한 항구토제 처방패턴을 파악하여, 향후 혈액암 환자의 CINV 예방 및 치료 개선에 중요한 기초자료를 제공하였다. 또한, 본 연구는 청구 데이터를 기반으로 하여 임상 실무에서의 실제적인 응용 가능성을 갖추고 있으며, 향후 연구에서는 보다 광범위하고 다양한 환자 집단을 대상으로 한 추가적인 분석이 필요할 것으로 보인다.

결론적으로, 혈액암 환자의 수가 증가함에 따라 CINV 예방의 중요성이 더욱 커지고 있다. 따라서 예방적 항구토제의 적절한 사용을 평가하는 연구는 지속적으로 필요하며, 이를 통해 특정 환자 집단에서 항구토 치료의 효과를 극대화할 수 있는 방법을 찾아내는 것이 중요하다. 본 연구의 결과는 항구토제 가이드라인을 개선하고 후속 연구의 방향을 제시하는 데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Chae Young Shin : Graduate student

Kwang Won Jeong : Professor