피부는 신체에서 면적이 가장 넓고 기계적 보호 기능, 수분 손실 방지, 온도 조절, 외부 자극 감지 등의 기능을 하는 기관이다.¹⁾ 피부는 외부와 맞닿은 면적이 넓은 만큼 외부 자극으로부터 손상되기 쉬우며 일반적인 피부 창상의 경우 지혈, 염증, 증식 및 성숙의 연속적인 네 단계를 거치면서 회복이 이루어지게 된다.²⁾ 상처 발생 후 지혈 과정에 이어 염증 단계가 약 4일간 지속되면서 다양한 면역 반응을 통해 병원체, 손상 부위 세포 및 조직 잔해를 제거하고 다음 단계인 세포 증식 및 성숙 단계에서 피부 조직이 재생되며 최종적으로 상처 수복이 완료로 이어진다.³⁾ 그러나 피부 창상의 경우 세균에 의해 쉽게 오염되며, 상처 부위에서 증식하여 피부 감염으로 이어지면 염증 반응이 지속해서 일어나게 되고 상처 수복 과정이 염증 단계에서 다음 단계로 진행되지 못하고 상처 치유가 되지 않는 상태로 2주 이상 오랜 기간 남아있게 된다.⁴⁾ 세균에 의해 감염된 피부 창상은 적절한 치료가 이루어지지 않는다면 상처 수복이 미뤄지는 것에 그치는 것이 아니라 감염이 피부 깊은 곳으로 침투하게 되고 혈관계까지 침범하여 패혈증과 같은 매우 위급한 상황을 초래할 수 있으므로 상처 부위에서의 균 제거 및 빠른 상처 수복을 위한 약물 치료가 필수적이다.^5,6)

감염성 창상을 효과적으로 치료하기 위해서는 상처 부위에 존재하는 미생물을 빠르게 제거하여 염증 단계에 머물러 있는 상처 회복 과정을 다음 단계로 빠르게 넘어갈 수 있도록 하고 피부 조직의 증식 및 성숙 단계에서는 이를 촉진할 수 있도록 습윤 환경을 유지해 주는 것이 매우 중요하다.⁷⁾ 전통적인 감염성 피부 창상 치료 방법으로는 상처 부위를 포비돈 요오드, 과산화수소 등으로 소독하거나 항생제를 함유하는 연고 제제를 이용하여 상처 부위에서 감염된 미생물을 제거하는 방법이 널리 사용되고 있다.⁸⁾ 그러나 이와 같은 치료법은 균 제거에는 효과적이나 상처 부위가 건조되는 단점이 있어 상처 부위 습윤 환경유지가 어렵고, 잔존 약물에 의해 정상 조직까지 손상을 입을 수 있어 결과적으로 피부 조직 재생 및 성숙 과정을 저해하게 되는 한계점이 있다.⁹⁾ 그러므로 상처 부위의 감염을 효과적으로 제거하면서 동시에 적절한 수분 환경을 유지해 줄 수 있도록 은 및 항생제와 같은 약물을 함유하는 필름, 폼, 또는 하이드로겔 형태의 감염성 창상 치료제의 개발이 활발히 진행되고 있다.¹⁰⁾ 그중에서도 특히 하이드로겔 제형은 필름 및 폼 형태의 제형에 비해 제조 단가가 낮고 인체의 굽은 부위 또는 넓은 면적의 창상에 적용하기에 편리한 장점이 있어 감염성 피부 창상 치료용 하이드로겔 제형 개발이 많이 이루어졌고, 은을 함유하는 다양한 종류의 감염성 창상 치료용 하이드로겔 제제가 전 세계에서 시판되고 있다.^11,12)

현재 개발된 은 또는 항생 물질을 함유하는 하이드로겔 제제는 균을 효과적으로 제어할 수 있으면서도 창상 부위의 수분 환경을 유지할 수 있어 기존의 전통적인 치료법에 비해 상처 수복 속도를 더 빠르게 끌어올릴 수 있는 장점이 있다. 하지만 하이드로겔에 포함된 약물은 항균 작용을 나타낸 이후에도 피부의 손상된 부위에 지속적으로 침착되므로 정상 세포의 증식 및 성숙 단계에서는 오히려 상처 회복을 방해하게 된다. 이를 극복하기 위해 최근에는 필요한 순간에만 약물을 방출시킬 수 있는 자극 반응성 하이드로겔의 개발이 활발히 진행되고 있다.¹³⁾ 자극 반응성 하이드로겔 제형은 감염이 심한 상태에서는 항균 효과를 발휘하여 균을 효과적으로 제거하고 그 이후 단계에서는 정상 세포 분열 및 조직 분화에 영향을 미치지 않도록 약물 방출을 억제할 수 있기에 차세대 감염성 피부 창상 치료제로서 크게 각광받고 있다.¹⁴⁾ 이를 위해 감염 피부 조직의 낮은 pH, 그리고 높은 활성산소 농도에 반응하여 약물이 방출되도록 하는 제형, 그리고 빛 또는 초음파 등과 같이 외부의 자극에 의해 약물 방출을 촉발시켜 필요한 순간에만 감염된 피부 조직에 약물을 노출시키는 제형의 개발이 활발히 이루어지고 있다(Fig. 1). 본 종설 논문에서는 pH, 빛, 활성산소, 초음파 4가지 외부 자극에 대한 감염성 피부 창상 치료용 자극 반응성 하이드로겔 제형을 소개하고 이들의 작용 기전 및 치료 효과에 대해 알아보고자 한다.

Fig. 1. Schematic illustrations of the infected wound healing mechanisms of stimuli-responsive hydrogels

1. pH 반응성 하이드로겔

건강한 피부의 pH는 5에서 7 정도로 균일하게 유지되나, 감염성 창상의 경우 염증 단계가 지속되면서 피부의 pH가 정상범위를 벗어나게 된다.¹⁵⁾ 그러므로 정상 피부 조직과 감염성 피부 창상 부위의 pH 차이를 이용하여 감염에 의해 염증 반응이 활발하게 진행될 때 특이적으로 상처 부위의 미생물을 효과적으로 제거할 수 있으면서 그 이후에는 창상 부위의 습윤 환경을 유지하여 상처 수복을 촉진할 수 있는 다양한 pH 반응성 하이드로겔 제제가 개발되었다(Fig. 2).¹⁶⁾ 이는 자극 반응성 하이드로겔 제제 중 가장 널리 사용되는 방식으로, pH 변화에 따라 하이드로겔을 구성하는 물질의 이온화 정도를 변화시킴으로써 그 구조를 물리적으로 느슨하게 하거나 pH 변화에 반응하여 화학적 결합이 끊어지도록 하여 하이드로겔 구조체에서 약물의 방출 및 활성화를 유도하는 등의 메커니즘을 통해 원하는 시점에만 항균 효과가 나타날 수 있도록 할 수 있다.¹⁷⁾

Fig. 2. Illustration of the infected wound environment and mechanisms of pH- or ROS-responsive hydrogels

대표적인 pH 반응성 하이드로겔 제형은 산성 조건에서 하이드로겔 내부 구조의 변화를 통해 내부에 봉입된 약물이 밖으로 빠르게 방출될 수 있도록 설계한 제형이다. pH에 따라 하전 되는 전하가 달라질 수 있는 고분자 물질로 구성된 하이드로겔은 pH에 따라 구조체 간 인력 및 척력 발생으로 인해 하이드로겔 구조가 더 강해지기도 하고 해체되어 용액 형태로 바뀌기도 하는데, 이러한 물질을 이용하여 하이드로겔을 설계하면 감염 부위의 낮은 pH에 노출 시 그 구조가 연화되어 봉입된 약물이 빠르게 방출될 수 있는 제형을 만들 수 있다. 이러한 특성을 응용하여 Wang et al.은 커큐민이 봉입된 짧은 펩타이드(Nap-FFKKK)로 이루어진 하이드로겔 제형을 개발하였다.¹⁸⁾ 이 제형은 감염된 부위의 낮은 pH 조건에서 하이드로겔을 구성하는 짧은 펩타이드가 양전하로 하전 되도록 설계하여 감염이 없는 상태에서는 반데르발스 인력에 의해 탄탄한 하이드로겔 구조가 유지되고 감염이 발생하면 정전기적 척력이 발생하여 하이드로겔 구조가 느슨하게 변화되고 그 틈으로 항균 활성을 지닌 천연 물질인 커큐민(curcumin) 분자가 빠르게 방출되어 항균 효과를 발휘할 수 있도록 하였다.

pH 반응성 약물 방출을 촉발하는 방법으로써 pH 변화에 따른 화학적 결합 형성 및 분해를 응용하는 제형도 많이 개발되었다. 감염 때문에 산성화된 pH에서 화학적 결합이 분해되어 약물의 방출을 촉진하는 것이 대표적인데, Hu et al.은 도파민 결합 산화 덱스트란(oxidized dextran) 고분자와 키토산을 시프 염기(Schiff base) 형성 반응으로 이중 가교결합을 한 pH 반응성 하이드로겔을 개발하였다.¹⁹⁾ 시프 염기는 산성 환경에서 분해되는 특성이 있으므로²⁰⁾ 세균 번식 때문에 산성화된 상태에서는 이중 가교결합이 해체됨에 따라 내부에 봉입한 은 나노입자가 밖으로 방출되어 항균 효과를 발휘할 수 있도록 설계하여 당뇨성 감염성 피부 창상 동물 모델을 대상으로 향상된 상처 수복효과를 증명하였다. 이와 유사하게 Du et al.은 히알루론산 알데하이드(hyaluronic acid aldehyde)와 젤라틴 메타크릴로일(gelatin methacryloyl)을 시프 염기 형성을 통해 가교 결합한 하이드로겔에 항생 물질을 봉입하여 만든 pH 반응성 하이드로겔을 개발하여 감염이 심각하여 pH가 저하된 창상 부위에 적용 시 하이드로겔을 지지하는 가교결합이 끊어지면서 하이드로겔 구조 연화 및 약물 방출을 촉발시켜 효과적인 감염 치료가 가능하도록 설계하였다.²¹⁾ 또한, Suo et al.는 항균 펩타이드를 히알루론산 사슬에 시프 염기 형성 반응을 통해 가교 결합한 pH 반응성 하이드로겔을 개발하였는데, 이 제형은 감염된 피부 창상의 저하된 pH에 반응하여 시프 염기가 분해되고, 그에 따라 항균 펩타이드 방출 및 하이드로겔 구조 연화를 동시에 촉진되어 효과적인 pH 반응성 항균 효과를 나타낼 수 있도록 하였다.²²⁾

pH 변화에 반응하여 약물을 방출시키는 방법 외에 하이드로겔을 구성하는 구조체 자체가 pH 변화에 따라 항균 효과 활성을 조절할 수 있는 제형 또한 활발히 연구되고 있다. 이러한 제형은 항생제 약물을 사용하지 않으므로 기존 항생제에 내성을 갖는 균에 의한 감염에도 사용될 수 있고 항생제 내성균의 출현을 일으키지 않는다는 점에서 큰 장점이 있다. Wang et al.은 옥타펩타이드(IKFQFHFD) 나노구조체로 구성된 하이드로겔을 개발하여 세균에 감염되어 산성화된 pH 환경에서 구조적 변화를 통해 하이드로겔을 구성하는 나노구조체가 세포막 교란 작용을 나타낼 수 있는 활성형으로 변화되어 항균 작용을 하고 감염이 제거되어 pH가 정상 수준으로 회복된 후에는 생체적합성이 뛰어난 본래의 형태로 회귀하여 정상 조직에 미치는 악영향을 최소화하였다.²³⁾

상술한 바와 같은 pH 반응성 메커니즘을 응용하여 다양한 감염성 피부 창상 치료용 하이드로겔 제형이 개발되었고 그 치료효과를 세균 감염성 창상 동물 모델을 대상으로 증명하였다. 그러나 pH 반응성 하이드로겔 제형은 개인별, 창상 종류별, 감염된 미생물 종류별로 그 pH 범위가 다양한 한계점이 있어 다양한 종류의 감염성 피부 창상에 대해 균일한 치료 효과를 보장하기 어려운 측면이 있다. 다만, 대부분의 제형이 통계적으로 보고된 pH 범위를 기반으로 개발되고 있으며 제형화 과정에서 최적화를 통해 작동하는 pH 범위를 조절할 수 있으므로 맞춤형 치료제로의 개발이 용이한 장점도 있다.

2. 활성산소 반응성 하이드로겔

감염성 창상의 경우 염증 반응이 강하게 일어나게 되는데 이때 면역세포들이 감염 제거를 위해 다량의 활성산소를 방출하게 되고 결과적으로 상처 부위는 정상 조직에 비해 활성산소 농도가 현저하게 높게 유지된다.^24,25) 이처럼 정상 조직과는 다른 감염이 심한 피부 창상의 활성산소 농도를 이용하여 활성산소에 의해 하이드로겔의 구조 또는 고분자의 결합 등에 변화를 촉진시켜 활성산소가 높은 초기의 감염 상태에서만 선택적으로 약물 방출이 가능하도록 설계한 다양한 활성산소 반응성 하이드로겔 제제가 개발되었다(Fig. 2). 활성산소에 반응하여 치료 효과를 발휘하도록 하는 전략 중 대표적인 것은 활성산소 존재 하에서 하이드로겔 구조가 느슨한 구조로 변경되도록 하여 내부에 봉입된 약물이 빠르게 방출, 이에 따른 항균 효과를 나타내도록 하는 방법이 있다. Hu et al.은 나노입자 함유 폴리아크릴산 및 철 이온(Fe²⁺, Fe³⁺) 함유 폴리글루탐산(polyglutamic acid)으로 구성된 감염성 피부 창상 치료용 활성산소 반응성 하이드로겔 제제를 개발하였다.²⁶⁾ 이 제제는 활성산소 존재 하에서 철 이온의 산화 환원 상태가 달라짐에 따라 하이드로겔 내부 구조 간의 정전기적 인력에 변화가 생기게 되고 그로 인해 하이드로겔 구조가 느슨하게 바뀌어 은 나노입자가 빠르게 방출되어 항균 효과를 나타낼 수 있도록 설계되었다.

이와 더불어 활성산소에 의해 화학적으로 끊어질 수 있는 물질을 이용하여 활성산소 존재 하에서 하이드로겔 구조를 변화시켜 내부 약물 방출을 촉발시킬 수 있도록 하는 전략도 감염성 창상 치료용 활성산소 반응성 하이드로겔의 제형화에 사용될 수 있다. Hu et al.은 알지네이트(alginate) 기반 고분자에 붕산페닐(Phenyl borate)을 결합시켜 만든 하이드로겔을 개발하였다.²⁷⁾ 이 제형은 감염에 의해 활성산소 농도가 현저하게 높아진 상태의 감염성 창상 부위에 적용하면 활성산소에 의해 붕산에스터(boric acid ester) 결합이 끊어져 하이드로겔 구조가 약해지고 그 틈으로 내부에 봉입된 항생 물질이 빠르게 방출될 수 있도록 하여 녹농균 감염성 창상 동물 모델에서 향상된 치료 효과를 나타냈다. 또한, Ni et al.은 탄닌산(tannic acid) 및 페닐보레이트 에스터(phenyl borate ester), 그리고 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 구조체로 이루어진 하이드로겔을 개발하여 활성산소 농도가 높은 감염성 창상 부위에 적용 시 항균 활성을 나타내는 4차 암모늄 그룹이 노출되도록 설계하여 활성산소가 높은 감염이 발생한 상황에서 세균 감염을 효과적으로 제거할 수 있는 제형을 개발하였다.²⁸⁾

지금까지 다양한 종류의 활성산소 반응성 하이드로겔 제형이 개발되었으나 활성산소 반응성만을 응용하는 것보다 pH 반응성등 다른 자극 반응성 기전을 함께 응용하여 이중 자극 반응성 제형으로 개발하는 연구가 주를 이루고 있다.^29,30) 이는 실제 in vivo 상에서 염증 부위의 활성산소의 양이 염증 상황에 따라 큰 차이가 있고 그 양이 불충분한 관계로 in vitro 실험 환경과 달리 강력한 활성산소 반응성을 나타내기 힘든 한계점에 의한 것으로 사료된다. 이러한 한계점을 극복하기 위해 외부에서 과산화수소와 같은 활성산소종을 함께 투여하여 더욱 확실하고 지속적인 치료 효과를 나타낼 수 있는 감염성 창상 치료용 활성산소 반응성 하이드로겔 제제에 관한 연구도 보고되었다.³¹⁾ 이외에도 다양한 방식으로 기존의 활성산소 반응성 제형들이 갖는 한계점을 극복하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있는바, 향후 더욱 향상된 치료 효과를 지닌 활성산소 반응성 감염성 피부 창상 치료용 하이드로겔의 개발이 기대된다.

3. 광 반응성 하이드로겔

pH, 활성산소 반응성 하이드로겔과 더불어 외부에서 빛을 조사하여 그에 따라 치료 효과를 활성화할 수 있는 다양한 종류의 광 반응성 감염성 피부 창상 치료용 하이드로겔 제제가 개발되었다.³²⁾ pH 및 활성산소 반응성 하이드로겔이 정상 조직과 다른 감염성 창상 특유의 환경을 응용하는 것과 달리 광 반응성 하이드로겔은 외부의 자극원을 이용하여 치료 효과를 일으킬 수 있는 자극 반응성 하이드로겔이다(Fig. 3).

Fig. 3. Photothermal and photodynamic antibacterial mechanisms of light-responsive hydrogels

일반적인 형태의 광 반응성 하이드로겔은 빛을 조사하면 그 빛을 흡수하여 열을 발생시킬 수 있는 광열 물질을 포함하여 빛 조사 시에만 방출되는 열에너지를 이용하는 일종일 광열 치료요법(Photothermal therapy)³³⁾을 응용하는 제형이다. 광열 메커니즘을 이용하는 제형은 여러 종류가 개발되었는데 크게 빛에 의해 방출되는 에너지를 균 제거에 직접 이용하는 방법과 열에 의해 하이드로겔 구조를 변화시켜 내부에 봉입된 약물을 방출시켜 균을 제거하는 방법으로 나눌 수 있다. 이들 제형은 일반적으로 적외선 영역의 빛을 흡수하여 열을 발생시킬 수 있는 흑연산화물(graphite oxide), 탄소나노튜브(carbon nanotube)와 같은 탄소 나노 구조체, 금, 구리, 철 등의 금속 나노입자, indocyanine green 및 heptamethine cyanine 등의 유기 염료 기반의 광열제(photothermal agent)가 주로 사용된다.³⁴⁾

광 반응성 열에너지 방출을 감염 부위의 균을 제거하는 데 직접 사용하는 광열 치료 요법은 광열제가 함유된 하이드로겔을 감염된 피부 부위에 바른 후 빛 조사를 통해 40~45도 정도로 열을 발생시켜 직접적인 항균 효과와 더불어 상처 부위로의 혈류량 증가, 세포분열 촉진 및 조직 재생을 촉진시키는 메커니즘을 이용하는 제형이다.^35,36,37) Ren et al.은 흑연 산화물을 함유하는 히알루론산(hyaluronic acid) 및 젤라틴 기반 하이드로겔을 이용하여 광열 치료 메커니즘을 통해 빛을 조사했을 때만 봉입된 흑연 산화물이 빛을 흡수하여 발열 작용을 하여 감염을 효과적으로 제거할 수 있는 제형을 개발하여 대장균에 감염된 피부 창상 치료 효과를 증명하였다.³⁸⁾ Liu et al.에 의해 개발된 안티모넨 나노시트(antimonene Nanosheets)가 봉입된 키토산 기반 하이드로겔은 빛을 조사하면 안티모넨 나노시트에 의해 광 반응성 발열이 일어나 감염 부위의 균을 효과적으로 제거할 수 있어 황색포도상구균 감염 마우스 전층 상처 모델에서 효과적인 치료효과를 나타냈다.³⁹⁾

빛 조사에 의해 발생한 열에너지를 세균에 직접적으로 전달시켜 감염을 치료하는 방법과 더불어 열에너지를 통해 내부에 봉입된 항균 약물 방출을 촉발시켜 감염을 효과적으로 치료할 수 있는 제형 또한 많이 연구되고 있다. 이는 상대적으로 더 낮은 온도에서도 작동할 수 있는 장점이 있어 열에너지에 의한 정상 세포 손상 방지에 더욱 유리한 측면이 있다. Yang et al.에 의해 개발된 텅스텐 이황화물 나노시트(tungsten disulfide nanosheets) 및 시프로플록사신(ciprofloxacin)을 봉입한 키토산(chitosan) 기반의 하이드로겔 제제는 빛 조사 시 텅스텐 이황화물 나노시트에 의해 발생된 열에 의해 하이드로겔 구조가 연화되고 이에 따라 내부에 봉입된 시프로플록사신의 방출이 촉발되어 빛을 조사할 때만 선택적으로 항균 효과를 발휘할 수 있도록 하였다.⁴⁰⁾

빛에 의해 열을 발생시켜 치료 효과를 도모하는 광열 요법과 더불어 빛에 의해 활성산소를 발생시킬 수 있는 광감작제(photosensitizer)를 이용한 광역학 치료 요법(photodynamic therapy) 또한 감염성 피부 창상 치료에 적용할 수 있다. 이는 빛 조사시에만 선택적으로 다량의 활성산소종을 발생시켜 세균의 세포막을 손상시킬 수 있으므로 감염이 심각한 초기에 창상 부위에서 균을 효과적으로 제거할 수 있고 균이 사멸된 후에는 빛 조사를 중단시켜 정상 조직의 손상을 최소화할 수 있는 치료 방법이다.^41,42) He et al.에 의해 개발된 제형은 광감작제인 클로린-e6 (chlorin e6) 함유 나노입자가 봉입된 하이드로겔 제제를 개발하여 660 nm 파장의 빛을 강하게 조사하여 상처 부위의 균을 효과적으로 제거하고 균 제거 이후에는 낮은 강도의 빛 조사를 통해 세포분열 및 분화를 촉진할 수 있도록 하였다.⁴³⁾ 또한, Tang et al.에 의해 개발된 클로린-e6 봉입 실크 피브로인(silk fibroin) 하이드로겔은 적외선 영역의 빛을 조사했을 때만 다량의 활성산소를 발생시킬 수 있어 감염이 심한 상태의 피부 창상에 적용 후 적외선 조사를 통해 균을 효과적으로 제거하고 이후에는 수분 환경 유지를 통해 상처 수복을 촉진시킬 수 있도록 설계하였다.⁴⁴⁾

상술한 두 가지의 메커니즘(광열 및 광역학 치료)을 모두 응용하여 더욱 뛰어난 항균 효과를 낼 수 있는 광열-광역학 복합치료 기반의 광 반응성 하이드로겔 제제 또한 활발한 연구가 이루어지고 있다. Wang et al.은 인간표피성장인자(human epidermal growth factor) 및 로즈벵갈(rose bengal)이 봉입된 폴리피롤(polypyrole)-폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 하이드로겔을 개발하여 808nm의 레이저 조사 시 빛에 의한 발열반응 및 활성산소종 생성 반응을 통해 감염 부위의 균을 효과적으로 소멸시키고 하이드로겔 구조 연화에 따라 표피성장인자 방출이 촉진되어 상처 수복을 더욱 빠르게 할 수 있도록 하였다.⁴⁵⁾ 또한, Zhang et al.에 의해 개발된 인산은/이황화몰리브덴(Ag3PO4/MoS2) 구조체를 봉입한 폴리비닐알코올 기반의 하이드로겔 제형은 660 nm 파장의 가시광선 및 808 nm 파장의 근적외선을 함께 조사하였을 때 열에너지 및 활성산소종을 동시에 방출하여 강력한 항균 효과를 나타낼 수 있도록 하였다.⁴⁶⁾

빛에 의한 열 발생 또는 활성산소 발생 메커니즘을 이용한 광반응성 하이드로겔 제형은 pH 및 활성산소 반응성 하이드로겔이 개체별, 창상 종류별로 다른 환경에 기인한 치료 효과의 불균일성을 극복할 수 있기에 보다 전도유망한 자극 반응성 감염성 피부 창상 치료제로 주목받고 있다. 그러나 광 반응성 유도를 위해 사용되는 광열제 및 광감작제의 독성 문제, 그리고 빛 조사 시 과도한 열 또는 활성산소종의 발생으로 인해 정상 조직이 손상될 수 있는 등의 문제점은 반드시 해결되어야 할 숙제로 남아있다.

4. 초음파 반응성 하이드로겔

정상 피부 조직에 대한 악영향을 최소화하고 상처의 종류 및 감염원에 무관하게 범용적으로 사용할 수 있는 자극 반응성 하이드로겔 제형을 개발하기 위해 많은 연구가 진행되고 있으며, 최근에는 초음파 반응성 감염성 피부 창상 치료용 하이드로겔이 크게 주목받고 있다. 초음파는 인간의 가청 영역 주파수 대역인 20-20,000 Hz보다 높은 주파수를 지닌 음파로 투과능이 좋고 안전성이 뛰어나 의료 현장에서 각종 질병의 진단 등에 널리 사용되고 있다.⁴⁷⁾ 지금까지 개발된 감염성 창상 치료용 초음파 반응성 하이드로겔은 크게 초음파를 이용하여 약물의 방출을 촉발시키는 방법 및 초음파에 반응하여 활성산소종을 발생시키는 음파감작제(sonosensitizer)를 이용하여 직접적으로 균을 사멸시키는 음파역학치료(sonodynamic therapy) 2종류로 나눌 수 있다.

초음파가 물과 같은 액체를 진동시키면 액체 속에 녹아 있는 기체가 밖으로 빠져나오면서 공동(cavity)를 형성하는데 이 공동은 물체 표면에서 붕괴하면서 순간적으로 큰 압력을 발생시킨다.⁴⁸⁾ 그러므로 이러한 압력에 의해 분해될 수 있는 정도의 강도로 약물 운반체를 설계하면 초음파에 의해 약물 방출 정도를 조절할 수 있는 효과적인 약물전달시스템을 만들 수 있다(Fig. 4).⁴⁹⁾ 이러한 메커니즘을 응용하여 Huang et al.은 세파졸린(cefazolin)이 내부에 봉입된 폴리엘락틱산(poly(L-lactic acid) 마이크로캡슐(microcapsules)을 하이드로겔 구조체에 분산시켜 만든 감염성 창상 치료용 초음파 반응성 하이드로겔을 개발하여 창상 부위에 적용 후 초음파를 가하면 마이크로캡슐 구조가 급격하게 붕괴하면서 내부의 세파졸린이 방출되어 감염을 효과적으로 제거할 수 있도록 하였다.⁵⁰⁾

Fig. 4. Mechanisms for stimuli-responsive drug release from the ultrasound-responsive hydrogels

최근에는 초음파 반응 하이드로겔 제재 중 음파역학치료 응용 감염성 피부 창상 치료제가 크게 주목받고 있는데 이러한 제형은 항생제 약물을 사용하는 것이 아니므로 항생제 내성균의 출현 우려가 적고 기존 항생제에 저항성을 보이는 균에도 뛰어난 효과를 나타낼 수 있으면서도 정상 조직에 대한 손상은 기존의 광열, 광역학 치료 등에 비해 현저하게 줄일 수 있는 장점이 있기 때문이다.⁵¹⁾ Tao et al.에 의해 개발된 스태닌 나노시트(Stanene nanosheets)가 봉입된 하이드로겔은 초음파를 조사하면 다량의 활성산소종을 방출할 수 있도록 설계되어 그람음성(대장균), 그람양성(황색포도상구균)뿐 아니라 항생제내성균(메티실린내성 황색포도상구균(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)에 모두 항균 효과를 나타낼 수 있도록 하였으며, MRSA 감염 전층 상처 동물 모델에서 상처 수복 촉진 효과를 증명하였다.⁵²⁾ 또한, Liu et al.은 타이타늄산바륨(barium titanate) 나노입자가 봉입된 히알루론산 기반의 하이드로겔 제제를 개발하여 하이드로겔이 초음파에 노출되면 활성산소종을 빠르게 생성할 수 있도록 하여 감염 초기에 상처 부위의 감염을 효과적으로 제거하고 그 이후에는 습윤 환경 유지를 통해 상처 수복을 가속할 수 있도록 하였다.⁵³⁾

초음파 반응성 하이드로겔을 이용한 감염성 피부 창상 치료제 개발은 비교적 최근에 활발히 연구되고 있는 관계로 pH, 활성산소, 그리고 광 반응성 하이드로겔 치료제에 비해 아직까지 충분한 연구 논문이 축적되지는 못하였다. 또한, 출판된 논문의 상당수는 음파역학치료를 위해 무기 금속 나노구조체 기반의 음파감작제를 사용하였는데 이는 생분해성 및 생체적합성이 떨어지는 단점을 지니고 있으며 피부 정상 조직에 대한 안전성이 충분히 검증되지 못한 한계점이 있다. 그러나 초음파를 이용한 자극 반응성 하이드로겔의 개발은 아직 태동 단계의 분야이며 관련된 연구가 활발하게 진행되고 있으므로 이러한 한계점에 대한 의문은 이른 시일 내에 해소될 것으로 기대된다.

자극 반응성 하이드로겔은 감염이 심각한 상황에만 선택적으로 약물을 노출시킬 수 있는 특성이 있어 감염된 균이 제거된 이후에도 고농도의 항균제 및 살균제가 정상 조직에 노출되어 상처 수복 과정이 저해되는 기존 제형과 비교하면 감염성 창상을 훨씬 더 빠르게 회복시킬 수 있는 특장점이 있다. 지금까지 다양한 자극 반응성 하이드로겔 제제들이 정상 피부 조직과는 구별되는 감염성 피부 창상의 특징적인 환경(pH 및 활성산소 등) 또는 외부의 자극(빛 또는 초음파)에 반응하여 항균 효능을 발휘할 수 있도록 설계되어 향상된 감염성 창상 치료 촉진 효과를 달성하였다. 아직까지는 많은 연구가 자극 반응성 항균 효과 발현에 초점을 맞추고 있으나 축적된 지식을 바탕으로 다양한 자극원을 이용하여 상처 수복의 모든 단계에서 꼭 필요한 물질들을 선택적으로 제공할 수 있는 이상적인 감염성 피부 창상치료용 다중 자극 반응성 하이드로겔 제제 또한 충분히 개발 가능하다고 사료된다. 또한, 감염성 피부 창상에 대한 병태생리학적 지식 및 새로운 외부 자극원에 대한 지식이 빠르게 축적되고 있는바, 이러한 기반 지식을 바탕으로 더욱더 효과적이고 안전성이 뛰어난 감염성 피부 창상 치료용 자극 반응성 하이드로겔에 관한 연구가 꾸준히 증가할 것으로 예상된다.

이 과제는 부산대학교 기본연구지원사업(2년)에 의하여 연구되었음

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Heerean Jung : Graduate student

Juho Lee : Postdoctoral researcher

Jin-Wook Yoo : Professor