의료 환경과 치료의 패러다임이 환자 중심 의료로 변화하면서 환자의 건강과 관련된 삶의 질의 중요성이 강조되고 있으며, 이에 환자의 의견, 요구, 반응 등에 대한 환자 경험 데이터를 의료 환경이나 임상시험에 적극적으로 반영하는 사례가 증가하고 있다. 환자 경험 데이터는 크게 임상의나 다른 사람의 영향이나 해석 없이 환자가 직접 자신의 건강 상태를 보고한 환자자기평가결과(Patient-reported outcome, 이하 PRO), 임상의가 환자를 관찰한 후 보고하는 결과인 임상의평가결과(Clinician-reported outcome, 이하 ClinRo), 환자나 의료진이 아닌 다른 사람이 관찰 가능한 징후 또는 행동을 관찰하여 보고하는 결과인 관찰자평가결과(Observer-reported outcome, 이하 ObsRo), 표준화된 일을 기반으로 환자가 지시사항에 따라 수행한 결과인 수행평가결과(Performance outcome, 이하 PerfO)로 구성된다.^1,2) 그 중 PRO는 임상의와 환자의 상호작용을 이끌 수 있는 주요한 지표로, 의약품 개발을 위한 임상시험 내 유효성 평가변수로 포함된 환자 경험 데이터 중 PRO가 가장 큰 비중을 차지하고 있으며,3,⁴⁾ 의약품 개발 단계인 임상시험부터 규제 기관의 허가, 보건 정책까지 광범위하게 사용되고 있다.^5,6)

PRO의 광범위한 활용에 따라 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, 이하 F DA )은 2009년 임상시험 내 PRO를 평가변수로 활용할 때의 고려사항을 담은 가이드라인을 발간한 이 후 최근까지 PRO를 포함한 환자 경험 데이터 활용에 관한 다양한 가이드라인을 개발하고 있다.^2,7~12) 또한, 2016년 21세기 치유법안(21st Century Cures Act)을 공포함으로써 새로운 의약품 및 의료기기 승인 과정에서 환자 중심의 가이드라인 개발, 환자의 경험 데이터를 의약품 개발 과정에서 보고하여 PRO와 같은 환자 경험 데이터를 적극적으로 활용할 수 있도록 권장하고 있다.^13,14) 이에 약품의 정보를 제공하는 표시기재(label) 내 임상시험의 PRO 결과를 포함하는 비율도 늘어나고 있다. 2002년부터 2005년까지 FDA에서 허가한 희귀의약품 중 임상시험에서 활용한 PRO가 표시기재에 포함된 약물이 없었으나 FDA에서 PRO 가이드라인을 발간한 2009년 이후 2017년 사이에는 표시기재에 PRO가 포함되는 사례가 9.9%로 증가하였다.⁴⁾

FDA는 웹페이지(https://www.fda.gov)를 통해 표시기재(label), 허가심사보고서(review file), 승인서(approval letter) 등을 포함하는 의약품 허가자료 패키지(Drug Approval Package, 이하 DAP)를 공개함으로써 의약품 허가와 관련된 규제 기관의 심사 내용과 결과를 제공하며, 구체적인 평가 사항을 확인할 수 있는 정보를 제공한다. PRO를 의약품 허가를 위한 임상시험에 주요 평가변수로 활용하고자 하는 노력이 증가하면서 규제적 측면에서의 PRO 활용에 대해 분석을 진행한 선행 연구가 있었으나 대부분 항암제 등 종양 관련 약제만을 대상으로 하고 있었으며,.^15-17) PRO를 의약품 허가를 위한 임상시험 내에 포함하도록 한 법안이 제정되기 이전의 PRO 사용 현황을 포함하고 있거나.^18,19) 표시기재 내 PRO 기술 형식에 초점을 맞추고 있었다.²⁰⁾ 이에 본 연구는 21세기 치유법안이 시행된 이후 최근까지 FDA에서 허가한 의약품의 DAP를 분석함으로써 의약품 허가를 위해 진행한 임상시험에서 사용한 PRO 도구의 사용 현황과 특성, 표시기재에 포함된 여부 등을 파악하고자 한다.

연구 설계 및 자료원

본 연구는 F DA 공식 웹사이트(http://fda.gov/Drugs/)에 공개된 자료를 활용한 문헌 조사 방식의 기술 연구이다. 의약품 허가심사 시 환자 경험 데이터 표(Patient Experience Data [이하 PED] table)를 의무적으로 포함하기로 한 2017년 7월 1일부터 자료 수집일인 2023년 5월 22일까지를 연구 기간으로 설정하였다.

본 연구는 FDA 내 인체용 의약품 허가심사를 담당하는 Center for Drug Evaluation and Research (이하 CDER)에서 매년 발간하는 신약 승인 연간보고서(https://www.fda.gov/drugs/developmentapproval-process-drugs/novel-drug-approvals-fda)와 F DA 웹사이트에 공개된 의약품 레지스트리인 Drugs@FDA (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm)를 통해 확보한 DAP를 이용하여 수행하였으며, 각 제품의 DAP에서는 허가심사보고서(clinical review)와 표시기재를 활용하였다.

연구대상 약물 및 분석변수

2017-2023년 신약 승인 연간보고서와 F DA 웹사이트를 통해 연구 기간 내 FDA가 허가한 의약품의 목록과 의약품의 기본정보(성분명, 제품명, 적응증, 허가 일자, 희귀의약품 지정 여부, 우선심사[priority], 패스트 트랙[fast track], 혁신의약품 지정[breakthrough], 조건부 허가[accelerated approval]와 같은 신속심사 제도 적용 여부)를 조사하였다. 또한, 의약품의 적응증을 국제질병분류(International Classification of Diseases 10th Revision, 이하 ICD-10)에 따라 분류하였다. 의약품의 유효성 입증을 위한 임상시험에서 PRO를 주요 평가변수로 사용한 의약품의 리스트를 확보하기 위해 두 연구자는 연구 기간 내 허가된 모든 의약품의 표시기재를 독립적으로 검토하여 표시기재 14. Clinical Studies 항목에 PRO 관련 연구 결과가 있는 경우를 연구대상 약물로 선정하였다. 두 연구자의 의견이 일치하지 않는 경우, 임상시험 내 PRO 활용에 능통한 제3자가 독립적으로 검토한 후 합의를 도출하였다.

표시기재 작성을 위한 FDA 가이드라인에 따르면 14. Clinical Studies 항목은 의약품의 안전성과 유효성에 관한 정확한 정보를 간결하게 요약하여 제공하며, 주요 임상시험의 연구 방법(연구 설계, 치료법, 연구 대상자, 주요 평가변수 등), 요약된 주요결과와 이를 뒷받침하는 표 또는 그림 등을 포함한다.²¹⁾ 이에 표시기재 내 포함된 임상시험에 대한 정보(임상시험 설계, National Clinical Trial [이하 NCT] 번호, PRO 평가변수, 임상시험에서 활용한 PRO 도구 관련 정보 등)을 먼저 확인한 후 허가심사보고서에서 관련된 구체적인 정보를 추가로 수집하고, 표시기재에 포함된 PRO 연구 결과와 비교하였다. 허가심사보고서와 표시기재 내 임상시험 정보가 상이한 경우 ClinicalTrial.gov에서 NCT번호를 통해 임상시험 정보를 조사하였다.

임상시험 내 PRO 도구는 개발 유형, 측정 개념과 측정 목적에 따라 분류하였다. 개발 유형의 경우 새로 개발한 도구(newly developed), 기존 도구를 변형한 도구(modified), 기존의 도구를 그대로 사용한 경우(established)로 분류하였다. 새로 개발한 도구는 의약품의 임상시험을 진행하기 위해 새로운 도구를 개발한 것을 의미하며, 기존 도구를 변형한 도구는 해당 연구 대상자의 특성과 임상시험의 목적에 맞게 기존에 개발되어 있는 도구를 수정한 것을 의미한다. 기존의 도구를 그대로 사용한 유형은 원래의 도구를 전혀 수정하지 않고 도구 개발자가 제공한 것을 그대로 사용한 것을 의미한다. 측정 개념은 해당 도구가 측정하고자 하는 내용에 따라 증상(symptom), 삶의 질(quality of life), 기능(function) 및 기타(satisfaction, preference, frequency counts, health status, utility)로 분류하였다. 측정 목적은 PRO를 적용하는 범위에 따라 질병의 유무와 관계없이 다양한 대상자에게 사용할 수 있는 일반적 도구(generic), 특정 증상을 측정하기 위해 개발한 증상 특이적(symptom-specific) 도구, 특정 질병을 앓고 있는 환자들의 특성을 측정하기 위한 질병 특이적(disease-specific) 도구로 분류하였으며, 해당 도구에 대한 추가적인 정보가 필요한 경우 ePROVIDE (eprovide.mapi-trust.org) 웹사이트를 활용하여 수집하였다.

통계분석

본 연구에서는 R 통계 프로그램을 사용하여 약물과 임상시험, PRO 도구에 대한 특성을 나타내기 위해 빈도와 백분율을 구하였으며, 연구 약물과 표시기재 내 PRO가 포함되지 않은 약물 간의 특성을 비교하기 위해 카이제곱검정를 진행하였다.

연구대상 의약품

1) 연구대상 의약품 선정결과

FDA에서 2017년 7월 1일부터 2023년 5월 22일까지 허가한 의약품은 총 288개로, 그 중 PRO를 주요 평가변수로 활용한 의약품은 63개(22.0%)로 확인하였다. 의약품의 표시기재를 확인하는 과정에서 표시기재 사항만으로 PRO 여부를 파악할 수 없는 6건(ozenoxacin, omadacycline, eravacycline, amisulpride, cefiderocol, perfluorohexlyoctane)에 대해 허가심사보고서를 면밀하게 검토하여 제외하였다(Fig. 1, S1).

Fig. 1. Flow chart of sorting NDA-NMEs and BLAs with Patient-Reported Outcome (PRO) information in labels

2) 연구대상 의약품의 특성

연구 기간 내 FDA가 허가한 의약품의 케미컬 신약(New Molecular Entity, 이하 NME)과 바이오신약(Biologic License Application, 이하 B LA )의 비율은 표시기재 내 PRO가 포함된 연구대상 약물과 표시기재 내 PRO가 포함되지 않은 약물 모두 NME의 비율이 70% 이상으로 높았다(Table 1).

Table 1 Characteristics of drugs that have patient-reported outcomes (PROs) as main endpoints

	NDA-NMEs and BLAs approved by FDA (N=288)	NDA-NMEs and BLAs without PRO information in labels (N=225)	NDA-NMEs and BLAs with PRO information in labels (N=63)	p value
Application, n (%)				0.569
NDA-NME	209 (72.6)	161 (71.6)	48 (76.2)
BLA	79 (27.4)	64 (28.4)	15 (23.8)
Orphan status, n (%)				0.002
Non-Orphan	136 (47.2)	95 (42.2)	41 (65.1)
Orphan	152 (52.8)	130 (57.8)	22 (34.9)
Expedited approval pathways, n (%)
Priority	182 (63.2)	152 (67.6)	30 (47.6)	0.006
Fast track	108 (37.5)	91 (40.4)	17 (27.0)	0.071
Breakthrough	81 (28.1)	69 (30.7)	12 (19.0)	0.098
AA	51 (17.7)	51 (22.7)	0 (0.0)	<0.001
Not applicable	90 (31.3)	61 (27.1)	29 (46.0)
ICD-10, n (%)				<0.001
Diseases of the Nervous System	37 (12.8)	15 (6.7)	22 (34.9)
Endocrine, Nutritional, and Metabolic Diseases	40 (13.9)	31 (13.8)	9 (14.3)
Diseases of the Skin and Subcutaneous Tissue	17 (5.9)	9 (4.0)	8 (12.7)
Diseases of the Blood and Blood-Forming Organs, Certain Immune Disorders	17 (5.9)	13 (5.8)	4 (6.4)
Diseases of the Respiratory System	5 (1.7)	1 (0.4)	4 (6.4)
Diseases of the Digestive System	6 (2.1)	2 (0.9)	4 (6.4)
Diseases of the Genitourinary System	9 (3.1)	6 (2.7)	3 (4.8)
Diseases of the Musculoskeletal System and Connective Tissue	4 (1.4)	2 (0.9)	2 (3.2)
Mental, Behavioral, and Neurodevelopmental Disorders	7 (2.4)	5 (2.2)	2 (3.2)
Certain Infectious and Parasitic Diseases	33 (11.5)	32 (14.2)	1 (1.6)
Diseases of the Circulatory System	1 (0.3)	0 (0.0)	1 (1.6)
Injury, Poisoning and Certain Other Consequences of External Causes	3 (1.0)	2 (0.9)	1 (1.6)
Neoplasms	87 (30.2)	86 (38.2)	1 (1.6)
Symptoms, Signs and Abnormal Clinical and Laboratory Findings, Not Elsewhere Classified	6 (2.1)	6 (2.7)	1 (1.6)
Pregnancy, Childbirth, and the Puerperium	3 (1.0)	3 (1.3)	0 (0)
Factors Influencing Health Status and Contact with Health Services	3 (1.0)	2 (0.9)	0 (0)
External Causes of Morbidity and Mortality	2 (0.7)	2 (0.9)	0 (0)
Diseases of the Eye and Adnexa	7 (2.4)	7 (3.1)	0 (0)
Codes for Special Purposes	1 (0.3)	1 (0.4)	0 (0)

BLA, Biologic License Application; FDA, Food and Drug Administration; NDA, New Drug Application; NME, New Molecular Entity; AA, Accelerated Approval; ICD-10, International Classification of Diseases 10th revision

“Main endpoints” is when PRO is used as either a primary or secondary endpoint in studies.

연구 기간 내 허가된 의약품 중 표시기재 내 PRO가 포함되지 못한 약물의 130개(57.8%)가 희귀의약품 지정을 받았으며, 표시기재 내 PRO가 포함된 약물 중 22개(34.9%)가 희귀의약품으로 지정되었다. FDA의 신속심사 제도 중 우선심사(priority) 대상 의약품은 표시기재 내 PRO가 포함되지 못한 약물 중 152개(67.6%)로, 표시기재 내 PRO가 포함된 연구 약물 중 30개(47.6%)가 우선심사 약물로 확인하였다. 패스트 트랙(fast track)과 혁신의약품 지정(breakthrough)은 PRO가 표시기재 내 포함되지 못한 약물의 경우 각각 91개(40.4%)와 69개(30.7%) 였으며, 표시기재 내 PRO가 포함된 약물의 경우 각각 17개(27.0%)와 12개(19.0%)로 확인하였다. 조건부 허가(accelerated approval)를 받은 의약품 중 표시기재 내 PRO가 포함된 약물은 없는 것으로 확인하였다(Table 1).

또한, 국제질병분류 ICD-10에 따라 분류한 결과, 연구 기간 내 허가한 의약품 중 표시기재 내 PRO가 포함되지 못한 약물의 경우 종양(neoplasm) 의약품이 86개(38.2%)로 가장 많았으나, 표시기재 내 PRO가 포함된 의약품의 경우 신경계 질환의 의약품이 22개(34.9%)로 가장 많았으며, 종양 의약품은 1개(1.6%)로 확인하였다.

임상시험 내 사용된 PRO 도구

1) 분석대상 임상시험의 특성

PRO가 표시기재 내 포함된 63개 의약품의 주요 임상시험은 총 128건(의약품당 평균 2.0개의 임상시험) 이었다. 임상시험 목표의 경우, 만성 변비 치료제인 prucalopride (Motegrity^®)의 임상시험 2건 만이 삶의 질을 비교하겠다는 목표를 제시하였으나, DAP를 확인하였을 때 삶의 질과 관련된 평가변수를 사전에 정의하지 않은 것으로 확인하였다. 단일군(single-arm)으로 진행한 임상시험 2건의 경우, 희귀 질환인 프로-오피오멜라노코르틴 결핍으로 인한 비만의 치료제인 setmelanotide (Imcivree^®)이었다(Table 2).

Table 2 Characteristics of clinical trials that have patientreported outcomes (PROs) as main endpoints

	Number of clinical trials (N=128)
Clinical trial phase, n (%)
Phase 2	6 (4.7)
Phase 2b	2 (1.6)
Phase 2/3	5 (3.9)
Phase 3	115 (89.8)
Trial objective, n (%)
Dose-ranging	1 (0.8)
Efficacy and safety, PK	1 (0.8)
Efficacy and safety, QoL	2 (1.6)
Efficacy	15 (11.7)
Efficacy and safety	109 (85.2)
Randomization, n (%)
Randomized	126 (98.4)
Single-arm	2 (1.5)
Blinding status, n (%)
Blinded	120 (93.8)
Open-label	8 (6.3)
PRO endpoint status, n (%)
Primary only	16 (12.5)
Primary+secondary	5252 (40.6)
Primary+secondary+exploratory	21 (16.4)
Secondary only	26 (20.3)
Secondary+exploratory	13 (10.2)
Exploratory only	0 (0.0)

PK, Pharmacokinetics; QOL, Quality of Life

“Main endpoints” is when PRO is used as either a primary or secondary endpoint in studies.

확보한 임상시험 중 PRO를 일차 평가변수로 활용한 사례는 42개 약물의 89개 임상시험으로 확인하였으며, 전체 임상시험의 69.5% (128건 중 89건)로, 이차 혹은 기타 평가변수로 활용한 임상시험(39건, 30.5%)보다 높은 비율을 차지하였다(Table 2, S2, S3). 일차 평가변수를 PRO로 설계한 임상시험 중 51.7% (89건 중 46건)가 신경 계통의 질병에 대해 의약품의 유효성을 입증하기 위한 임상시험이었고, 이 외 소화 계통의 질병 12.4% (89건 중 11건), 근골격계 7.9% (89건 중 7건), 정신 및 행동 장애와 비뇨 생식 계통의 질병이 각각 4.5% (89건 중 4건)를 차지하였다(Table 3, S2).

Table 3 Measured concepts and patient-reported outcome measures (PROMs) in clinical trials that have PROs as the primary endpoint

Active ingredient	NCT number	FDA-approved indication	Measured PRO concept as primary endpoint	PROM
Diseases of the Nervous System (n=21)
Amifampridine	NCT01377922 NCT02970162	To treat Lambert-Eaton myasthenic syndrome in adults	All aspects of patients’ health and an amount of improvement or decline in clinical status	SGI
Atogepant	NCT03777059 NCT02848326	To prevent episodic migraines	Migraine days	(eDiary) Migraine days
Cannabidiol	NCT02224690 NCT02224560 NCT02091375	To treat rare, severe forms of epilepsy	Seizure frequency	(Diary) Frequency of drop seizures
Cenobamate	NCT01866111 NCT01397968	To treat partial onset seizures	Seizure frequency	(Diary) seizure frequency
Efgartigimod alfa-fcab	NCT03669588	To treat generalized myasthenia gravis	Severity of Myasthenia Gravis symptom	MG-ADL
Eptinezumab-jjmr	NCT02559895 NCT02974153	For the preventive treatment of migraine in adults	Migraine days	(eDiary) Frequency of migraine days/Headache days
Erenumab-aooe	NCT02456740 NCT02483585 NCT02066415	For the preventive treatment for migraine	Migraine days	(eDiary) Migraine days
Fremanezumab-vfrm	NCT02629861 NCT02621931	For the preventive treatment of migraine in adults	Migraine days	(eDiary) Occurrence of headache
Galcanezumab-gnlm	NCT02614183 NCT02614196 NCT02614261	For the preventive treatment of migraine in adults	Migraine days	(Diary) Migraine headache days
Ganaxolone	NCT03572933	To treat seizures in cyclin-dependent kinaselike 5 deficiency disorder	Seizure frequency	(eDiary) Daily seizure calendar noting seizure type and frequency
Istradefylline	NCT00456586 NCT00199407 NCT00455507 NCT00955526	To treat adult patients with Parkinson’s disease experiencing “off” episodes	Functional status in patients with Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia	(Diary) 24-hour ON/OFF Patient Diary
Lasmiditan	NCT02605174 NCT02439320	For the acute treatment of migraine with or without aura, in adults	Headache pain	(eDiary) Migraine pain freedom
Lemborexant	NCT02952820 NCT02783729	To treat insomnia	Time of subjective sleep onset latency	(eDiary) sTST
Oliceridine	NCT02815709 NCT02820324	To manage acute pain in certain adults Pain	(Diary) 48-hr NRS
Opicapone	NCT01568073 NCT01227655	To treat patients with Parkinson’s disease experiencing “off” episodes	Functional status in patients with Parkinson’s disease with motor fluctuations and dyskinesia	Patient self-rating diary (Houser diary)
Pitolisant	NCT01067222 NCT01638403	To treat excessive daytime sleepiness in adult patients with narcolepsy	Subject’s usual level of daytime sleepiness or average sleep propensity	ESS
Rimegepant	NCT03461757	To treat patients with Parkinson’s disease experiencing “off” episodes Pain freedom,	Severity of most bothersome symptoms	(eDiary) Pain and most bothersome symptoms
Solriamfetol	NCT02348593 NCT02348606 NCT02348619 NCT02348632	To treat excessive sleepiness in adult patients with narcolepsy or obstructive sleep apnea	Subject’s usual level of daytime sleepiness or average sleep propensity	ESS
Stiripentol Not identified (STICLO FRANCE study/STICLO ITALY study)	To treat seizures associated with Dravet syndrome in patients	2 years of age and older taking clobazam	Seizure frequency	(Diary) Seizure diary
Ubrogepant	NCT02828020 NCT02867709	to treat acute treatment of migraine with or without aura in adults Pain freedom,	Severity of most bothersome symptoms	(eDiary) Headache severity, migraine associated symptoms
Zavegepant	NCT04571060 NCT03872453 NCT04571060 NCT03872453	To treat migraine Pain freedom,	Severity of most bothersome symptoms	(eDiary) FDS, Onset of migraine, headache severity ratings, MBS
Diseases of the Genitourinary System (n=3)
Elagolix sodium	NCT01620528 NCT01620528 NCT01931670 NCT01931670	For the management of moderate to severe pain associated with endometriosis	Intensity of endometriosis	(eDiary) CPSSS
Plazomicin	NCT02486627 NCT02486627	To treat complicated urinary tract infections who have limited or no alternative treatment options	Pain	Patients were asked about improvement/worsening in their urinary symptoms
Vibegron	NCT03492281 NCT03492281	To treat overactive bladder	Number of micturitions and UUI episodes	(Diary) Patient Voiding Diarymicturitions,
Diseases of the Musculoskeletal System and Connective Tissue (n=2)
Baricitinib	NCT01721057 NCT01721044 NCT01721057 NCT01721044	To treat moderately to severely active rheumatoid arthritis	Pain intentsity, Disease activity, Physical function	ACR20
Upadacitinib	NCT02706873 NCT02706951 NCT02675426 NCT02629159 NCT02706847	To treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis	Pain, Disease activity (Global assessment), Physical function	ACR20/50
Diseases of the Digestive System (n=4)
Lactitol	NCT02481947 NCT02819297	To treat chronic idiopathic constipation in adults	Frequency of complete spontaneous bowel movement	(Diary) Bowel movement diary
Prucalopride	NCT01116206 NCT01147926 NCT00488137 NCT00483886 NCT00485940	To treat chronic idiopathic constipation	Frequency of spontaneous complete bowel movements	(eDiary) Bowel movement
Rifamycin	NCT01142089 NCT01208922	To treat Travelers’ Diarrhea in adults	Stool consistency	(Diary) 120 hours postinitial dose of study medication that recorded data, time of each stool, its consistency as either formed or unformed
Tenapanor	NCT02686138 NCT02621892	To treat irritable bowel syndrome with constipation in adults.	Frequency of complete spontaneous bowel movement and abdominal pain	(Diary) stool frequency, abdominal pain intensity
Diseases of the Skin and Subcutaneous Tissue (n=3)
Daxibotulinumtoixn A-lanm	NCT03014622 NCT03014635	To treat moderate-to-severe glabellar lines associated with corrugator and/or procerus muscle activity	Severity of Facial skin folds	PFWS
Difelikefalin	NCT03422653 NCT03636269	To treat moderate-to-severe pruritus associated with chronic kidney disease in certain populations	Intensity of itching	WI-NRS
PrabotulinumtoxinA-xvfs	NCT02334423 NCT02334436	For the temporary improvement in the appearance of moderate to severe glabellar lines associated with corrugator and/or procerus muscle activity in adult patients	Facial skin folds	GLS
Endocrine, Nutritional, and Metabolic Diseases (n=3)
Afamelanotide	NCT00979745 NCT01605136	To increase pain-free light exposure in adult patients with a history of phototoxic reactions from erythropoietic protoporphyria	Skin pain	(Diary) Time spent in shade
Inotersen	NCT01737398	To treat polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis in adults	Patients’ perceptions of the effects of neuropathy	Norfolk QoL-DN
Teprotumumab-trbw	NCT01868997 NCT03298867	To treat Thyroid eye disease	Orbital pain	CAS (Spontaneous Orbital pain, gazeevoked Orbital pain)
Mental, Behavioral, and Neurodevelopmental Disorders (n=2)
Bremelanotide	NCT02333071 NCT02338960	To treat hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women.	Female sexual arousal, Sexually-related personal distress	FSFI (Questions 1 and 2) FSDS-DAO
Lofexidine hydrochloride	NCT01863186 NCT00235729	For the non-opioid treatment for management of opioid withdrawal symptoms in adults	Opioid withdrawal symptom severity	SOWS-Gossop
Symptoms, Signs and Abnormal Clinical and Laboratory Findings, Not Elsewhere Classified (n=1)
Fosnetupitant and palonosetron	NCT02557035	To prevent acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of highly emetogenic cancer chemotherapy	Emetic episode, Rescue medication during drug administration	(Diary) Episodes of retching and vomiting, rescue medication intake, daily nausea assessment, dexamethasone intake at home
Certain Infectious and Parasitic Diseases (n=1)
Ibrexafungerp	NCT03734991 NCT03987620	To treat vulvovaginal candidiasis	Presense of vulvovaginal symptoms	(Diary) Vulvovaginal symptoms (itching, burning, or irritation)
Disease of the Blood and Blood-Forming Organs, Certain Immune Disorders (n=1)
Emicizumab	NCT02622321	To prevent or reduce the frequency of bleeding episodes in adult and pediatric patients with hemophilia A who have developed antibodies called Factor VIII inhibitors.	Bleeding frequency	BMQ
Diseases of the Respiratory System (n=1)
Baloxavir marboxil	NCT02954354 Not identified (1518T0821)	To treat acute uncomplicated influenza in patients who have been symptomatic for no more than 48 hours.	Alleviation of influenza symptoms	(eDiary) Influenza symptoms

BMQ, Bleeds and Medication Questionnaire; CPSSS, Composite Pelvic Signs and Symptoms Score; DYS, Dysmenorrhea; DYSP, Dyspareunia; ESS, Epworth Sleepiness Scale; FDS, Functional Disability Scale; FSDS-DAOQ13, Female Sexual Distress Scale-Desire/Arousal/Orgasm Question 13; FSFI, Female Sexual Function Index; GLS, Glabellar Line Scale; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; MBS, Most Bothersome Symptom; MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living; NMPP, Non-Menstrual Pelvic Pain; NRS, Numeric Pain Rating Scale; PFWS, Patient Frown Wrinkle Severity; QoL-DN, Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy; SGI, Subject Global Impression; SOWS-Gossop, Short Opiate Withdrawal Scale of Gossop; sTST, subjective Total Sleep Time; UUI, Urge Urinary Incontinence; VAS, Visual Analogue Scale; WI-NRS, Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale

PRO를 이차 및 기타 평가변수로 활용한 사례는 총 21개 약물의 39개 임상시험으로 확인하였다. 일차 평가변수의 유형은 각각 ClinRo 35.9% (39건 중 14건, 1건은 Biomarker와 함께 공동 일차 평가변수에 해당), Biomarker 48.7% (39건 중 19건), Perfo 17.9% (39건 중 7건)이었다. 33.3% (39건 중 12건)가 피부와 피하 조직의 질병에 대한 의약품의 유효성과 안전성을 입증하기 위한 임상시험이었으며, 이 외 내분비·영양과 대사질병과 호흡기계 질환이 각각 23.1% (39건 중 9건), 혈액과 조혈 기관의 질병 및 면역 체계 관련 특정 장애 10.3% (39건 중 4건), 신경 계통의 질병 5.1% (39건 중 2건)를 차지하였다(Table 4, S3).

Table 4 Primary endpoints, measured concepts and patient-reported outcome measures (PROMs) in clinical trials that have PROs as the secondary endpoint

Active ingredient	NCT Number	FDA-approved use on approval date	Type of Primary endpoint	Measured PRO concept as secondary endpoint	PROM
Diseases of the Skin and Subcutaneous Tissue (n=5)
Abrocitinib	NCT03349060 NCT03575871 NCT03720470	To treat refractory, moderate-to-severe atopic dermatitis	ClinRO	Worst itch intensity in adults with moderate-tosevere AD	PP-NRS PSAAD
Risankizumab-rzaa	NCT02684370 NCT02684357	To treat moderate-to-severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy or phototherapy	ClinRO	Quality of life of dermatology patients	DLQI
				Daily symptom experience of adults and adolescents with moderate-to-severe atopic dermatitis	PSS
Deucravacitinib	NCT03624127 NCT03611751	To treat moderate-to-severe plaque psoriasis	ClinRO	Symptoms and signs in psoriasis	PSSD
Guselkumab	NCT02207231 NCT02207244	For the treatment of adult patients with moderate-to-severe plaque psoriasis	ClinRO	Symptoms and signs in psoriasis	PSSD
				Quality of life of dermatology patients	DLQI
Tralokinumab-ldrm	NCT03131648 NCT03160885 NCT03363854	To treat moderate-to-severe atopic dermatitis	ClinRO	Worst itch intensity in children from 6 to 11 with moderate-to-severe AD	Worst Daily Pruritus NRS
				AD severity; Assessment of Therapeutic Education	SCORAD
				Quality of life of dermatology patients	DLQI
Endocrine, Nutritional, and Metabolic Diseases (n=6)
Tafamidis meglumine	NCT01994889	To treat heart disease (cardiomyopathy) caused by transthyretin mediated amyloidosis in adults	Biomarker	Quality of life in patients with congestive heart failure	KCCQ-OS
Setmelanotide	NCT02896192 NCT03287960	To treat obesity and the control of hunger associated with pro-opiomelanocortin deficiency, a rare disorder that causes severe obesity that begins at an early age	Biomarker	Intensity of hunger	(Diary) Global Hunger questionnaire (question #1 and #2)
Vutrisiran	NCT03759379	To treat polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis	ClinRO, Biomarker	Patients’ perceptions of the effects of neuropathy	Norfolk QoL-DN
Patisiran	NCT01960348	To treat the polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis in adult patients	ClinRO	Patients’ perceptions of the effects of neuropathy	Norfolk QoL-DN
				Disability in cancer patients due to chemotherapy-induced peripheral neuropathy, by capturing their activity limitations and participation restrictions	R-ODS
				Autonomic function and symptom severity in patients with autonomic disorders	COMPASS 31
Tezacaftor; Ivacaftor	NCT02347657 NCT02392234	To treat cystic fibrosis in patients age 12 years and older	PerfO	Quality of life assessment of children, adolescents, and adults with cystic fibrosis	CFQ-R
Elexacaftor/Ivacaftor/Tezacaftor	NCT03525444 NCT03525548	To treat patients 12 years of age and older with the most common gene mutation that causes cystic fibrosis	PerfO	Quality of life assessment of children, adolescents, and adults with cystic fibrosis	CFQ-R RD
Diseases of the Respiratory System (n=3)
Benralizumab	NCT01928771 NCT01914757 NCT02075255 NCT02322775 NCT01238861	For add-on maintenance treatment of patients with severe asthma aged 12 years and older, and with an eosinophilic phenotype	Biomarker	Frequency and inconvenience of daytime asthma symptoms and their effects on activities, and capture awakenings with asthma symptoms	ASD
				Adequacy of clinical asthma control	ACQ-6
				To measure the functional impairments that are most troublesome to patients aged 12 years and older with asthma	AQLQ(s) +12
Tezepelumab-ekko	NCT02054130 NCT03347279	To treat severe asthma as an add-on maintenance therapy	Biomarker	Frequency and inconvenience of daytime asthma symptoms and their effects on activities, and capture awakenings with asthma symptoms	ASD
				Adequacy of clinical asthma control	ACQ-6
				To measure the functional impairments that are most troublesome to patients aged 12 years and older with asthma	AQLQ(s) +12
				Health outcome from intervention	EQ-5D-5L
Revefenacin	NCT02459080 NCT02512510	To treat patients with chronic obstructive pulmonary disease	PerfO	HRQoL in chronic airways diseases	SGRQ
Disease of the Blood and Blood-Forming Organs, Certain Immune Disorders (n=3)
Mitapivat	NCT03548220	To treat hemolytic anemia in pyruvate kinase deficiency	Biomarker	Symptoms and impacts of interest of the patients with pyruvate kinase deficiency	PKDD
				Impacts of PK deficiency on patients’ HRQoL	PKDIA
Fedratinib	NCT01437787	To treat adult patients with intermediate- 2 or high-risk primary or secondary myelofibrosis	Biomarker	Burden of myelofibrosis-related symptoms	MFSAF v2.0
Ravulizumab	NCT02946463 NCT03056040	To treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria	Biomarker	Specific quality of life concerns related to fatigue	FACIT-Fatigue
Diseases of the Nervous System (n=1)
Daridorexant	NCT03545191 NCT03575104	To treat insomnia	Biomarker	Daytime symptoms in people with insomnia disorder	IDSIQ
				Subjective total sleep time	SDQ
Diseases of the Circulatory system (n=1)
Mavacamten	NCT03470545	To treat certain classes of obstructive hypertrophic cardiomyopathy	PerfO	Health related quality of life in patients with congestive heart failure	KCCQ-23 CSS
				Hypertrophic cardiomyopathy	HCMSQ SoB domain
Injury, Poisoning and Certain Other Consequences of External Causes (n=1)
Belumosudil	NCT03640481	To treat chronic graft-versus-host disease after failure of at least two prior lines of systemic therapy	Biomarker	Effect of this common complication of allogeneic transplantation on patients’ functioning and well-being	Lee Symptom Scale
Neoplasms Darolutamide	NCT02200614	To treat adult patients with non-metastatic castration resistant prostate cancer	Biomarker	Severity of pain and the impact of pain on daily functions	BPI-SF

ACQ-6, Asthma Control Questionnaire-6; AD, Atopic Dermatitis; AQLQ[S]+12, Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 years and old; ASD, Asthma Symptom Diary, BPI-SF, Brief Pain Inventory-Short Form; CFQ-R, Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised; CFQ-R RD, Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised Respiratory Domain; CHF, Congestive Heart Failure; COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31; DLQI, Dermatology Life Quality Index; DUS, Drug Utilisation Study; EQ-5D-5L, European Quality of Life-5 Dimensions 5 Level Version; FACIT, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; FAS, Full Analysis Set; HCM, Hypertrophic Cardiomyopathy; HCMSQ SoB, Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire-Shortness of Breath; HRQoL, Health-related Quality of Life; IDSIQ, Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire; KCCQ-23 CSS, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score; KCCQ-OS, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary; MFSAF, Myelofibrosis Symptom Assessment Form; Norfolk QoL-DN, Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy; NRS, Numeric Rating Scale; OAB, Overactive Bladder; PKDD, Pyruvate Kinase Deficiency Diary; PKDIA, Pyruvate Kinase Deficiency Impact Assessment; PO-SCORAD, Patient-Oriented SCORing Atopic Dermatitis; PP-NRS, Peak Pruritus Numerical Rating Scale; PSAAD, Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis; PSS, Psoriasis Symptom Scale; PSSD, Psoriasis Symptoms and Signs Diary; R-ODS, Rasch-built Overall Disability Scale; SCORAD, Patient-Oriented SCORing Atopic Dermatitis; SDQ, Sleep Diary Questionnaire; SGRQ, St. George Respiratory Questionnaire; sSE, subjective Sleep Efficiency; sSOL, subjective Sleep Onset Latency; sTST, subjective Total Sleep Time; sWASO, subjective Wake After Sleep Onset; TSMQ, Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication

2) 연구대상 임상시험 내 활용된 PRO 도구의 특성

128개의 주요 임상시험에서 유효성 평가변수로 활용된 PRO 도구는 총 199개로, 그 중 111개(55.8%)의 PRO 도구가 표시기재에 포함되었다(Table 5). 표시기재 내 포함된 PRO 도구 중 73개(65.2%)는 일차 평가변수였으며, 그중, Teprotumumab-trbw에 사용된 Clinical Activity Score (CAS)의 경우 안구 통증을 측정하는 2개의 PRO와 5개의 임상의평가결과(Clinician-reported outcome)가 복합되어 있는 composite endpoint였으나, FDA 측은 7개의 세부 항목들이 동일한 중요도를 가지지 못한 것으로 판단하여 표시기재에서 누락시킨 것으로 확인하였다(S4).

Table 5 Characteristics of patient-reported outcome (PRO) measures used in clinical trials for drug development

	PRO measures (N=199)	PRO measures included in the label (N=111)	PRO measures excluded from the label (N=88)	p value
Endpoint status, n (%)				<0.001
Primary Endpoint	73 (36.7)	72 (64.9)	1 (1.1)
Key Secondary Endpoint	52 (26.1)	30 (27.0)	22 (25.0)
Secondary or exploratory Endpoint	74 (37.2)	9 (	8.1)	65 (73.9)
Type of measures, n (%)				<0.001
Disease-specific	131 (65.8)	89 (80.2)	42 (47.7)
Generic	35 (17.6)	13 (11.7)	22 (25.0)
Symptom-specific	33 (16.6)	9 (8.1)	24 (27.3)
Measured concepts, n (%)
Symptom	96 (48.2)	72 (64.9)	26 (29.5)	<0.001
HRQoL	57 (28.6)	19 (17.1)	38 (43.2)	<0.001
Function	51 (25.6)	30 (27.0)	21 (23.9)	0.794
Others	71 (35.7)	40 (36.0)	31 (35.2)	1.000
Development status, n (%)				0.261
Newly developed	16 (8.0)	9 (	8.1)	7 (8.0)
Modified	24 (17.1)	12 (10.8)	12 (13.6)
Established	158 (79.4)	90 (81.1)	68 (77.3)
Not identified	1 (0.5)	0 (0.0)	1 (1.1)

HRQoL, Health-related quality of life

Others: Adverse events, concomitant medications. patient satisfaction, subjective health status, utility, frequency of clinical status

연구에 포함된 PRO 도구를 개발 목적에 따라 분류하였을 때, 질병 특이적 도구(Disease-specific PROM)가 과반수 이상을 차지하여 일반적 도구 또는 증상을 측정하는 도구보다 활용 빈도가 높음을 확인하였다. PRO 도구를 측정개념에 따라 증상, 기능, 삶의 질, 기타로 분류한 결과, 증상을 측정하는 PRO 도구가 약 48%로 절반 가까이 차지하였고, 표시기재에 포함된 PRO 도구 중에서는 약 65%로 가장 높은 비율을 차지하였다(Table 5). 표시기재 내 포함된 PRO 도구를 개발유형에 따라 분류하였을 때, 기존에 개발되어 있던 도구를 그대로 사용하는 경우는 90개(81.1%), 해당 임상시험에 사용하기 위해 변형한 도구는 12개(10.8%), 새로 개발한 도구는 9개(8.1%)로 확인하였다. 항바이 러스제제인 Baloxavir marboxil의 경우 ‘work productivity questionnaire’를 사용한 것으로 허가심사보고서에서 확인하였으나 보고서 내 해당 도구에 대한 구체적인 정보가 없으며, ePROVIDE 홈페이지와 ClinicalTrias.gov 사이트에서도 정보를 찾을 수 없어 ‘Not identified’로 분류하였다(Table 5).

측정 개념에 따라 PRO 도구를 분류하였을 때, 증상 52개(26.1%), 기타 32개(16.1%), 삶의 질 29개(15.6%), 기능 21개(10.6%)로 단독으로 측정하는 PRO 도구가 의약품의 유효성에 대한 주요 근거를 제공한 임상시험에서 가장 많이 활용된 것으로 나타났다. 측정 개념을 2가지씩 측정하는 PRO 도구의 경우, 삶의 질과 기타 측정개념을 측정한 PRO 도구가 15개(7.5%), 증상과 기능을 함께 측정하는 PRO 도구가 15개(7.5%), 증상과 기타 측정 개념을 측정한 PRO 도구가 6개(3.0%), 기능과 기타 측정개념을 측정한 PRO 도구가 4개(2.0%)였다(Fig. 2).

Fig. 2. Upset plot of Patient-Reported Outcome Measures (PROMs) classified by measured concepts.

본 연구에서는 유효성 입증 시 PRO가 주요한 역할을 한 의약품(PRO 의약품)을 선별하여 임상시험에서의 PRO 사용 현황을 확인하여 임상시험 내 PRO 활용 시 고려사항을 도출하였다. 연구 기간 내 FDA CDER에서 허가한 의약품 중 약 22%가 PRO를 주요 평가변수로 활용하여 유효성을 입증하였으며, 표시기재 내 PRO 관련 내용이 포함되어 있었다. 이는 2006년부터 2015년까지 FDA CDER에서 허가한 의약품 중 PRO를 유효성 평가변수로 활용한 의약품의 비율이 20%였음과 비교하였을 때, 의약품 허가를 위해 진행된 임상시험에서 PRO의 사용이 증가하였음을 확인할 수 있었다.²⁰⁾

전통적으로 PRO가 주요 평가변수로 활용되는 질환은 특정 전염병 및 기생충병, 신경 계통의 질병, 소화 계통의 질병, 호흡계통의 질병, 눈과 부속기관의 질병, 비뇨 생식 계통의 질병으로 본 연구에서도 유사한 결과를 확인할 수 있었다.¹⁹⁾ 추가적으로 내분비·영양과 대사 질병, 피부와 피하 조직의 질병, 혈액과 조혈 기관의 질병을 적응증으로 하는 의약품 허가를 위한 임상시험에서 의약품의 유효성 입증을 위해 PRO를 활용하는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 1997년부터 2002년까지 FDA가 허가한 의약품의 적응증과 비교하였을 때, 내분비·영양과 대사 질병, 피부와 피하 조직의 질병, 혈액과 조혈 기관의 질병 및 면역 체계 관련 특정 장애 환자를 대상으로 한 임상시험에서 PRO 활용이 확대된 것을 의미한다.19,²⁰⁾

유효성 입증을 위한 주요 임상시험에서 일차 평가변수로 활용한 PRO는 표시기재에 모두 포함된 반면 이차 또는 그 외 평가변수를 측정하는데 활용한 PRO의 표시기재 내 포함 비율은 주요 이차 평가변수 56.6%, 이차 혹은 탐색적 평가변수 12.2%로 저조하였다. 이에 의약품 허가를 위한 임상시험에 평가변수로 포함되었으나 표시기재에 누락된 PRO 활용에 대한 FDA 검토자의 의견을 분석하는 추후 연구가 필요하다.

주요 임상시험 내 PRO 도구를 측정 개념으로 분류하였을 때, 증상을 측정하는 PRO 도구를 가장 빈번하게 사용하는 것으로 나타났다. 이는 임상시험을 수행하는 데 있어 증상을 측정하는 PRO 도구가 삶의 질 혹은 기능을 측정하는 것보다 개념이 명확하고 쉽게 정당화될 수 있음을 시사한다.

PRO 도구는 측정 목적에 따라 질병의 유무와 관계없이 다양한 조건과 환경에서 광범위한 대상자에게 사용할 수 있는 일반적 도구(generic)와 특정 환자 그룹이나 상태와 관련된 특성을 측정하기 위한 특이적(specific) 도구로 분류할 수 있다. 일반적 PRO 도구는 다양한 조건의 결과를 일반화하거나 비교하는 데 사용할 수 있으나 단일 문항으로 구성되었거나 기타 일부 도구의 경우 특정 환경과 상황에서의 환자의 반응을 민감하게 측정할 수 있음을 나타내는 반응성(responsiveness)이 부족할 수 있음 지적음을 지적 받았다.^2,22) 특이적 PRO도구의 경우 환자의 상태 변화에 대한 타당도와 신뢰도 등의 측정속성이 더 높으므로 특정 환자 집단에서의 치료 결과를 측정하고 개별 환자의 요구에 초점을 맞추는 데 적절한 것으로 보고된다.^22,23) 이에 두 가지의 PRO 도구 모두 환자의 반응과 요구를 파악하기 위해 중요하게 활용될 수 있으나, 연구 목적에 맞는 PRO 도구를 선정하는 것이 중요하다. 본 연구에서 임상시험 내 PRO 도구의 활용 현황을 확인한 결과, 질병 특이적 PRO 도구가 전체 PRO 도구 중 과반수 이상의 가장 많은 높은 비율을 차지하였으며, 표시기재에 포함된 PRO 도구 중에서도 대부분을 차지하고 있었다. 또한. 새로 개발된 PRO 도구들도 모두 질병 특이적 도구로 확인하였으며, 이러한 결과들은 임상시험 진행 시 의약품의 유효성을 명확하게 제시하기 위해 특이적 도구를 더 선호하고 있음을 나타낸다.

임상시험 내 사용된 PRO 도구 및 표시기재 내 포함된 PRO 도구 현황을 정리한 결과, 다수의 PRO 도구가 표시기재에서 누락되었음을 알 수 있었다. 미국 FDA와 유럽 EMA의 허가심사 보고서 내 PRO 관련 심사자 의견을 분석한 연구에 따르면 임상시험에 PRO 도구를 유효성 평가 변수로 활용하였으나 통계적 유익성이 없거나, 결측값이 과다할 경우, open-label 설계와 같이 PRO를 활용한 임상시험에 적합하지 않은 연구 설계, 또는 비교군 선정이 잘못되었을 때 표시기재 내 PRO를 포함하지 않은 것으로 나타났다.²⁴⁾ 이에 최근까지 미국과 유럽 등의 국외 규제 기관과 학계에서 임상시험 내 PRO의 올바른 사용을 촉진하기 위한 가이드라인을 발간하고 있다.^2,25,26)

식품의약품안전처에서도 국외의 PRO 도입 및 국제적 활용 확대 추세에 발맞춰 PRO 개념을 도입하여 임상시험 및 임상 현장에서 활용하기 위해 2017년부터 연도별로 2017년 PRO 국내 도입 방안 연구, 2018년 만성질환에서 PRO 도구 개발 연구, 2019년 한국형 PRO-CTCAE 임상 적용 가이드라인 개발 연구 등을 진행하였으며, 2020년 7월 PRO에 대한 의료진과 환자의 이해도 및 활용도를 제고하고 국내 PRO 도입 활성화를 위하여, PRO 홍보 안내서(환자용, 의료진용)와 동영상(환자용), 환자자기 평가용 이상사례 공통용어기준(PRO-CTCAE) 사용 안내서(의료진용)를 제작 및 배포하였다. 또한 2022년에는 국외 규제기관의 사례를 분석하고, 전문가 포커스 그룹 인터뷰 등을 진행하여 연구자 및 제약회사, 규제기관의 심사 및 허가 담당자가 임상시험심사 시에 고려해야 할 사항이 포함된 심사 시 PRO 가이드라인을 마련하였다.²⁷⁾

PRO는 임상시험뿐만 아니라 진료 현장에서도 환자의 의견을 적극적으로 반영할 수 있도록 함으로써 환자 중심 약물 개발에 한 걸음 다가갈 수 있게 하고, 궁극적으로 환자의 삶의 질을 향상할 수 있게 하는 중요한 수단 중 하나이다. 과학 기술 발전의 흐름으로는 획기적인 치료법이 보고된 후 실제 진료 현장이나 실생활에서 충분히 활용되기까지 길게는 수십 년, 짧게는 수년이 소요된다.²⁸⁾ 이에 PRO를 임상시험에 정착하기 위한 여러 요구 사항 및 촉진 요인(facilatators)과 저해 요인(barriers)을 파악하고, 이를 보완해 나가기 위한 다방면에서의 노력이 요구된다. 적절한 PRO 활용에 대한 PRO 사용 교육 프로그램은 PRO 활용을 촉진하기 위한 효과적인 전략 중 하나로,²⁹⁾ 규제 기관의 심사자와 연구자 및 환자와 보호자 등의 이해관계자를 대상으로 한 맞춤형 교육 프로그램은 가이드라인과 더불어 PRO 사용에 대한 이해도를 높여 규제 기관에서의 PRO 심사를 원활하게 하고, 환자 중심 의료를 실현하는데 밑거름이 될 것으로 사료된다.

본 연구는 FDA 홈페이지에서 공개한 자료를 기반으로 하였기에 다음과 같은 제한점이 있다. 첫째, 본 연구는 FDA DAP 자료를 분석하였기에 미국 이외 국가의 규제기관에서의 의약품 허가심사 현황과 차이가 있을 수 있다. 두 번째, 일반적으로 임상시험은 시간적 제약과 제한된 인구의 참여 특성이 있어, 실제 임상에서의 PRO 사용에 대한 고려사항을 제공할 수 없다. 세번째, 각 의약품의 표시기재에 포함된 연구결과만을 분석하였기에 표시기재에 포함되지 못한 연구에서의 PRO 사용현황을 제공할 수 없다. 마지막으로 의약품의 유효성 입증 시 PRO가 주요한 역할을 한 의약품만을 대상으로 하였기에 그 외 의약품 유효성 입증에 활용한 PRO와 의약품의 안전성 입증에 활용한 PRO에 관한 사례 연구가 필요할 것으로 보인다.

규제 기관의 허가심사보고서를 분석한 기존 연구들은 주로 국외에서 진행되었으며, 항암제와 같은 일부 약제를 포함하거나,²⁴⁾ 2017년 이전의 보고서를 분석한 결과¹⁹⁾ 또는 일부 연도의 결과만을 제시³⁾하고 있어 전체적인 관점에서의 PRO 활용 현황을 파악하기 어렵다. 본 연구는 미국 FDA에서 의약품 허가심사 시 환자 경험 데이터 표(PED table)를 의무적으로 포함하기로 한 2017년 7월 1일부터 2023년 5월 22일까지의 미국 FDA의 홈페이지에 공개된 의약품 허가심사보고서를 전체적으로 분석함으로써 의약품 허가를 위한 PRO 활용 시 참고할 수 있는 포괄적인 정보를 제공함으로써, 규제 기관에서의 PRO 관련 허가심사를 용이하게 하고, 임상시험 현장에서의 PRO 정착을 위한 전략수립에 근거자료를 제공할 것으로 기대한다.

본 연구는 미국 FDA 홈페이지에서 공개한 자료를 바탕으로 의약품 개발 과정에서 PRO의 활용 현황을 파악하기 위해 수행되었다. 현재 DAP 내 PRO에 관한 내용은 특정 항목에 제시되는 경우가 있으나 그러하지 않은 경우도 존재한다. 환자 중심의 의약품 개발을 위해서는 FDA에서 더 자세한 PRO 관련 내용공개가 필요하다.

본 연구는 의약품의 유효성을 입증하는 임상시험에서의 PRO 활용 현황을 요약하여 제시하였다. 다양한 질환을 적응증으로 하는 의약품의 허가를 위한 임상시험에서 PRO의 활용이 확대되고 있음을 확인할 수 있었으며, PRO 도구의 특성과 임상시험 내 사용 현황 및 표시기재 포함 여부 등을 확인하였다.

이러한 결과는 임상 현장과 임상시험 모두에서 PRO 사용 환경 조성의 필요성을 제공하고, 실제로 PRO가 어떻게 사용되고 활용되고 있는지 파악하는 데 도움이 될 수 있다. 또한 PRO를 사용한 임상시험의 활성화를 위해 다양한 관련 요인들을 파악하고, 이러한 임상시험의 원활한 허가심사를 위해 다양한 심사자와 연구자를 대상으로 한 맞춤형 PRO 교육 프로그램과 같이 촉진 요인을 강화하는 것을 제안한다.

본 연구는 2022년도 식품의약품안전처의 연구개발비(21182MFDS298)로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Jiyoung Ahn : Graduate student

Yeonjung Lim : Graduate student

Danbee Kang : Professor

Juhee Cho : Professor