레바미피드(Rebamipide)는 퀴놀리논 유도체로 위에서 내인성 프로스타글란딘 호르몬 생성을 자극하여 점막 분비를 촉진함으로써 소화성 궤양, 급성 위염 및 만성 위염 치료에 사용되는 항궤양제로 알려져 있다.^1,2) 국내에서는 레바미피드 해당량으로 100 mg을 함유하는 필름코팅 제형인 무코스타정(한국오츠카제약)으로 시판되고 있는 약물이다. 레바미피드는 FDA의 생물약제 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification System, BCS class)에서 낮은 투과성과 용해도값을 가지는 Class IV로 분류되며³⁾, 경구 생체이용률은 10%미만으로 알려져 있다.⁴⁾ 또한, pH에 의존적인 용해도를 보이는 약물로 낮은 pH의 상부 위장관에서 매우 낮은 수용해도를 가지며, 낮은 pH에서 용출 시 약물 성분의 급격한 재결정화와 그것으로 인한 침전에 의하여 용출률이 감소하는 경향이 있다.⁵⁾

레바미피드와 같이 용해도가 낮은 약물의 수용해도를 향상시키기 위해, 약물 성분에 대한 염 형성, 입자의 크기 감소, pH 조절제를 통한 pH 조정, 지질기반 약물전달 시스템, 사이클로덱스트린을 사용한 포접 복합체 형성, 고체분산체의 제조 등 다양한 범위에서 약물의 특성에 맞게 연구가 진행되고 있다.^6,7) 고체분산체는 용융, 용매에 의해 불활성 캐리어에 하나 이상의 활성성분이 분산되어 제조된 고체 상태의 혼합물로 분산을 통한 약물의 크기 감소를 극대화시키고, 입자의 표면적을 증가시켜 용해도를 개선시키고 생체이용률을 높일 수 있다.⁸⁾ 고체분산체 제조기술은 결정형 캐리어를 이용한 1세대 방식, 무정형 고분자를 이용한 2세대 방식, 계면활성제를 이용한 3세대 방식을 거쳐왔으며, 추가로 방출조절제, pH 조절제를 첨가한 방식도 발전하고 있다.^9,10)

이러한 고체분산체에 대한 제조 기술 중 고분자 코팅으로 둘러싸인 공간 내 코어가 존재하는 이종 마이크로 입자를 제조하는 기술인 마이크로캡슐화는 안정하고 효과적인 약물 방출 시스템으로 입증되어 많이 사용되고 있으며 연구도 활발히 진행 중에 있다.^11,12)

본 연구에서는 난용성인 레바미피드를 약학적 활성성분(API, Active Pharmaceutical Ingredient)의 모델 약물로, 레바미피드의 용해도를 개선시키기 위하여 염기성화제인 L-argin in e, 고분자인 Gelatin, 계면활성제인 SLS를 분무건조기술을 이용하여 사원 고체분산체 기반 마이크로캡슐을 제조하였고, 제조된 마이크로캡슐에 대하여 물리화학적 특성을 확인하였다. 또한 용해도 및 용출시험을 진행하여 용해도와 용출양상을 비교하였다. 본 연구에서는 레바미피드가 함유된 마이크로캡슐를 제조하고 제조한 마이크로캡슐의 특성 및 용해도 개선 정도와 용출양상을 비교함으로써 의미 있는 연구결과를 도출할 수 있었다고 사료된다.

시약 및 기기

본 연구에서 사용한 레바미피드는 Jianxi Synergy Pharma (Yichun, China)에서 제공받아 사용하였다. Sodium Citrate Hydrate 는 신원공업(Eumseong, South Korea)에서 공급받았다. TPGS는 보령제약(Seoul, South Korea)에서 공급받았다. Sodium Alginate, Sodium Lauryl Sulfate (SLS), PVP K-90 및 PEG 4000은 한미 약품(Hwasung, South Korea)에서 제공받았다. Labrasol은 Gattefosse (Saint-Priest Cedex, France)에서 공급받았다. Kollicoat IR, Kolliphor EL, Kolliphor 407, Kolliphor P188, Cremophor RH 40, Solutol HS15는 한국 BASF (Seoul, South Korea)에서, HPC-L, HPMC 2910 P-645은 Shin-Etsu (Tokyo, Japan)의 것을 구매하여 사용하였다. Meglumine 및 Gelatin은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구매하였다. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, α-cyclodextrin은 마성상사(Pyeongtaek, South Korea)에서 공급받았다. Na CMC는 덕산약품(Seoul, South Korea)에서 구매하여 사용하였다. Calcium hydroxide, Potassium phosphate dibasic, L-arginine은 삼전화학(Seoul, South Korea)에서 구매하여 사용하였다. Span 80, Tween 80, Trifluoroacetic acid (TFA), Sodium phosphate dibasic anhydrous, Potassium phosphate monobasic, 에탄올, 메탄올은 대정화금(Siheung, South Korea)에서 구매하여 사용하였다.

분석 장비는 HPLC Agilent 1260 Infinity LC system (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)를 선택하였으며, Chemstation software, G1311C 1260 Quat Pump, G1314 1260 VWD 검출기를 사용하였다. HPLC 분석용 컬럼으로 VDSpher 100 C18 M-E(VDS optilab, Berlin, Germany), 4.6mm×150 mm, 5 μm particle size를 선정하여 사용하였다. 이동상은 0.1% TFA가 첨가된 메탄올과 0.1% TFA가 첨가된 증류수가 60:40의 부피비로 혼합된 용액을 사용하여 유속은 1.2 mL/min로 하였다. 컬럼온도는 25°C, 분석파장은 230 nm, 주입량은 10μL로 분석하였다.¹³⁾

용출시험은 용출시험기(RC-8D, Dream Test, Seoul, South Korea)를 사용하여, 다양한 용출액 조건에서 37±0.5°C에서 대한 약전 용출시험 제2법(패들법)으로 진행하였다. 마이크로캡슐 제조를 위한 분무건조기는 Yamato Spray Dryer (ADL311S, Yamato, Tokyo, Japan)을 사용하였다.

용해도 시험

위장관 pH에 해당하는 완충액 및 정제수에서 레바미피드에 대한 포화 용해도 및 시간에 따른 용해도 변화 값을 측정하였다. 추가적으로 레바미피드 사원 고체분산체 시스템이 적용된 마이크로캡슐 제조에 사용할 pH 조절제, 고분자 및 계면활성제를 선정하기 위해 레바미피드의 용해도 시험을 수행하였다. 레바미피드(약 10mg)를 정제수, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 완충액, 다양한 1% (w/v) 염기성화제, 1% (w/v) 고분자 용액 및 10%(w/v) 계면활성제 1mL가 들어있는 e-tube에 넣은 후 혼합액을 37°C의 진탕 항온수조(LSB-045S, Daihan Labtech, Namyangju, South Korea)에서 5일간 보관하면서 수시로 Vortex Mixer로 섞어주면서 포화시켰다. 이 샘플을 13,500 rpm에서 10분 동안 원심분리(1730R, Gyrozen, Gimpo, South Korea)한 후 상층액을 0.45 μm 주사용 필터를 통해 여과한 후 얻어진 용액을 상기의 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다.

레바미피드 마이크로캡슐 제조

레바미피드의 용해도 개선을 위한 염기성화제, 고분자, 계면활성제의 비율을 선정하기 위하여 Table 1 조성이 되도록 Rebamipide와 L-arginine, Gelatin, SLS, Solutol HS15를 에탄올 및 물 혼합액에 분산시킨 액을 Yamato사의 분무건조기를 사용하여 분무건조 시켰다. 분무건조 조건은 흡입구 온도는 90°C, 배출구 온도는 63~65°C 사이, 공기 흐름은 0.32m3/min, 분무 공기압력은 0.10MPa, 그리고 샘플 분무 속도는 2.5 mL/min이 되도록 설정하였다.

Table 1 Composition of rebamipide quaternary solid dispersion for microencapsulation

Formulation	SA1	MC1	MC2	MC3	MC4	MC5
Rebamipide (mg)	150	150	150	150	150	150
L-arginine (mg)	150	150	150	150	150	150
Gelatin (mg)	-	75	75	75	75	75
SLS (mg)	-	-	75	150	-	-
Solutol HS15 (mg)	-	-	-	-	75	150
Water (mL)	0.9	0.9	0.9	0.9	0.9	0.9
Ethanol (mL)	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6

물리화학적 특성 평가

Scanning electron microscopy (SEM): 제조된 마이크로캡슐에 대한 형태 및 표면 특성을 Field Emission Scanning Electron Microscopy (FE-SEM, Tescan-MIRA3, Kohoutovice, Czech)을 이용하여 측정하였다. 준비 단계에서는 양면접착 테이프를 사용하여 부착면에 샘플을 붙이고 백금으로 4분간 코팅하여 진행하였다. 코팅은 EMI Teck Ion Sputter (K575X)를 사용하여 7×10^-3 mbar 압력으로 25 mA 전류 및 100% 터보 속도로 수행되었다.

Powder X-ray diffraction (PXRD): 마이크로캡슐의 결정상태는 Rigaku X-Ray Diffractometer (D/MAX-2500 PC, RIgaku Corporation, Tokyo, Japan)을 사용하여 평가하였다. 분석기기는 Miniflex goniometer와 Cu Kα1 단색 방사선 소스가 장착되어 있었으며, 상온에서 15mA와 30 kV 조건, 5°≤ 2θ ≤ 50°에서 2°/min의 증가 속도로 측정하였다.

Differential scanning calorimetric (DSC): 레바미피드 원료 및 마이크로캡슐에 대한 시차 주사 열량계(DSC) 분석은 DSC Q20 장비(TA Instruments, Delaware, USA)를 사용하여 각 샘플 5mg을 Tzero 알루미늄 팬에 넣고 뚜껑으로 밀봉한 후 50°C에서 350°C의 온도 구간에서 10°C/min의 승온 속도로 측정하였다.

용출시험

레바미피드, 레바미피드 마이크로캡슐(SA1, MC1~MC5), 레바미피드 시판 의약품인 무코스타정을 37±0.5°C에서 용출액으로는 정제수, pH 4.0 완충액 900mL를 사용하여 대한약전 제2법(패들법), 100 rpm으로 용출시험을 진행하였다. 용출샘플은 레바미피드로서 해당량 150 mg의 분말을 칭량하여 준비하였다. 용출샘플을 용출구에 넣고 미리 정해놓은 시간 간격에 용출액 3mL를 샘플링하고 0.45μm 주사용 필터를 통해 여과하여 희석액으로서 0.05M pH 6.0 Potassium phosphate buffer, 정제수, 메탄올을 7:7:6 (v/v/v)의 비율로 하여 1:1 (v/v) 희석 후 상기의 HPLC 분석조건에서 분석하여 용출률을 계산하였다. 모든 실험은 6회 반복하여 진행하였다.

HPLC 분석조건 및 용해도 평가

상기의 HPLC 분석조건에서 분석한 결과 레바미피드의 피크유지시간은 약 4.09분으로, 100~1 μg/mL의 농도 범위로 제조된 레바미피드 표준액 검량선을 y는 피크 면적(mAU*s), x는 농도(μg/mL)로 계산한 회귀직선식과 상관계수(R²)는 y=52.896x-7.040, R²=0.9998으로 양호한 직선성을 나타내는 것으로 확인되었다. 위장관 pH 범위에서의 레바미피드에 대한 용해도 값을 측정하기 위해 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 완충액 및 정제수를 용매로 과포화용해도를 시험한 결과 각각 0, 0, 1622.9±1.4 및 4.4±0.2 μg/mL으로 pH가 높을 수록 용해도가 높은 결과가 확인되었다(Fig. 1A). 레바미피드의 동적용해도를 확인하기 위해 상기의 실험방법으로 시간에 따른 용해도 실험을 진행하였다. 샘플은 각 정해진 시점인 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120분 마다 3 mL 채취하여 희석액으로 1:1 (v/v) 희석 후 분석하였다. 실험 결과 pH 6.8 용액에서 5 min 시점에 160.3±0.2 μg/mL, 최종 1 20min 시점에서는 165.8±0.1 μg/mL에 도달하였다. 그러나 pH 1.2, pH 4.0, D.W에서는 120 min 시점에 0.4±0.1, 4.6±0.1, 8.1±0.2 μg/mL로 매우 낮은 용출률을 나타내는 것으로 확인되었다(Fig. 1B).

Fig. 1. Supersaturated solubility and kinetic aqueous solubility of rebamipide.
(A) Supersaturated aqueous solubility (B) Kinetic aqueous solubility

가용화제의 선정

레바미피드의 용해도를 개선할 수 있는 부형제를 선정하기 위해 다양한 염기성화제, 고분자, 계면활성제를 이용한 레바미피드의 용해도 시험을 진행하였다. 염기성화제는 총 6가지 중 L-arginine에서 레바미피드의 용해도가 정제수(5.8±0.5 μg/mL)에 비해 10413.3±444.7 μg/mL로 가장 많이 증가시켰으며, 그 다음으로는 Meglumine에서 9763.4±160.5 μg/mL로 높은 용해도를 보였다(Fig. 2). 두 염기성화제 모두 비슷한 용해도를 보였지만, Meglumine은 온도 증가에 따른 산화가 일어나 안정성 문제로 제외하였다.¹⁴⁾ 고분자는 총 10가지 중 Gelatin이 레바미피드의 용해도가 1334.1±10.0 μg/mL로 가장 높았다(Fig. 3A). 계면활성제는 총 10가지 중 SLS가 레바미피드의 용해도를 8174.5±147.4 μg/mL로 가장 많이 증가시켰으며, 그 다음으로는 Solutol HS15에서 4786.5±171.2 μg/mL로 높은 용해도를 보였다(Fig. 3B). 용해도 스크리닝 실험 결과에 따라 염기성화제는 L-arginine, 고분자는 Gelatin, 계면활성제는 SLS, Solutol HS15를 선정하여 마이크로캡슐 제조를 하기위한 추가실험을 진행하였다.

Fig. 2. Screening of various 1% (w/v) alkalinizing agent solutions for enhancing rebamipide solubility.
Each value represents the mean±SD (n=3).

Fig. 3. Solubility of rebamipide in various 1% (w/v) polymer solutions, 10% (w/v) surfactant solutions.
(A) 1% (w/v) polymer solutions (B) 10% (w/v) surfactant solutions. Each value represents the mean±SD (n=3).

레바미피드 마이크로캡슐 제조 및 평가

Table 1의 조성비에 따라 레바미피드 마이크로캡슐(SA1, MC1, MC2~5)을 제조한 후 만들어진 마이크로캡슐에 대한 물리화학적 특성 평가를 진행하였다. SA1의 경우 레바미피드, 염기성화제인 L-arginine이 각 1:1 (w/w) 비율로 제조된 이원 입자이며, MC1의 경우 레바미피드, 염기성화제인 L-arginine, 고분자인 Gelatin이 각 1:1:0.5 (w/w/w) 비율로 제조된 삼원 고체분산체 마이크로캡슐이다. MC2, MC3의 경우 레바미피드, 염기성화제인 L-arginine, 고분자인 Gelatin, 계면활성제인 SLS가 각 1:1:0.5:0.5, 1:1:0.5:1 (w/w/w/w) 비율로 제조된 사원 고체분산체 마이크로캡슐이며, MC4, MC5의 경우 레바미피드, 염기성화제인 L-arginine, 고분자인 G elatin , 계면활성제인 Solutol HS15가 각 1:1:0.5:0.5, 1:1:0.5:1 (w/w/w/w) 비율로 제조된 사원 고체분산체 마이크로캡슐이다. SA1, MC1~5는 분무건조기를 이용하여 용이하게 분말 형태로 제조할 수 있었다. 제조된 레바미피드 마이크로캡슐의 제조 수율은 모두 70% 이상이었으며, 조성물 중 약물의 함량은 계산된 함량의 90~110% 이내에 있었다. 제조한 마이크로 캡슐 및 원료에 대해 용해도 시험을 진행하였다. 정제수에서 용해도 시험을 한 결과, 제조된 이원 고체분산체 SA1은 레바미피드 원료에 비하여 약 2000배 정도 증가한 용해도(8826.7±424.3 μg/mL) 값을 나타내었고, 삼원 고체분산체 기반 마이크로캡슐 MC1의 경우에는 레바미피드 원료에 비하여 약 2050배 정도 증가한 용해도(9026.1±86.0 μg/mL) 값을 나타내었다. 계면활성제가 추가된 사원 고체분산체 기반 마이크로캡슐 MC2~5의 경우에도 비슷한 용해도를 나타내었다(Fig. 4A). pH 4.0 완충액에서도 용해도 시험을 한 결과, 전혀 녹지 않은 레바미피드 원료에 비해 제조된 마이크로캡슐 조성물들은 3746.9±28.0 μg/mL 이상의 용해도가 나왔으며, 이는 레바미피드 약물에 비하여 개선된 용해도 값을 나타내는 것으로 사료되었다(Fig. 4B).

Fig. 4. Solubility of rebamipide and solid dispersion in D.W, pH 4.0 buffer.
(A) D.W (B) pH 4.0 buffer. Each value represents the mean±SD (n=3).

레바미피드의 입자 크기 분포는 Aero S (건식 분산 장치)가 장착된 Mastersizer 3000 (Malvern Panalytical, Malvern, UK)을 사용한 레이저 회절 방법으로 측정되었다. 레바미피드 원료의 측정 결과, Dx (10), Dx (50), Dx (90) 값은 각각 0.5±0.1, 8.1±1.4, 51.0±4.3 μm로 확인되었다. 반면, MC3은 1.4±0.2, 7.30±0.7, 25.1±1.9 μm로 레바미피드 원료에 비해 감소된 평균 입자크기 및 균일한 입자 크기 분포를 나타내었다(Fig. 5).

Fig. 5. Particle Size Distribution result of rebamipide and MC3.

주사전자현미경을 이용하여 확인한 결과, 레바미피드 원료의 입자모양은 결정 구조를 지니고 있으며 50μm 내외의 크기를 가지는 결정형 원료인 것을 알 수 있었다(Fig. 6A). 이원 고체분산체로 제조한 SA1은 전처리 과정 중 모두 녹아 관찰이 불가했다. 이는 L-arginine의 흡습성 및 고분자의 부재로 인한 낮은 안정성 때문에 시료의 전처리 과정 중 녹은 것으로 사료되었다.¹⁵⁾ 분무건조를 통해 제조된 마이크로캡슐인 MC1~5는 원료와는 다른 구형에 가까운 입자가 관찰되었으며, 고분자인 Gelatin 과의 마이크로캡슐화에 의해 고체분산체의 안정성이 개선되었음을 알 수 있다(Fig. 6B~6F).

Fig. 6. Scanning electron microscope images.
(A) Rebamipide (×10,000); (B) MC1 (×10,000); (C) MC2 (×10,000); (D) MC3 (×10,000); (E) MC4 (×10,000); (F) MC5 (×10,000)

분말 X선 회절 패턴을 확인한 결과 레바미피드 원료와 달리 마이크로캡슐로 제조한 SA1, MC1~5는 레바미피드 원료에서 관찰되는 특징적인 피크가 사라졌고 이를 통하여 약물이 결정형에서 무정형으로 변화된 것을 확인할 수 있었다(Fig. 7A).

Fig. 7. Powder X-ray diffraction patterns.
(A) Rebamipide (B) L-arginine (C) Gelatin (D) SLS (E) MC3

시차주사열량계(DSC)를 이용한 시험에서 레바미피드는 약 306°C 부근에서 흡열 피크를 나타냈으며, L-arginine, SLS도 흡열 피크가 관찰되었다. 그러나 마이크로캡슐 MC3에서는 레바미피드, L-arginine, SLS의 흡열 피크가 관찰되지 않았다. 따라서 제조된 마이크로캡슐은 결정형의 레바미피드가 무정형의 레바미피드 마이크로캡슐로 제조되었음을 확인할 수 있었다(Fig. 7B).

용출시험은 제조된 마이크로캡슐 SA1, MC1~5와 레바미피드 원료 및 시판 정제인 무코스타정에 대해 용출률을 비교 및 평가하였다. 시험은 정제수, pH 4.0 완충액에서 실시하였다. 실시 후, 정제수에 대한 용출 조건에서 결정형의 레바미피드 원료 및 무코스타정의 용출 종료(120분) 시점의 용출률은 각각 4.9±0.1 및 12.3±0.5%로 나타났다. 그러나 염기성화제를 사용하여 제조된 마이크로캡슐 SA1, MC1~5 모두 98% 이상의 용출률이 나타났으며, 이는 결정형의 레바미피드 원료 및 시판 정제에 비하여 개선된 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 재결정화로 인한 용출률 감소 양상은 관찰되지 않았다(Fig. 8A). pH 4.0 완충액조건에서 결정형의 레바미피드 원료 및 무코스타정은 용출 종료시점까지 최대 4.2% 용출률을 보였다. 그러나 마이크로캡슐 SA1, MC1~5는 모두 결정형의 레바미피드 원료 및 무코스타정보다 개선된 용출률을 보였으며, 이들 중 가장 용출률이 높은 MC3은 용출 종료시점까지 최대 77.7% 용출률을 보였다(Fig. 8B). 제조된 마이크로캡슐들은 모두 용출 초기(10분) 시점에 최고 용출률을 보인 후에 재결정화 현상이 일어나 용출률이 감소하는 양상을 보였다. 염기성화제만 포함된 이원 고체분산체 SA1과 염기성화제 및 고분자로 Gelatin을 포함한 삼원 고체분산체 기반 마이크로캡슐 MC1을 비교했을 때, MC1의 용출률이 SA1보다 높으며, 재결정화 속도도 감소된 것을 확인할 수 있다. 이는 고분자인 Gelatin이 약물의 급격한 분산을 방지하고, 안정성을 향상시킨 것으로 사료되었다.¹⁶⁾ 염기성화제 및 Gelatin을 포함한 MC1와 염기성화제, Gelatin 및 계면활성제를 포함한 사원고체분산체 기반 마이크로캡슐 MC2~5와 비교했을 때, 계면활성제 SLS가 포함된 MC2와 MC3은 삼원 고체분산체 기반 마이크로캡슐인 MC1보다 높은 용출률을 보인 반면, 계면활성제 Solutol HS15가 포함된 MC4와 MC5는 MC1보다 낮은 용출률을 보이고 재결정화 속도가 빠른 양상을 나타내었다. MC2와 MC3이 MC1보다 높은 용출률을 나타낸 것은 pH가 7~9.5인 염기의 특성을 지니면서 음이온성 계면활성제인SLS의 첨가로 인해 약산성인 레바미피드가 해리되지 않은 상태에서 음이온성 계면활성제 마이셀을 선호하여 더 높은 용출률을 나타낸 것으로 사료되었다.^17,18,19) 또한, 급격한 재결정화 현상이 관찰되지 않았는데, 이는 산성환경에서 SLS가 Gelatin의 용해를 지연시키는 효과가 있어 재결정화 속도가 빨라지는 것을 방지한 것으로 사료되었다.²⁰⁾ MC4와 MC5가 MC1보다 낮은 용출률을 나타낸 이유는 pH 6~7인 약산성의 특성을 지니면서 비이온성 계면활성제인²¹⁾ Solutol HS15의 첨가로 인해 용출액의 pH가 낮아지고 계면활성제의 특성인 입자들의 분산 촉진으로 고분자와 약물이 쉽게 분산됨으로써 Gelatin의 재결정 방지 효과가 상쇄되면서 빠른 재결정화 및 용출률 감소의 결과를 보이는 것으로 사료되었다. 이와 같은 결과로 바탕으로 MC3처방이 다른 조성물들보다 가장 뛰어난 용해도 개선 처방으로 사료되었다.

Fig. 8. Differential scanning calorimetry thermograms.
(A) Rebamipide (B) L-arginine (C) Gelatin (D) SLS (E) MC3

Fig. 9. Release profiles of rebamipide and microscapsule.
(A) D.W (B) pH 4.0 buffer. Each value represents the mean±SD (n=6).

본 연구에서는 난용성 약물인 레바미피드의 용해도를 개선시키기 위해 용해도 개선 시험을 통하여 염기성화제인 L-arginine, 수용성 고분자인 Gelatin 및 계면활성제인 SLS를 선정한 후 분무건조 기술을 이용한 마이크로캡슐화를 통해 다양한 레바미피드 함유 마이크로캡슐을 제조하고, 제조된 마이크로캡슐에 대하여 물리화학적 특성, 용해도 및 용출시험을 평가하였다. 레바미피드의 용해도 개선에 가장 우수한 마이크로캡슐 처방은 레바미피드, L-arginine, Gelatin 및 SLS가 1:1:0.5:1의 질량비를 가지는 사원 고체분산체 기반 마이크로캡슐으로, 무정형 레바미피드를 함유한 구형의 분말 입자로 제조되었다. 이는 물과 pH 4.0 완충액에서 난용성을 보이는 레바미피드의 용해도를 개선시켜 우수한 용해도를 나타내었고, 낮은 pH에서 재결정화가 일어나는 레바미피드의 재결정화 속도를 감소시킴으로써 용출시험시 용해도 저하에 대한 안정성을 개선되었다. 본 연구에서 L-arginine, Gelatin, SLS를 이용하여 얻어진 레바미피드를 함유한 사원 고체분산체 기반 마이크로캡슐인 MC3 조성물의 경우 개선된 용해도, 용출속도, 안정성을 가지고 있는 마이크로캡슐이며, 향후 난용성인 레바미피드의 생체이용률 개선을 위한 제형 개발 연구에 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

이 논문은 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(No. 2021R1F1A1063123).

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Dae Yeong Cho : Graduate student

Mun Jung Kim : Graduate student

Kyeong Soo Kim : Professor