인간은 다양한 미생물의 숙주로서, 이러한 미생물은 인간의 건강과 생리에 영향을 미치는 다양한 생태계를 형성하고 있다. 장내 미생물을 비롯한 마이크로바이옴과 인간 사이의 복잡한 상호작용에 대한 이해가 깊어지면서, 마이크로바이옴의 유익한 기능을 선택적으로 복원하거나 촉진할 수 있는 마이크로바이옴 기반 치료제(microbiome-based therapeutics) 개발에 대한 관심이 크게 증가하고있다.¹⁾ 현재 가장 일반적인 마이크로바이옴 기반 치료제(microbiome-based therapeutics)는 (i) 분변 미생물총 이식(Fecal Microbiota Transplantation, FMT), (ii) 식이요법과 프리바이오틱스, (iii) 공생 미생물 컨소시엄, (iv) 엔지니어링된 공생 균주(Engineered symbiotic bacteria), (v) 미생물(microbiota) 유래 단백질 및 대사산물(예: 단쇄 지방산, 부티레이트) 보충 등이 있다.¹⁾

분변 미생물총 이식(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)은 건강한 기증자 대변의 미생물총을 수혜자에게 주입하여 장내 미생물의 균형을 회복하고 임상적 결과를 개선하는 치료법이다. 이는 박테리아나 효모와 같은 살아있는 미생물이 포함된 생물학적 제품에 해당하는 생균치료제(Live Biotherapeutic Product, LBP)로 분류되며, 미국 식품의약품안전청(FDA)은 박테리아와 같은 살아있는 유기체가 포함되어 있고 인간의 질병이나 의학적 상태를 예방, 치료 또는 치료하기 위한 목적으로 사용되는 백신을 제외한 생물학적 제품을 생균치료제(LBP)로 정의하고 있다.²⁾ 우리나라는 생물학적제제 등의 품목허가·심사규정에서 생균치료제는 박테리아 등 살아있는 미생물(다른 종의 미생물로부터 유래한 하나 또는 여러 개의 미생물 균주 포함)을 유효성분으로 하는 의약품으로, 정장생균을 유효성분으로 하는 정장제, 제산제, 지사제 등(의약품 표준제조기준으로 관리되는 제품 포함)은 제외하는 것으로 정의하여, 생균 치료제를 생물 의약품으로 분류하고 있다.

2024년 3월까지 마이크로바이옴 기반 치료제로 리바이오타(Rebyota^TM, Ferring Pharmaceuticals Inc.)와 보우스트(Vowst^TM, Seres Therapeutics Inc.) 두 개의 제품이 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(recurrent Clostridioides difficile infection, rCDI)을 예방하기 위한 치료제로 각각 2022년 11월 20일과 2023년 4월 26일 미국 FDA에서 승인되었다. 리바이오타는 ‘FDA가 승인한 최초의 마이크로바이옴 치료제’로 직장 투여용 현탁액이고, 보우스트는 ‘FDA가 승인한 최초의 경구용 마이크로바이옴 치료제’로 캡슐 제형이다. 두 제품의 제형, 용량, 투여 경로 등은 Table 1에 정리하였다. 이 두 치료제 보다 앞선 2022년 11월 9일 호주 TGA는 BiomeBank의 기증자 유래 분변 미생물총 이식(FMT) 제품인 Biomictra^TM을 rCDI 치료제로 승인하여 세계 최초로 승인된 인간 마이크로바이옴 기반 치료제가 되었다.

Table 1

FDA approved FMT Products

Product Name	RebyotaTM	VowstTM
Applicant	Ferring Pharmaceuticals, Inc.	Seres Therapeutics, Inc
Proper Name	fecal microbiota, live-jslm	Fecal Microbiota Spores, Live
FDA Approval Date	2022.11.30	2023.04.26
Indication	Prevention of recurrence of Clostridioides difficile infection (CDI) in individuals 18 years of age and older following antibiotic treatment for recurrent CDI	Prevention of recurrence of Clostridioides difficile infection (CDI) in individuals 18 years of age and older following antibiotic treatment for recurrent CDI
Limitation of Use	not indicated for treatment of CDI	not indicated for treatment of CDI
Dosage Form	Suspension	Capsule
Preparation	Prior to use, thaw completely by placing the carton in a refrigerator, 2°C to 8°C(36°F to 46°F), for approximately 24 hours	Prior to taking the first dose (1) Complete antibacterial treatment for rCDI 2 to 4 d before initiating treatment. (2) Drink 296 mL(10 oz) of magnesium citrate on the day before and at least 8 h prior to taking the first dose
Single Dose	150 mL	4 capsules
Storage and handling	Store in the refrigerator at 2 to 8°C (36 to 46°F) and used within 5 days, including thawing time	Store in the original packaging at 2 to 25°C (36 to 77°F)
Dosage and Administration	For rectal administration only	4 capsules taken orally once daily for 3 consecutive days

사람의 분변을 의료 목적으로 사용한 역사는 거의 2천 년이 지났다. 특히, 2013년에는 van Nood 등이 분변을 이용한 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI)에 대한 최초의 무작위 대조 임상 시험 결과를 발표하였다.³⁾ 이 연구에서는 비십이지장 경로를 통한 분변 물질의 단일 주입이 반코마이신을 사용한 표준 치료보다 재발성 클로스트리디움 디피실 감염에 대해 우수한 치료효과를 나타내는 것으로 밝혀진 바 있다.³⁾ 이러한 임상 시험을 포함한 여러 연구를 통해 분변 미생물총 이식(FMT)의 잠재적 가능성이 밝혀졌고, 분변 미생물총 이식(FMT)은 지난 수십 년 동안 사용 가능한 유일한 마이크로바이옴 기반 치료제였다.

미국 FDA는 분변 미생물총 이식(FMT)을 임상시험용 신약(Investigational New Drug, IND)으로 분류하였으나 2013년부터 ‘집행 재량권(enforcement discretion)’을 행사하여 임상시험계획서 제출 없이 표준 요법에 반응하지 않는 클로스트리디움 디피실 감염(CDI)을 치료하는데 분변 미생물총 이식(FMT)을 사용할 수 있도록 하는 내용의 지침을 발표하였다.⁴⁾ 이에 따라 기존에 널리 시행되고 있었던 분변 미생물총 이식(FMT)은 미승인 치료제로 사용가능하였으며, 의약품 허가 심사 규제 대상밖에 남아 안전성 부분에서 우려되는 부분이 많았었다. 연이은 두 약물의 FDA 승인을 통해 분변 미생물총 이식(FMT)을 포함한 생균치료제(LBP)에 대한 FDA 승인을 획득할 수 있는 길이 열렸다.

미국 FDA에서 시판허가를 받은 두 제품은 모두 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI) 예방을 적응증으로 하고 있다. 클로스트리디움 디피실(Clostridioides difficile)은 건강한 사람의 약 5~10%의 장에 서식하는 혐기성 포자 형성 그람 양성 세균으로, 분변-경구 경로를 통해 전염된다.⁵⁾ 이 세균은 감염된 사람에게 지속적인 설사를 유발하고, 위막성 대장염, 독성 거대 결장 등과 같은 심각한 합병증이 발생할 수 있으며, 사망에 이를 수도 있다. 현재 클로스트리디움 디피실 감염(CDI) 진단 기준은 원인불명의 새로운 설사와 C. 디피실 검사 양성 결과를 모두 요구한다.⁶⁾ 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI)은 이전 C. 디피실 감염(CDI) 발병 후 8주 이내에 발생하는 C. 디피실 감염(CDI)으로 정의되며,7) 그 치료로 항생제와 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI) 예방을 위해 독소-B에 결합하는 단일 클론 항체가 사용되고 있다. 표준 항생제 치료제인 반코마이신과 피닥소마이신은 이미 파괴된 마이크로바이옴을 악화시켜,8) CDI 이후 장내 미생물군집의 회복을 돕기 어렵다. C. 디피실 독소-B를 표적으로 하는 단일 클론 항체인 베즐로톡수맙은 고위험군 환자(예: 고령자 및/또는 면역 억제 환자, 중증 CDI 환자, 최근 6개월 내 CDI 병력이 있는 환자)의 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI) 위험을 줄이기 위해 항생제 치료의 보조 요법으로 사용되나, 항생제와 함께 사용해야 하므로 마이크로바이옴의 파괴를 복구하지는 못한다. 특히 베즐로톡수맙은 울혈성 심부전 병력이 있는 환자에서 심부전 위험을 수반하므로 유익성이 위험성을 상회하는 환자에게만 사용 가능한 제한이 있다. CDI 환자의 20~35%는 초기 항생제 치료에 실패하고, 이중 40~60%는 두 번째 재발이 발생한다.⁹⁾ 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI)에 걸린 환자의 6~12개월 사망률은 9.3%에서 36%에 달한다.¹⁰⁾ 대부분의 CDI 재발은 항생제 치료 완료 후 몇 주 이내에 빠르게 발생하고, 항생제 치료와 보조 요법으로 사용되는 항체 치료제는 파괴된 마이크로바이옴의 회복을 돕지 못하기 때문에 CDI 재발을 예방하기 위해서 기존 치료제를 대체할 수 있는 치료제가 필요하다. 2021년부터 미국 소화기학회, 미국 감염병학회, 미국 의료 역학학회, 유럽 임상 미생물학 및 감염병학회 임상 진료 지침에서는 적절한 항생제 치료에 실패한 CDI가 2회 이상 재발한 환자에게 분변 미생물총 이식(FMT)을 권장하고 있다.¹¹⁾

미국 FDA에서 불과 6개월 사이에 두 개의 마이크로바이옴 기반 치료제를 연이어 시판허가함으로써, 마이크로바이옴 기반치료제가 갖는 잠재적 능력이 검증되었다. 두 제품 모두 분변미생물총 이식(FMT)이라는 제한점은 있지만 시판허가된 두 제품의 허가심사자료를 규제이력, 품질, 비임상, 및 임상 측면에서 분석함으로써, 품질, 안전성 및 유효성과 관련된 문제를 최소화하면서 두 제품이 어떠한 규제 과학적 근거를 바탕으로 시판허가되었는지 시사점을 도출하고자 하였다. 본 연구의 결과가 생균치료제(LBP)의 개발 및 규제방향을 개선하기 위한 참고 자료로 활용될 수 있기를 기대한다.

본 연구에 활용할 자료원은 미국 FDA 홈페이지(http://www.fda.gov)에 공개된 허가심사자료로서, 2023년 1월부터 2024년 3월까지 공시된 자료를 수집하여 분석을 진행하였다. 2024년 3월까지 미국 FDA로부터 시판허가된 마이크로바이옴 기반 치료제는 리바이오타(Rebyota^TM, Ferring Pharmaceuticals Inc.)와 보우스트(Vowst^TM, Seres Therapeutics Inc.)의 두 제품이 확인되었다. 미국 FDA 홈페이지(http://www.fda.gov)를 통해 수집한 자료에는 Product Information, CMC BLA Review Memo, Clinical Review Memo, Summary Basis for Regulatory Action, Sponsor Briefing Document를 포함하여 분석에 활용하였다. 수집된 자료를 통해 두 제품의 규제이력, 품질, 비임상, 임상 허가심사자료를 중심으로 분석을 진행하였다.

1. 미국 FDA 규제 이력

리바이오타와 보우스트는 모두 희귀의약품으로 지정(Orphan Drug Designation, ODD)되었으며, 혁신 치료제로도 지정(Breakthrough Therapy Designation)을 받아 신속 심사 프로그램의 혜택을 받았다. 리바이오타, 보우스트 모두 두 가지의 신속 심사 프로그램의 조합을 활용하였으며, 리바오타는 패스트 트랙(Fast Track)과 혁신 의약품 지정, 보우스트는 혁신 의약품 지정과 더불어 우선 심사(Priority Review)를 통해 승인되었다(Table 2).^12,13)

Table 2

FDA Regulatory History

Product Name	RebyotaTM	VowstTM
Regulatory Events	IND submission (2013.03.21.)	IND submission (2014.12.08.)
	Breakthrough Designation granted (2015.10.08.)	Breakthrough Designation granted (2015.06.11.)
	Fast Track Designation granted (2013.05.21.)	Orphan Drug Designation granted (2015.08.19.)
	Orphan Drug Designation granted (2014.0.10 Amended on 2017.11.9.).	Priority review granted (2022.10.25.)
	BLA filed (2022.01.28.)	BLA filed (2022.10.25.)
	Action Due Date (2022.11.30.)	Action Due Date (2023.04.26.

희귀의약품 지정은 미국 내 유병인구가 20만 명 이하를 충족하는 경우 가능한데, 예를 들어 보우스트의 경우 2011년 미국질병통제예방센터(CDC)에 보고된 유병률(453,000건), 2015년 미국 인구(3억 2천만 명), 최초 CDI 후 재발 비율의 상한선(35%)을 사용하여 163,000명으로 유병률이 추정되었다.¹⁴⁾ 희귀의약품 지정에 따라, 희귀 R&D 프로젝트에 대한 연구 보조금, NDA/BLA 제출 수수료 면제(300만 달러 이상)를 제공하는 한편, 7년간의 장기 시장 독점권 등을 받을 수 있다. 패스트 트랙 지정을 위해서 심각한 질병을 해결하는 것 외에도 미충족 의료 수요를 충족함을 보여주는 비임상 또는 임상 데이터를 제시해야 한다.¹⁵⁾ 2013년 미국질병통제예방센터에 의해 CDI는 긴급한 위협으로 간주되어, 분변 미생물총 이식(FMT)이 CDI와 rCDI에 대한 새로운 솔루션으로 부상되었다.¹⁶⁾ 이러한 배경 아래 리바이오타는 공개된 다른 분변 미생물총 이식(FMT) 제품과의 임상 경험을 토대로 2013.05.21. 패스트 트랙이 지정되었다.¹⁷⁾

두 제품 모두 또 다른 신속 심사 경로인 혁신 치료제로도 지정되었다. 혁신 치료제 지정은 심각한 질환을 치료하기 위한 약물의 개발 및 검토를 신속하게 진행하기 위해 고안된 절차로, 예비 임상 근거(preliminary clinical evidence)를 통해 해당 약물이 기존 치료법에 비해 상당한 개선을 입증할 수 있음을 나타낼 수 있어야 한다.¹⁵⁾ 리바이오타는 예비 임상 데이터를 바탕으로 2015년 10월 8일 지정받았으며,¹⁷⁾ 보우스트는 첫 번째 신청시 임상시험계획이 임상 보류 중이라는 이유로 거절되었으나 2차 신청에서 과거 대조군과 비교시 임상 시험의 양호한 결과가 인정되어 지정되었다.¹⁴⁾ 두 제품 모두 기존 치료법인 베즐로톡수맙 또는 다른 분변 미생물총 이식(FMT)이 아닌 위약과 비교한 임상 시험을 수행하였음에도 혁신 치료제로 지정되었다.

보우스트의 경우 바이오의약품 품목허가신청(Biologics License Application, BLA) 신청과 동시에 우선 심사(Priority Review)가 승인되었다. 우선 심사는 10개월 소요되는 표준 심사와 구별되는 검토 시스템으로 6개월 내로 심사 신청에 대한 조취를 취하는 것을 목표로 하고 있다.¹⁵⁾ 우선 심사는 중대한 질환의 치료·진단·예방에서 표준치료보다 안전성 및 유효성이 유의미하게 개선되었다는 입증이 된 의약품이나, 중대하고 생명을 위협하는 감염병 치료제로 이미 지정된 약물의 경우 신청이 가능하다.¹⁵⁾ 보우스트는 승인될 경우 CDI 재발 예방 치료제의 안전성을 크게 개선할 수 있다는 근거를 바탕으로 우선 심사가 승인되었으며, 외래 환자 환경에 적합한 경구 투여 경로가 임상적으로 중요한 개선 사항으로 간주되었다.¹⁴⁾ BLA 제출 후 BLA 승인까지 11개월 소요된 리바이오타와 비교하여 우선 심사가 승인된 보우스트의 경우 약 6개월 만에 BLA 승인되었다.

2. 품질 허가자료

2.1. FMT 관련 FDA 안전성 공지

미국 FDA는 특정 임상시험용 분변 미생물총 이식(FMT) 제품의 안전성 보고서 또는 안전성 우려를 바탕으로 여러 차례 안전성 공지를 발표했으며, 현재까지 발표된 FDA 안전성 관련 커뮤니케이션은 Table 3과 같다. 이러한 안전성 경고를 통해 규제되지 않고 표준화되지 않은 기증자 유래 제품 사용함에 따른 안전성 문제가 제기되었다.

Table 3

FDA Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation

Date	Safety Alert
2019.6.13	Important Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Reaction Due to Transmission of Multi-Drug Resistant Organisms
2020.3.12	Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Events Likely Due to Transmission of Pathogenic Organisms
2020.3.23.	Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Additional Safety Protections Pertaining to SARS-CoV-2 and COVID-19
2022.8.22.	Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Additional Safety Protections Pertaining to Monkeypox Virus

분변 미생물총 이식(FMT)에서 기증자 대변에 있는 모든 미생물을 사용하면 의도했던 임상적 치료 결과와 별개로 의도하지 않은 병원균 전파 안전성 문제가 발생할 수 있다. 따라서, 안전성 개선을 위해 표준화된 공정을 확립한 치료제의 필요성이 강조되었다.⁸⁾

분변 미생물총 이식(FMT)을 통한 병원균 전파를 차단하기 위해 기증자와 그 분변에 대한 스크리닝 과정이 필요하다. 리바이오타 및 보우스트는 분변 기증자 선별을 위한 설문, 기생충, 바이러스 및 박테리아 병원체에 대한 대변 병원체 검사(장내병원성 대장균, 시가 독소 생성 대장균, 반코마이신 내성 장구균, 메티실린 내성 황색포도상구균, 확장 스펙트럼베타-락타마제(ESBL), 카바페넴 내성균(CRE) 등), 혈액 검사(트레포네마 항체, B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체, HIV), SARS-CoV-2 검사 등이 수행되었다.^19,20)

2.2. 제조 및 품질 관리(Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC)

제조 및 품질 관리(Chemistry, Manufacturing, and Control)에는 생균치료제(LBP)의 특성과 관련하여 안전성을 평가할 수 있는 충분한 정보를 포함해야 한다. 생균치료제(LBP)를 사용하는 임상시험계획승인신청(IND)에 포함해야 할 임상시험용 의약품의 제조 및 품질 관리와 관련하여 FDA의 가이드라인²⁾을 참조하면 된다.

리바이오타 및 보우스트 FDA 허가자료 상에는 원료의약품의 제조공정과 특성 자료에 관한 사항은 비공개 상태이다. 앞서 살펴본 기증자 선정 및 선별 후 원료의약품의 제조공정이 수행되었으며, 각 제품의 조성은 Table 4와 같다.^17,20) 리바이오타의 활성 성분은 선별된 기증자의 대변으로 제조된 미생물 현탁액으로, 1회 투여량 150mL에는 폴리에틸렌 글리콜 3350 5.97 g 이하를 함유한 식염수 용액에 분변 미생물이 mL당 1×10⁸~5×10¹⁰ 콜로니 형성 단위(박테로이데스균 1×10⁵ C FU/mL 이상 포함)가 포함되어 있으며, 냉동 보관(-60~ -90°C)하고 사용 전 냉장고(2~8°C)에서 24시간 동안 해동 후 직장으로 투여된다.

Table 4

Composition of Rebyota^TM and Vowst^TM

RebyotaTM		VowstTM
Component	Function	Component	Function
Donor Human Stool	Active Ingredient	SER-109 DS	Active Ingredient
		Glycerol	Excipient
		Sodium Chloride	Excipient
Excipient Solution (Polyethylene glycol PEG 3350, 0.9% Sodium Chloride Irrigation (Saline))	Cryoprotectant (PEG) Processing Aid (Saline)	undisclosed	Excipient
		undisclosed	undisclosed (** agent)
		Inner Capsule	Primary capsule, sealed
		Outer Capsule	Appearance

한편, 보우스트는 선별된 기증자로부터 채취한 대변에서 추출한 피르미쿠테스 박테리아 포자 현탁액을 활성 성분으로 하며, 식염수에 글리세롤 88%~96%로 배합하여 경구 투여용으로 캡슐화하였다. 각 캡슐에는 1×10⁶~3×10⁷ SCFU가 함유되어 있다. 보우스트는 이전에 섭취한 항생제의 장세척을 위해 마그네슘 시 트레이트 10 온스를 복용한 후 1일 1회 4캡슐을 3일 연속 경구복용한다. 보우스트는 에탄올 기반 정제 과정을 통해 박테리아, 곰팡이, 기생충, 바이러스 제거하고 피르미쿠테스 포자를 농축한다. 이때 기증자 분변 현탁액을 메쉬 스크린 여과 후 박테리아 세포와 포자가 포함된 상청액을 에탄올과 혼합하여 배양하여 병원균을 제거하고, 상청액을 원심분리하여 펠렛화한 다음 식염수로 세척하여 에탄올을 제거한 후 부형제를 첨가하여 캡슐화한다.^22,23) 리바이오타는 기증자 분변을 선별한 후 세척하였고, 보우스트는 기증자 분변으로부터 포자를 형성하는 피르미테쿠스를 더 포함하도록 농축하는 방식으로 처리하였다.

3. 비임상 허가자료

비임상 안전성 시험은 인체 시험 시작 전과 임상 개발 전반에 걸쳐 약리학적 및 독성학적 효과를 평가하는 것이다. 주목할 점은 리바이오타와 보우스트 모두 비임상 시험이 진행되지 않았다는 것이다. 인간 분변 미생물을 의약품으로 승인하는 것과 관련된 비임상 가이드라인이 없어 비임상 안전성을 평가할 때 사례별 접근이 필요하고, 인체 분변 미생물총 이식은 체내에 흡수되는 것으로 간주되지 않아 ICH S6에 따른 표준 약동학 및 독성학 연구가 필요하지 않다는 점이 고려되었다.²⁴⁾ 한편, 리바이오타에 사용된 부형제인 식염수와 폴리에틸렌 글리콜 3350의 경우, 폴리에틸렌 글리콜은 FDA의 승인된 의약품에 대한 비활성 성분 검색에 등재되어 있고, 폴리에틸렌 글리콜은 분자량과 장 흡수성 사이에 반비례 관계를 나타내며, 장에서 거의 흡수되지 않는다는 점이 참고되었다.²⁴⁾

분변 미생물총 이식(FMT)과 같이 오랜 기간 사용된 치료방법으로 그 약리 작용이 뒷받침되어 그 과학적인 타당성이 인정되는 경우, 미국 FDA에서는 추가적인 약리시험자료와 독성시험자료를 요구하지 않는다는 것을 알 수 있다.

4. 임상 허가자료

리바이오타의 임상 개발 프로그램에는 5건의 전향적 연구(2013-001, 2014-01, 2015-01, 2017-01, 2019-01)와 1건의 후향적 연구(2019-02)가 포함되며, 안전성 및 제품 효과는 이중맹검 위약 대조 연구인 2014-01(PUNCH CD2) 및 2017-01(PUNCH CD3)을 중심으로 평가되었다(Table 5, 6).

Table 5

Clinical Trial Data for Rebyota^TM and Vowst^TM

Trial Name (Drug)	A qualifying episode of CDI as defined by	Number of previous CDIs, including qualifying events	Diagnostic Test	Study Design	Primary Endpoint
PUNCH CD3 (RebyotaTM)	a) at least one recurrence after a primary episode and has completed at least one round of standard-of-care oral antibiotic therapy or b) has had at least two episodes of severe CDI resulting in hospitalization within the last year.	At least 1 recurrence after a primary episode (i.e., at least 2 episodes, completed at least 1 round of SoC antibiotics therapy OR at least 2 severe CDI resulting in hospitalization	A positive stool test for the presence of toxigenic C. difficile within 30 days prior to or on the date of enrollment.	Multicenter, Randomized, Doubleblinded, Placebo-controlled Study	The recurrence of CDI diarrhea within 8 weeks of blinded treatment.
ECOSPORIII (VowstTM)	≥3 unformed stools per day for 2 consecutive days A positive C. difficile stool toxin assay. The requirement of CDI SOC antibiotic therapy (defined as 10 to 21 days of treatment with vancomycin [125 mg QID] and/or fidaxomicin [200 mg BID]). An adequate clinical response following SOC antibiotic therapy, defined as (<3 unformed stools in 24 hours) for 2 or more consecutive days before randomization.	≥3 CDI episodes within 12 months, inclusive of the current episode	A positive C. difficile stool toxin assay.	Multicenter, randomized,doubleblind, placebo-controlled, parallel-group study	CDI recurrence within 8 weeks of treatment

Table 6

Clinical Outcome for Rebyota^TM and Vowst^TM

Trial Name (Drug)	Clinical Outcome at 8 weeks
PUNCH CD2 (RebyotaTM)	Success rate (%)	5/44 (56.8%) of the 1 Dose Rebyota+placebo group; p=0.201 25/45 (55.6%) of the 2 Doses Rebyota group; p=0.243; 19/44 (43.2%) of the 2 Doses placebo group;
PUNCH CD3 (RebyotaTM)		Bayesian Hierarchical Model 71 % of Rebyota group; 57% of the placebo group; with a posterior probability of superiority of 0.991
ECOSPORIII (VowstTM)	CDI recurrence	Recurrence observed in 11/89 (12%) of the Vowst group; 37/93 (40%) of the placebo group; p<0.001
ECOSPORIV (VowstTM)		Recurrence observed in 4/29 (13.8%) of cohort 1; 19/234 (8.1%) of cohort 2

임상 2b상 이중맹검 위약 대조 시험인 2014-01(PUNCH CD2)에서는 1차 CDI 발병 후 최소 2회 이상 재발한 CDI 에피소드(최소 3회 에피소드)를 갖는 18세 이상의 성인을 대상자로 하였으며, 일주일 간격으로 약물(RBX266)을 2회 투여, 위약(생리식염수) 2회 투여 또는 약물 1회/위약 1회 투여군의 3개의 그룹으로 무작위 배정하였으며, 마지막 치료 후 8주 이내 CDI가 재발하지 않음을 치료성공으로 정의하여 1차 유효성 평가변수로 평가하였다. 치료 의향자(ITT) 집단에서 2회 투여 그룹인 A 그룹의 치료 성공률은 55.6% (n/N=25/45)로, 위약 2회 투여 그룹인 B 그룹의 43.2% (n/N=19/44)에 비해 높았지만, 약물 1회와 2회 투여군에서 그 치료성공에 통계적으로 유의한 효과가 나타나지 않아(Table 6), 임상 3상을 비롯한 후속 연구에서는 약물 1회 투여가 선택되었다. 임상 3상 이중맹검 위약 대조 연구 2017-01(PUNCH CD3)에 등록할 수 있는 환자는 18세 이상의 성인으로, 1차 CDI 발병 후 1회 이상 재발(최소 2회 에피소드)을 갖는 사람으로, 2b상 이중맹검 위약 대조 연구인 2014-01 (PUNCH CD2)보다 등록 대상을 보다 완화하였다. 제외 기준에는 불응성 CDI, 염증성 장질환(IBD), 과민성 장증후군(IBS)의 병력이 있는 경우 등이 포함되었다. 전체 항생제 치료 과정을 완료하고 24~72시간의 휴약 기간을 거친 후, 무작위 배정되어 약물(RBX2660) 또는 위약(생리식염수)을 1회 투여받았으며, 무작위 배정된 289명의 환자 중 267명이 RBX2660 (n=180) 또는 위약(n=87)으로 치료받았으며, 이들은 치료 의향(ITT) 집단으로 구성되었다. 1차 유효성 평가변수는 연구 치료 후 8주 이내에 CDI 설사가 발생하지 않은 것으로 정의된 치료 성공이었다. 개발사는 두 개의 무작위 위약 대조 3상 임상시험을 실시할 계획이었으나, 미국FDA의 집행 재량 정책에 따라 분변 미생물총 이식(FMT)이 광범위하게 사용되어, 환자 모집에 어려움이 있었다. 이에 미국FDA는 임상 2b상 2014-01 (PUNCH CD2)의 데이터를 차용한 베이지안 계층적 모델을 사용하여 2017-01 (PUNCH CD3)의 1차 유효성 평가변수를 분석하는 것을 제안하였다. 이러한 모델로 분석한 결과 mITT 집단에 대한 모델 추정치는 71% (RBX2660), 57% (위약)로 13% 포인트의 치료 효과 차이와 0.991의 사후 성공 확률을 나타내어 위약 대비 우월성 임계치를 충족하였다. 8주 후 치료에 성공한 환자 중 6개월 후에도 CDI가 재발하지 않은 환자의 비율은 RBX2660이 92.1%, 위약이 90.1%였다(mITT 환자군). 안전성과 관련하여 PUNCH CD3 시험 데이터에 따르면 맹검 치료 후 6개월까지 RBX2660 투여자의 56%, 위약 투여자의 45%에서 부작용이 발생했다. 가장 흔한(발생률 5% 이상) 부작용은 설사(20% 대 위약 19%), 복통(19% 대 9%), 메스꺼움(11% 대 5%), 복부 팽만감(6% 대 5%)이었다. 대부분의 부작용은 치료 후 첫 2주 동안 발생했으며, 경증 또는 중등도의 중증도를 보였고, 생명을 위협하는 이상 반응은 보고되지 않았다.

한편, 보우스트의 임상 개발 프로그램에는 5개의 연구(SERES-001, SERES-004, SERES-005, SERES-012, SERES-013)가 포함되며, 두 건의 3상 임상시험인 SERES-012 및 SERES-013이 안전성과 효능을 뒷받침하는 것으로 검토되었다.

임상 2상 이중맹검, 위약 대조 시험인 SERES-004에서 9개월 이내에 3번 이상의 CDI 에피소드를 경험한 18세 이상의 성인을 대상으로 1일 1회 4캡슐(1×10⁸ SporQ) 또는 위약을 투여하였다. 하지만, 1차 유효성 평가변수(치료 의도(ITT) 집단에서 중합효소연쇄반응(PCR) 검사 또는 독소 검사를 통해 평가한 8주 차까지 CDI 재발)에 있어 위약 대비 통계적 유의성을 달성하지 못했다. 임상 3상에서는 임상 2상 시험과 비교하여 3배 높은 1일 용량(10⁷ CFU 4캡슐)을 투여했으며, 1회가 아니라 3일 연속으로 투여했다. 임상 3상 이중맹검 위약 대조 연구 SERES-012(ECOSPOR III)는 12개월 안에 3번 이상 CDI를 경험한 성인 182명을 대상으로 표준 치료(SOC) 항생제 치료(연구자 재량에 따라 반코마이신 또는 피닥소마이신) 후 무작위로 SER-109 또는 위약(1일 4캡슐 3일간 경구 투여)을 투여했다. SER-109는 1차 평가변수인 8주 차에 CDI 재발을 줄이는 데 있어 위약보다 우월했다(각각 12% 대 40%, p<0.001). 치료 후 8주 이내에 CDI가 재발한 SERES-012 피험자(코호트 1)와 rCDI가 재발한 신규 피험자(코호트 2)를 등록한 오픈라벨 연구 SERES-013 (ECOSPOR IV)에서 효능의 24주까지 지속성과 안전성이 확인되었다. 안전성과 관련하여 SERES-012 (ECOSPOR III)에서 SER-109 투여자의 5% 이상이 위약 투여자가 보고한 것보다 더 높은 비율로 보고한 가장 흔한 이상 반응은 복부 팽창(SER-109 투여자의 1%, 위약 투여자의 29.3%), 변비(16.7% 및 10.9%), 오한(11.1% 및 8.7%), 설사(10.0% 및 4.3%)였고, SER-109 3일 요법 후 6개월 이내에 SER-109 투여자의 13.8% (48/349)와 위약 투여자의 20.7% (19/92)에서 심각한 이상 반응이 보고되었다. 위약 대비 유의하게 높게 시험약물의 부작용으로 보고된 것은 모두 경증 또는 중증도에 해당하는 복부팽창, 변비, 설사, 오한 등으로, 임상시험약물이 위약대비 중대한 부작용을 나타내지 않았다.

리바이오타의 임상 3상 시험 2017-01(PUNCH CD3)에서 mITT 집단의 치료 성공률은 위약 62.4% (53/85), RBX2660 71.2% (126/177)으로 위약 투여군도 상당히 높은 성공률을 나타내었다. 이는 참가자의 73%가 CDI 진단을 위해 PCR을 사용하였으며, PCR 진단의 위양성 등의 원인으로 실제 재발성 CDI 환자가 아닌데 참가자로 포함되어 위약 투여군이 높은 성공률을 나타낸 것으로 추정되었다.^25,26) 또한, 베이지안 계층적 모델을 사용하여 추정된 치료 효과는 크지 않지만(13.1%, 베이지안 분석에서 95% 신뢰 구간 하한 2.3%), 당시 rCDI를 예방할 수 있는 다른 승인된 약물 선택이 제한적인 상황에서 새로운 치료 옵션을 추가함으로써 미충족 의료수요의 충족이 가능하다는 점이 승인시 고려되었다. 재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI)에 대한 승인된 치료 옵션인 리바이오타가 이미 승인된 시점에서 보우스트의 허가심사가 이루어졌으며, 직장 투여와 의료 환경 내에서 투여가 필수적인 리바이오타와 비교하여 경구 및 외래 환경에서 환자가 편하게 복용할 수 있는 투약의 편의성을 개선한 새로운 치료제의 옵션이 필요한 것으로 미충족 의료수요도 변화하였다. 이러한 변화된 미충족 의료수요가 보우스트의 심사 시 고려되었으며, 분변 미생물 포자를 추출하는 제조공정에 에탄올을 기반으로 감염원을 비활성화하는 과정이 포함되어 있어 감염원 전파 위험 가능성이 한층 감소된 점도 고려되었다는 것이 확인되었다.¹⁴⁾

본 연구에서는 미국 FDA에서 허가된 2종의 마이크로바이옴 기반 치료제의 공개된 허가자료를 규제이력, 품질, 비임상 및 임상 허가자료를 중심으로 분석하였다.

규제이력 측면에서 볼 때, 리바이오타와 보우스트는 IND 제출 후 9~10년이 경과한 시점에 품목허가를 받았으며, 희귀의약품 지정과 두 개의 신속 심사 프로그램 지정을 받아 승인되었다. 두 제품 모두 기존 치료법인 베즐로톡수맙 또는 다른 분변 미생물총 이식(FMT)이 아닌 위약과 비교한 임상 시험을 수행하였음에도 혁신 치료제로 지정되었다. 이는 2013년부터 2016년 사이에 승인된 혁신 치료제 지정 의약품 중 52% (16/31)가 1상 또는 2상 임상시험을 근거로 승인되고, 45% (14/31)는 단일 임상시험, 42% (13/31)는 활성 대조군이나 위약을 사용하지 않고 승인되었다18)는 연구 결과에 비추어 볼 때, 예비 임상 근거(preliminary clinical evidence)를 통해 해당 약물이 기존 치료법에 비해 상당한 개선을 입증해야 하는 혁신 치료제 지정 조건은 유연하게 적용됨을 시사한다. 또한, 두 가지의 신속 프로그램의 조합을 통해 개발자들은 허가 심사 과정을 가속화할 수 있었으며, 이는 신속한 시장 진입에 있어 중요한 전략임을 시사한다.

2종의 마이크로바이옴 기반 치료제는 기증자 대변을 원료로 하여 제조되었으며, 이는 분변 미생물총 이식(FMT)의 핵심적인 특징이다. 두 제품은 원료의약품 및 완제의약품의 기준 및 시험방법 등 규제 규정에 맞는 품질 및 제조공정을 준비하여, 일관성을 갖는 품질을 확보하여 승인을 받았다. 이는 서로 다른 투여 경로를 갖는 마이크로바이옴 기반 치료제에 대해 기증자 유래 분변 미생물총 이식(FMT)에 의한 병원균 전파를 최소화할 수 있는 표준화된 제품으로서의 제조공정을 확립하였다는 점에서 의미가 있다. 알려진 병원균 이외에 앞으로 새롭게 밝혀질 병원체의 경우 수여자에게 주입된 후 확인될 가능성이 높다. 따라서, 미생물총 이식에 대한 스크리닝을 재평가하고 그에 따라 업데이트하는 것이 필요할 것이다.²⁶⁾

비임상 자료 측면에서는, 별도로 효력시험과 독성시험의 비임상 시험을 진행하지 않았어도 승인을 받을 수 있었다. 분변 미생물총 이식(FMT)이 아닌 다른 종류에 속하는 마이크로바이옴 기반 치료제의 경우 그 종류에 따라 비임상 시험 자료가 필요할 것으로 보이며, 예를 들어 유전자 조작/편집 등의 마이크로바이옴 기반 치료제는 ‘유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질’ 또는 ‘유전물질이 변형되거나 도입된 세포’로 정의되는 유전자 치료제에 해당하므로 과학적인 타당성이 인정되지 않는 한 단회 및/혹은 반복투여 독성시험이 제출이 필요할 것으로 보인다. 각 제품의 특성과 관련된 평가에 따라 달라질 수 있으며, 제품별 특성에 맞춘 비임상 시험 전략이 필요함을 시사한다.

마지막으로 임상 자료 측면에서, 2종의 제품 모두 위약 대조이중맹검의 핵심 임상 시험 1건으로도 치료제의 유효성을 입증할 만한 임상 증거가 될 수 있었다. 특히, 리바이오타의 경우 개발사가 두 개의 무작위 위약 대조 3상 임상시험의 대한 환자 모집에 어려움이 있자, 미국 FDA는 임상 2b상의 데이터를 차용한 베이지안 계층적 모델을 사용하는 적응형 디자인(adaptive design)으로 무작위 위약 대조 3상의 1차 유효성 평가변수를 분석하는 것을 제안하였다. 2016년 12월, 미국 의회는 치료제를 더 빨리 출시하여 환자가 치료제에 더 쉽게 접근할 수 있는 기회를 제공할 수 있도록 21세기 치료법(21st Century Cures Act)을 통과시켰다. 이 법을 통해 미국 FDA는 의약품 승인 절차를 수정하고, 임상시험에서 적응형 디자인(adaptive design)을 업데이트하도록 하였다. 리바이오타는 적응형 설계를 통해 임상시험의 효율성을 높이고 치료제의 유효성에 대한 과학적 타당성을 충족할 수 있었고 그 결과 세계 최초의 마이크로바이옴 기반 치료제로 시장에 출시될 수 있었다. 이는 미충족 의료수요가 있는 혁신 치료제의 개발을 가속화하여 빠른 속도로 시장에 진입하기 위해서는 규제기관의 신속한 허가 심사를 뒷받침하는 규제정책이 중요하다는 점을 시사한다.

2종의 마이크로바이옴 기반 치료제의 이익과 위험성의 평가시 희귀 질환으로서 미충족 의료수요가 다각도로 고려되었다. 리바이오타는 다른 승인된 약물 선택이 제한적인 상황에서 새로운 치료 옵션을 추가함으로써 미충족 의료수요의 충족이 가능하다는 점, 보우스트는 직장 투여와 의료 환경 내에서 투여가 필수적인 리바이오타와 비교하여 경구 및 외래 환경에서 환자가 편하게 복용할 수 있는 투약의 편의성을 개선한 새로운 치료제의 옵션이 필요한 변화된 미충족 의료수요가 고려되었다. 이를 통해 신약 개발 시 치료제가 발전함에 따라 변화하는 미충족 의료수요와 의료 환경을 반영한 전략적 접근이 필요함을 강조한다.

재발성 클로스트리디움 디피실 감염(rCDI) 이외에 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 조혈모세포 이식 후 이식편대숙주질환 등의 장 장애를 비롯한 다양한 적응증에 대한 마이크로바이옴 기반 치료제의 사용 가능성을 탐색하는 연구가 진행 중이다.⁴⁾ 앞으로는 분변 미생물총 이식(FMT)을 넘어선 다양한 마이크로바이옴 기반 치료제가 국내를 비롯한 각국 규제기관의 심사를 거쳐 시장에 출시될 것으로 예상된다. 살아있는 미생물로부터 유래한 생균치료제(LBP)에 속하는 마이크로바이옴 기반 치료제는 구성과 순도를 정밀하게 측정하고 제어할 수 있는 화학 의약품과 달리 미생물의 균일성, 순도, 안정성 등을 유지하고 보장해야한다. 또한, 전신순환하거나 수용체 등을 표적으로 하는 것이 아니라 복합한 숙주 내 미생물군집과의 관계 조절을 통해 숙주 내에서 임상적 효과를 발휘해야 하는 까다로운 과제를 안고 있다.

현재까지 국내 개발사들이 개발 중인 마이크로바이옴 기반 치료제가 국내외에서 시판허가를 받았다는 소식은 없다. 마이크로바이옴이 새로운 모달리티(modality)가 될 수 있음을 두 약물의 승인으로 확인한 만큼 국내 개발사도 치료제의 빠른 개발을 통해 세계 시장에서 주도권 확보가 필요한 시점이다. 두 약물은 분변 미생물총 이식(FMT)에 대한 환자의 접근성과 안전성을 개선했다는 점에서 의미가 있다. 하지만, 모두 기증자의 분변 유래라는 점에서 특정 마이크로바이옴이 갖는 명확한 작용기전 확인을 통해 임상적으로 효과적인 미생물이나 미생물 컨소시엄을 선택하지 않았다는 점에 한계가 있다. 이러한 한계를 뛰어넘어 품질, 안전성 및 효능에 대한 데이터 등의 과학적 근거를 준비할 수 있는 개발 전략이 필요하다 볼 수 있다. 최근 식품의약품안전처는 생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정 개정을 통해 기존 의약품 분류체계에 속하지 않는 생균치료제를 생물의약품으로 추가해 신속한 제품화 지원이 가능해졌다. 마이크로바이옴 기반 치료제는 새로운 모달리티(modality)로 축적된 임상연구나 기존 개발 제품, 가이드라인 등이 없어 여러 도전과제가 있었다. 본 연구를 통해 분석한 두 마이크로바이옴 기반 치료제의 허가사례를 통해 볼 때, 이러한 도전과제를 극복하고 시판허가에 이르기까지 신속한 허가 심사를 뒷받침하는 규제정책과 더불어 개발사와 규제당국과의 적극적인 협력도 중요하다 하겠다.

본 연구는 미국 FDA에서 시판허가된 두 마이크로바이옴 기반 치료제의 사례를 중심으로 분석을 진행하였다. 그러나 이 연구에는 몇 가지 한계가 존재한다. 첫째, 본 연구는 주로 FDA의 공개 자료를 기반으로 하였으며, 비공개된 세부 정보나 최신 데이터를 충분히 반영하지 못했을 가능성이 있다. 둘째, 본 연구는 두 개의 특정 제품에 초점을 맞추고 있어, 다른 마이크로바이옴 기반 치료제의 개발 및 승인 과정을 일반화하기에는 한계가 있다. 셋째, 미국 FDA의 규제 및 심사 절차는 다른 국가의 규제 기관과 다를 수 있으므로, 이 연구 결과를 타 규제 기관에 확대하여 적용하기에는 한계가 있다.

본 연구의 결과를 활용할 때에는 다음과 같은 점을 유의해야 한다. 첫째, 마이크로바이옴 기반 치료제의 개발 및 승인 과정은 제품마다 다를 수 있으며, 각 제품의 특성과 적응증에 따라 규제 요구 사항이 다를 수 있다. 따라서, 본 연구의 결과를 토대로 새로운 치료제를 개발할 때에는 각 제품의 특성과 해당 규제 기관의 요구 사항을 면밀히 검토해야 한다. 둘째, 마이크로바이옴 기반 치료제는 상대적으로 새로운 모달리티이므로, 지속적인 연구와 업데이트가 필요하다. 특히, 새로운 병원체의 발견이나 기술 발전에 따른 변화를 반영해야 한다. 셋째, 각국의 규제 환경이 다르므로, 국제적인 승인 및 시장 진입 전략을 수립할 때에는 각국의 규제 요구 사항을 고려해야 한다.

본 연구는 마이크로바이옴 기반 치료제 개발에서 전략적 접근이 중요한 역할을 한다는 것을 강조한다. 허가 과정에서 시간과 비용을 절감할 수 있는 심사 프로그램의 전략적 활용, 일관된 품질과 안전성을 확보할 수 있는 표준화된 제조공정, 제품별 특성에 맞춘 비임상 시험 준비, 변화하는 미충족 의료 수요의 반영 등은 성공적인 치료제 개발과 신속한 시장 진입을 위해 필수적이다. 향후 마이크로바이옴 기반 치료제의 개발과 승인 과정에서 이러한 전략적 접근이 지속적으로 적용되고 발전되기를 기대한다.

본 연구는 2024년도 식품의약품안전처 연구개발비(22183규제학368)로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Sooyoung Jang : Graduate student

Jongwon Kim : Visiting Professor

Kyenghee Kwon : Professor