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Development and Evaluation of Febuxostat Solid Dispersion through Ternary System
Yakhak Hoeji 2024;68(2):105-111
Published online April 30, 2024
© 2024 The Pharmaceutical Society of Korea.

Ha Neul Jung* and Jin-Seok Choi*,#

*Department of Medical Management, Chodang University
Correspondence to: #Jin-Seok Choi, Ph.D., Professor, Department of Medical Management, Chodang University, 380 Muan-ro, Muan-eup, Muan-gun, Jeollanam-do 58530, Republic of Korea
Tel: +82-61-450-1292
E-mail: c34281@gmail.com
Received February 5, 2024; Revised April 14, 2024; Accepted April 15, 2024.
Abstract
Febuxostat is classified as a biopharmaceutical with low solubility in aqueous solution and high intestinal permeability (Biopharmaceutics Classification System [BCS] Class II drug). The solubility of a drug has the characteristic of increasing as pH increases. This study aims to improve the dissolution of febuxostat with Neusilin® US2 and Gelucire®50/13 by a solvent evaporation method. The optimal formulation (solid dispersion, SD1) is developed as a solid dispersion of febuxostat : Gelucire®50/13 : US2®= 1:2:4 (w/w), with a final weight of 280 mg. The dissolution of SD1 in distilled water is 72.0±2.8%, which is 1.67-fold higher than that of the commercial product, Feburic Tab® (43.2±1.8%). The SD1 formulation is believed to have improved dissolution due to changes in physicochemical properties (thermal, interaction, and crystallinity). In conclusion, through the solid dispersion manufacturing method, febuxostat is changed from a crystalline form to an amorphous form in SD1 formulation, and the improved dissolution of febuxostat formulation is developed.
Keywords : Febuxostat, Solid dispersion, Solvent evaporation method, Solubilization, Dissolution
서 론(Introduction)

현재 많은 약물들이 존재하고 있으며, 개발 및 새롭게 발견되고 있다. 이 약물들은 생물약제학적 분류체계 (Biopharmaceutics Classification System, BCS)에 의해 분류된다.1) 약물의 수용액상의 용해도와 장관투과도에 의해 분류가 되며, Class I (높은 용해도 및 높은 투과성), Class II (낮은 용해도 및 높은 투과성), Class III (높은 용해도 및 낮은 투과성), Class IV (낮은 용해도 및 낮은 투과성) 와 같이 구체적으로 분류할 수 있다.2) 특히 신약 파이프라인에서 Class II 약물의 비중이 30%에서 50-60%로 증가하고 있다.3) Class II 약물은 낮은 용해도를 개선하게 되면, 높은 장관 투과도를 갖고 있기에 in vitro 연구목적으로 하기 좋은 약물이다.4)

페북소스타트(Uloric®)는 2009년에 미국식품의약품안전처(USFDA)에 승인된 Class II 약물이며, 본 연구의 모델 약물로 선정하였다. Uloric®은 통풍 환자의 혈액 내 과도한 요산(고요산혈증)을 치료제로 사용되는 크산틴 산화효소억제제이며, 복용량으로는 40mg과 80mg이며, 초기 복용량은 하루에 40mg이다(Uloric in www.rxlist.com).

Gelucire®50/13은 Stearoyl polyoxyl-32 glycerides로 낮은 용융점을 갖고 있다(45-51°C). 주요 기능으로는 난용성 약물의 가용화제 및 생체이용률 강화제로 사용한다. 현재 제약회사에서 보편적으로 사용되고 있으며, 안전성이 확보되어있는 가용화제이다(Gelucire®50/13 in Gattefossé data sheet). 또한 물에 대한 분산성이 매우 뛰어나다.5)

Neusilin® US2은 메타규산알루민산마그네슘의 합성물로 무정형로 과립형태이다. 표면적이 매우 크며, 압축성도 우수하여 정제로 제조도 가능하다. 또 한, 열에 대한 안정성이 높고, 고체분산체에 대한 탁월한 캐리어다. 그리고, 오일흡착능력은 미결정 셀룰로오스보다 3배 이상, 콜로이달규산보다 1.5배 가량 높다(Neusilin® techninal data sheet).

약물의 투여경로로는 경구투여제, 주사제 및 외용제로 크게 세 가지로 나눌 수가 있다. 이 중 환자들이 제일 선호하는 투여경로는 경구투여제이다. 그 이유는 가장 기본적이며 복용편리성 및 간편한 휴대성을 갖고 있기 때문이다. 이를 가능하게 하는 방법이 고체분산체라고 할 수 있다. 특히 가용화기술에 의해 난용성 약물(Class II 약물)의 용해도 및 용출율 개선이 되며, 결과적으로 생체이용율 개선 및 부작용 감소가 가능하다.6) 여러 종류의 수용성 고분자 및 캐리어를 통해 약물의 가용화를 성공시킬 수 있다. 고체분산체의 역사는 100년이 넘으며, 1세대 고체분산체는 결정성캐리어(우레아 및 당류)를 통해 용출 및 생체이용율을 개선하였다.4) 그렇지만 이들은 무정형 약물과 비교하여 열안정성 및 빠른 용출패턴의 결과를 도출하지 못했다. 2세대 고체분산체는 무정형물질을 사용하여 열안정성을 확보하였다. 무정형물질로는 대부분 고분자를 사용하였다. 무정형 고체 분산체는 고분자의 용해도 및 높은 용융점의 제한도 있었다.7) 그러나 2세대 고체분산체는 과포화상태로 약물 입자의 크기를 감소시킬 수가 있으며, 습윤성 및 분산성 향상의 장점을 갖고 있다.8) 3세대 고체분산체는 계면활성제-무정형 고분자 혼합 및 고분자를 혼합하는 방식이다. 생체이용률개선 뿐만 아니라 약물의 재결정 방지에 대한 안정화에도 중점을 두고 있다.6)종합적으로 고체분산체의 장점을 살펴보면 약물 입자크기 감소, 습윤성증대, 높은 다공성, 약물의 무정형, 약물의 재결정 방지 등이 있다.6)

고체분산체 제조방법으로는 용융법(melting method) 및 용매증발법(solvent evaporation method)이 있다.4) 용융법은 약물과 고분자를 녹인 후 냉각을 통해 고체분산체를 얻는 방법이다. 전통적인 방식으로는 용액과 분산방법이 있고, 최적화 방법으로는 Hot-stage extrusion, MeltrexTM, 및 Melt agglomeration 등이 있다. 용매증발법은 약물과 고분자를 용매에 녹인 다음 용매를 모두 증발시켜 고체분산체를 얻는 방법이다. 용매로는 휘발성이 있는 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄을 주로 사용한다. 기기로는 진공건조기(vacuum drying oven), 농축증발기(rotary evaporator), 분무건조기(spray dryer), 동결건조기(freeze dryer), 초임계유체(supercritical fluid) 등이 있다.6)

이전 페북소스타트 가용화 연구는 고체분산체 개발방법 중 용매증발법 및 용융법을 이용하였다. 제조방법으로 용매증발법 중 건조오븐을 이용하거나, 분무건조기(spray dryer)를 이용하였다.9-13) 또한, 용융법 중 가열판(hot-plate)를 이용하였다.13)

본 연구의 목적은 분산성이 좋은 캐리어인 US2® 및 가용화제로 Gelucire®50/13을 이용하여 페북소스타트의 용출율을 개선하는 것이다. 연구가설로는 중성 pH를 갖는 US2®가 정제수의 pH를 증가시켜 페북소스타트의 용해도를 향상시킬 수 있고, Gelucire®50/13이 촉진제 역할을 하여 최종 연구목적을 성취할 수 있을 것으로 판단된다. 제조방법으로는 US2®에 약물을 흡착하는 방식으로 고체분산체방법 중 용매증발법(solvent evaporation method)을 이용하였다. 모든 제제는 사전용출로 평가하였고, 최종 제제는 용출평가, 물리화학적 특성을 평가하였다.

방 법(Methods)

시약 및 재료

약물인 페북소스타트(Febuxostat)는 유유제약㈜에서 제공 받았다(Suwon-si, Korea). Gelucire®50/13은 Gattefossé 에서 제공 받았다(Saint-Priest, France). Fumed Silica Aerosil® (200 및 300)은 Evonik로부터 제공받았다 (Essen, Germany). Neusilin® (US2 및 UFL2)는 Fuji Chemical Industries Co., Ltd.에서 제공받았다(Toyoma, Japan). Ethyl alcohol (99.5%)은 삼전화학에서 구입 하였다(Seoul, Korea).

고체분산체 개발

본 연구에서는 용매증발법을 이용하여 고체분산체(F1-F4)를 제조하였다. 먼저, 유리바이알(20 mL)에 에탄올 5mL을 넣고 교반하면서 페북소스타트(40 mg)와 Gelucire®50/13 (80 mg)을 넣어 완전히 용해시킨다. 이 용액에 캐리어(carrier) 80 mg 넣고 30분간 80°C 멀티가열교반기(multi-channel stirrer [MS-33MH]; JEIO TECH, Korea)에서 500 rpm으로 분산시킨다.11) 용매를 제거하기 위해 하루 동안 80°C 건조오븐에서 건조시키고, 최종 고체분산체는 20 호체로 여과 후 데시게이터에서 하루 동안 추가적으로 건조시킨다(Table 1).

Composition of F formulations (in milligrams, one batch)
F1 F2 F3 F4 F3-1 F3-2 F3-3 F3-4 F3-5 F3-6
Febuxostat 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
Gelucire®50/13 80 80 80 80 80 80 120 160 120 160
Aerosil®200 80
Aerosil®300 80
US2® 80 120 160 80 80 120 160
UFL2® 80
Total 200 200 200 200 240 280 240 280 280 360


F3(1-6) 제제는 사전용출결과를 통해 캐리어(carrier)를 US2®로 선정하였고, Gelucire®50/13 및 US2®의 중량을 임의적으로 변화를 시켰다. F3(1-2) 제제는 F3 제제와 비교하여 US2® 양을 증량하였고, F3(3-4) 제제는 F3 제제와 비교하여 Gelucire®50/13 양을 증량하였다. F3(5-6) 제제는 F3 제제와 비교하여 Gelucire®50/13 및 US2® 양을 동시에 증량하였다. 제조방법은 상기 제조법과 동일하다. 사전용출 결과에 따라 최종제제를 S D1(F3-2)으로 선정하고, 이 제제의 주요 인자를 파악하기 위해 구성성분을 하나씩 제거를 하여 제조하였다(Table 2).14) 제조방법은 상기 방법들과 동일하다. 성상평가는 겉보기관찰 및 안식각(°)을 측정하였다.

Composition of SD formulations (in milligrams, one batch)
SD1 SD2 SD3 SD4 (blank)
Febuxostat 40 40 40
Gelucire®50/13 80 80 80
US2® 160 160 160
Total 280 200 120 240


UV-Vis spectrophotometry

모든 제제의 함량, 사전용출, 용출평가 후 315 nm 파장에서 UV-Vis spectrophotometry (X-ma 1000; Human Co., Korea)를 통해 분석하였다.10,11) 채취된 샘플들은 원심분리기를 통해 용해되지 않은 물질은 제거하고(10,000×g, 10 min; CF-10 microcentrifuge), 상층액은 정제수 및 용출액을 통해 적절하게 희석 후 UV-Vis spectrophotometry로 측정하였다. 표준원액은 페북소스타트 10mg을 취해 에탄올 10mL에 완전히 용해시킨 후 0.39-50 μg/mL 농도로 희석하여 표준액을 제조하였다(R2=0.9993). 모든 샘플의 주약미첨가(플라시보) 제제를 제조하여 간섭이 없는 것을 확인하였다.

사전용출평가

모든 제제는 사전용출을 통해 평가하였다. 사전용출은 제제를 간편하게 평가하기 위한 방법으로 개발되었다.15) 페북소스타트 용출시험법은 페북소스타트로써 40mg 해당량을 취해 용출액 900mL에서 수행하지만, 이에 모두 1/10로 실험사이즈를 줄였다. 모든 제제는 페북소스타트로써 4mg에 해당량을 취해 정제수 90 mL이 들어있는 유리비커에 넣고 멀티가열교반기를 사용하여 400 rpm으로 사전용출을 평가하였다(n=3). 온도는 37±1°C를 유지하며, 샘플채취는 15, 30, 45, 60분(총 4차례), 각 1mL씩 채취하였다. 사전용출평가 후 모든 제제는 pH 측정을 하였다(Ohaus Starter 3100 pH meter, MA, USA).

용출평가

최종제제인 SD1, 물리적혼합물(PM1), 패브릭정® 및 페북소스타트(pure)를 페북소스타트로써 40mg 해당량으로 평가하였다(n=6). 용출법은 제2법 패들법으로, 비교용출법에 따라 pH 1.2, 정제수, pH 6.8 완충용액(900 mL)에서 평가하였다(Distek 6300; New Brunswick, NJ, USA). 샘플채취는 5, 15, 30, 45, 60분(총5회), 각 1mL씩 채취하였다.

물리화학적평가

최종제제인 SD1의 물리화학적평가는 열적평가, 상호작용평가, 결정학적평가를 하였다.

SD1 제제의 열적평가는 Differential Scanning Calorimetry (DSC)로 평가하였다 60A (Shimadzu, Japan). 모든 샘플들은 알루미늄팬에 (1.7-2.0mg)을 칭량 후 봉합하였다. 온도범위는 5-350°C에서 온도를 증가시키며 분석하였다(DSC 승온속도는 10°C/min). SD1 제제의 상호작용평가는 Fourier-transform infrared (FT-IR) spectrometer (Nicolet6700, Thermo Scientific, USA)을 이용하여 평가하였고, 샘플은 (2-3 mg)을 취해 측정하였다. 측정범위는 4,000-500 cm−1 (분리도 2 cm−1)이다.

SD1 제제의 결정학적 평가는 다기능 X-선회절분석기로 분석하였다(Multipurpose X-ray Diffractometer [X'pert Pro MRD, PANalytical, Netherlands]). 2θ 범위는 5°에서 70°로 0.02씩 스캔하였다.

통계분석

샘플 데이터는 SigmaPlot (ver. 12.5; SYSTAT, Inc., Chicago, IL, USA)에서 Student’s t-test로 분석하였다. 데이터는 평균±표준편차(standard deviation)로 표현하였다. 모든 분석에서 p<0.005 (***), p<0.01(**), p<0.05(*)가 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

고체분산체 성상평가

F1-F4 제제는 백색의 과립제형으로 제조되었다. F(1-4) 제제의 안식각(°)은 55.0±5.0 (F1), 45.0±5.0 (F2), 43.3±2.9 (F3), 46.7±2.9 (F4)이며, Aerosil®200을 함유한 F1을 제외하고, 유사한 흐름성을 보였다 (passable). F3 (1-6) 제제 또한 백색의 과립제형이고, F3 (1-2) 제제는 US2®의 함량이 증가할수록 흐름성이 증가하였다 (41.7±2.9 [F3-1] 및 38.3±2.9 [F3-2], fair). 그리고 F3 (3-4) 제제는 Gelucire®50/13의 함량이 증가할수록 흐름성은 감소하였다(46.7±2.9 [F3-3] 및 53.3±2.9 [F3-4], poor). F3 (5-6) 제제는 US2®와 Gelucire®50/13의 함량을 동시에 증량하였으나, 흐름성은 거의 변화가 없었다(51.7±2.9 [F3-5] 및 51.7±2.9 [F3-6], poor). 최종제제인 S D1 ( F3-2)과 비교하여 SD2 제제(SD1제제에서의 Gelucire®50/13 제거)와 SD4 (SD1제제에서의 페북소스타트 제거) 제제는 흐름성이 약간 변하였다(38.3±2.9 [SD1], 36.7±2.9 [SD2] 및 41.7±2.9 [SD4], fair). 그러나, SD3 제제 (SD1제제에서의 US2® 제거)는 흐름성이 다소 감소하였다(66.7±2.9, very very poor). SD3 제제는 약물과 고분자로 이뤄진 제제로 응집력이 강하고 캐리어가 없어서 흐름성이 감소한 것으로 사료된다.

고체분산체과립 사전용출율

F(1-4) 제제는 캐리어에 따른 사전용출율 차이를 보였다. F(1-2) 제제는 60분 사전용출율이 20% 내외였고, F(3-4) 제제의 60분 사전용출율은 약 50%로 나타났다(Fig. 1). 캐리어 모두 실리카를 기본성분으로 가지고 있으나, Aerosil® (200 및 300)과 비교하여 Neusilin® (US2 및 UFL2)가 제산제 역할로, 사전용출액인 정제수의 pH를 높이는 역할을 한 것으로 사료된다. 이러한 이유로 pH 의존성이 있는 페북소스타트가 F(3-4) 제제에서 F(1-2) 제제와 비교하여 2배 이상의 사전용출율이 증가한 것으로 사료된다. F3과 F4 제제의 사전용출율의 p-value가 0.528로 유사한 결과이지만, F4 제제는 높은 표준편차 (7%)를 보여 F3 제제로 선정하였다. 사전용출후 상기제제들의 pH 값은 4.57±0.05 (F1), 4.53±0.12 (F2), 5.55±0.09 (F3), 5.62±0.12 (F4)이다.



Fig. 1. Dissolution of F (1-4) formulations.
F (1-4) formulations were used for the dissolution test in distilled water at 37±1°C for 60 min. Data are expressed as mean±standard deviation (sd, n=3).

F3 (1-6) 제제는 US2® 및 와 Gelucire®50/13 양에 따른 사전용출율 차이를 보였다(Fig. 2). F3(1-2) 제제는 F3 제제와 비교하여 US2®의 중량을 증량함에 따라 초반용출율 및 최종용출율이 증가하였다. 특히 F3-2 제제는 F3 제제와 비교하여 초반용출율 및 최종용출율이 각각 12%씩 증가하였다. F3 (3-4) 제제는 F3 제제와 비교하여 Gelucire®50/13 중량을 증량함에 따라 사전용출율이 약간 증가하였다. F3 (3-4) 제제는 F3 제제와 비교하여 초반용출율 및 최종용출율이 각각 4.8% 및 7.3%씩 증가하였다. F3 (5-6) 제제는 US2®와 Gelucire®50/13의 중량을 증량함에 따라 초반용출율 및 최종용출율이 증가하였다. 특히 F3-6 제제는 F3 제제와 비교하여 초반용출율 및 최종용출율이 각각 11.8% 및 7.3%씩 증가하였다. 사전용출 후 상기제제들의 pH 값은 5.85±0.09 (F3-1), 6.02±0.10 (F3-2), 5.48±0.11 (F3-3), 5.49±0.08 (F3-4), 5.91±0.10 (F3-5), 6.04±0.09 (F3-6)이다.



Fig. 2. Dissolution of F3 (1-6) formulations.
F3 (1-6) formulations were used for the dissolution test in distilled water at 37±1°C for 60 min. Data are expressed as mean±standard deviation (sd, n=3).

종합적으로 US2®가 사전용출율 향상에 큰 영향을 주었다. 그러나, US2®와 Gelucire®50/13의 양을 동시에 증가시킨 F 3 (5-6) 제제들은 페북소스타트의 사전용출율이 예상보다 낮았다. 이러한 이유는 Gelucire®50/13 양이 증가함에 따라 흐름성 및 분산력도 감소하는 것으로 사료된다. F3-2 제제와 F3(1-6) 제제들과의 통계적으로 비교하였을 때 p-value가 0.005 이하이며, F3-1 제제(p=0.1), F3-4 제제(p=0.18), F3-6 제제(p=0.06)으로 나타났다. 초반사전용출율도 모두 비교한 결과 F3-2 제제와 F3-6 제제가 유사한 결과를 도출하였으나, 높은 최종사전용출율 및 총 중량도 22%가 적은 F3-2 제제를 최종제제로 선정하였다.

최종제제인 SD1 (F3-2), SD2 (SD1에서의 Gelucire®50/13 제거), SD3 (SD1에서의 US2® 제거)와 SD4 (SD1에서의 페북소스타트 제거) 제제들의 사전용출평가 결과는 70.6±0.3% (SD1), 59.8±1.6% (SD2), 19.4±1.9% (SD3)로 나타났고, SD4제제는 측정값이 없었다(Fig. 3). 이러한 결과는 SD1 제제의 페북소스타트의 가용화에 US2®가 큰 역할을 하였고, Gelucire®50/13은 20% 미만으로 효과가 미미하였다. 사전용출 후 상기제제들의 pH 값은 6.04±0.09 (SD1), 6.15±0.05 (SD2), 4.60±0.05 (SD3), 6.77±0.11 (SD4)이다.



Fig. 3. Dissolution of SD (1-4) formulations.
SD (1-4) formulations were used for the dissolution test in distilled water at 37±1°C for 60 min. Data are expressed as mean±standard deviation (sd, n=3).

용출평가

용출평가는 페북소스타트(pure), 패브릭정®, 물리적혼합물(PM1) 및 SD1 제제를 평가하였다. 용출액은 모두 3종류로 pH 1.2 용액, 정제수 및 pH 6.8 완충용액을 사용하였다(Fig. 4).



Fig. 4. Dissolution of SD1 formulation.
Febuxostat (pure), Feburic Tab®, physical mixture [PM1], and solid dispersion [SD1]) were prepared in pH 1.2 media (a), distilled water (DW) (b), and pH 6.8 buffer (c) (w/v) at 37±1°C for 60 min. Data are expressed as mean±standard deviation (sd, n=6).

pH 1.2 용액에서의 60분대 용출율은 페북소스타트(pure) (3.0±1.1%), 패브릭정® (4.6±0.9%), PM1 (2.3±1.2%) 및 SD1 (8.7±1.1%)로 낮은 용출율을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과는 페북소스타트 약물이 pH-의존성을 갖고 있으며, 높은 pH 용액에서 잘 녹는 특성에 기인하는 것으로 생각된다.

정제수에서의 60분대 용출율은 페북소스타트(pure) (3.9±0.3%), 패브릭정® (43.2±1.8%), PM1 (62.1±1.4%) 및 SD1 (72.0±2.8%)로, 대조약인 패브릭정®과 비교하여 PM1 및 SD1의 용출율이 크게 향상된 것을 알 수가 있다. SD1의 용출율은 페북소스타트 (pure), 패브릭정® 및 PM1과 비교하여 각각 18.2-, 1.67- 및 1.16- 배 증가하였다.

pH 6.8 완충용액에서의 60분대 용출율은 페북소스타트(pure) (73.6±1.0%), 패브릭정® (83.6±0.8%), PM1 (81.3±2.3%) 및 SD1 (90.3±1.1%)로, 대조약인 패브릭정® 및 PM1과 비교하여 SD1의 용출율이 향상되었다. SD1의 용출율은 페북소스타트(pure), 패브릭정® 및 PM1과 비교하여 각각 1.22-, 1.08- 및 1.11-배 증가하였다. pH 6.8 완충용액에서는 확연하게 대조약 뿐만 아니라 PM1의 용출율도 높게 나타났다. 용출평가를 통해 페북소스타트의 pH 의존성을 재차 확인을 할 수 있었으며, SD1제제의 용출율은 패브릭정®과 PM1제제의 용출율과 비교하여 현저히 낮은 통계적 유의성을 보였다(p<0.005).

이전 연구로는 페북소스타트와 Sulphobutyl ether β-cyclodextrin를 1:5로 5% PGE6000 수용액에 용해시킨 후 동결건조를 시킨 복합체는 정제수 및 pH 6.8 완충액에서 60분대 80% 이상 용출율을 나타냈다.16) 페북소스타트 고체분산체(메글루민, P407® 및 만니톨)는 정제수 및 pH 6.8 완충액에서 60분대 89% 이상 용출율을 나타냈다.10) 또 한, 페북소스타트 고체분산체(HS 15®, Di-Tab®, UFL2® 및 키토산)는 정제수 및 pH 6.8 완충액에서 60분대 80% 이상 용출율을 나타냈다.11) 페북소스타트-P407® (1:5) 고체분산체는 정제수에서는 60% 이하, pH 6.0 완충용액에서 약 80% 용출율을 나타냈다.17)

본 연구의 SD1 제제는 크기가 작은 280 mg의 중량을 갖고 있으며, 높은 용출율 개선을 보였다. 상기 논문들과 비교하여 정제수에서 용출율은 약간 낮지만, pH 6.8 완충용액에서는 대등한 결과를 나타내는 것을 확인하였다.

물리화학적평가

물리화학적평가는 DSC, FT-IR 및 XRD를 이용하여 분석하였다(Fig. 5).



Fig. 5. Physicochemical properties of SD1 formulation.
Febuxsostat (pure), Gelucire®50/13, US2®, blank formulation (BM1), physical mixture (PM1), and solid dispersion (SD1) were evaluated using DSC (a), FT-IR spectra (b), and XRD (c).

열분석 결과는 다음과 같다. 샘플들의 용융점은 209.1°C (페북소스타트), 43.4°C (Gelucire®50/13), 유리전이온도로 보여지는 50.8°C 및 204.2°C (US2®), 36.2°C 및 256.9°C (플라시보제제, BM1), 42.4°C 및 208.4°C (물리적혼합, PM1), 37.8°C 및 251.3°C (SD1)이다. 이러한 결과를 통해, BM1 및 SD1 제제는 거의 유사한 피크를 갖고 있는 것을 확인하였다. PM1 제제는 이와 달리 페북소스타트의 피크를 갖고 있는 것을 확인하였다. 이를 통해, SD1 제제의 페북소스타트는 열적변화가 있는 것을 확인하였다.

FT-IR의 결과는 다음과 같다. 샘플들의 C=O 밴드는 1678 cm-1 (페북소스타트), 1730.8 cm-1 (Gelucire®50/13), 1636.5 cm-1 (US2®), 1735.8 cm-1 및 1654.4 cm-1 (BM1), 1731.2 cm-1, 1667.1 cm-1, 및 1605.1 cm-1 (PM1), 1735.3 cm-1 및 1605.5 cm-1 (SD1)에 나타난 다. SD1 제제에서의 페북소스타트의 C=O 결합부분이 변화된 것을 확인하였다.

결정성평가 결과는 다음과 같다. 페북소스타트 및 Gelucire®50/13는 결정성을 갖고 있는 물질이다. 그러나, BM1 (Gelucire®50/13) 및 SD1 제제(페북소스타트 및 Gelucire®50/13)의 결정성이 사라지는 것을 확인하였다. 이는 무결정형인 US2®의 영향으로 Gelucire®50/13의 결정성이 없어지는 것으로 사료되었다. 그러나, PM1의 페북소스타트 및 Gelucire®50/13의 결정성이 확인되었다. 이러한 결과는 US2®의 존재만으로 페북소스타트 및 Gelucire®50/13의 결정성은 변하지 않고, 제조방법인 용매증발법에 의해 결정성이 변화되는 것으로 사료된다. 이전 연구들에서도 페북소스타트-Sulphobutyl ether β-cyclodextrin complex 및 페북소스타트 고체분산체에서 페북소스타트의 용융점이 사라지는 열적변화 및 페북소스타트의 2 - theta값의 변화인 결정성변화를 통해 페북소스타트의 용해도 개선된 사례가 있다.10,11,16)

결 론(Conclusion)

약물의 용해도를 성공적으로 개선시키기 위해서는 여러 가지 요인들에 대한 고려가 필요하다. 약물의 물성에 대해 파악을 해야 하며, 고분자 및 캐리어 선정이 중요하다. 본 연구에서는 제조방법이 단순하고, 혼합 균일성이 높은 고체분산체방법 중 용매증발법을 이용하여 과립을 제조하였다. 기수행된 연구결과를 토대로, 캐리어를 정제수의 pH를 중성 pH로 증가시킬 수 있는 US2®를 사용하였다. Gelucire®50/13는 물에 대한 높은 분산성 및 가용화제로 선정하였다. 특히, Gelucire®50/13은 페북소스타트 가용화연구에 최초로 적용하였다. 다양한 제제개발을 통해 최적의 제제를 개발하였고, Febuxostat:Gelucire®50/13:US2®=1:2:4 (w/w) 비율을 갖는 SD1 제제이다. 사전용출평가를 통해 최종제제를 선정하였고, 용출평가 결과는 8.7±1.1% (pH 1.2 용액), 72.0±2.8% (정제수) 및 90.3±1.1% (pH 6.8 완충용액)으로 대조약과 비교하여 1.89-, 1.67-, 1.08-배 용출율이 향상되었다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 연구는 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(IRIS RS-2023-00277126).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Authors’ Positions

Ha Neul Jung : Bachelor’s Degree (B.S)

Jin-Seok Choi : Doctor of Philosophy (Ph.D), Professor

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June 2024, 68 (3)
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