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Immunogenicity of Recombinant Influenza Vaccine Compared with Inactivated Influenza Vaccine on the Prevention of Influenza Virus: A Systematic Review and Meta-analysis
Yakhak Hoeji 2024;68(1):71-78
Published online February 29, 2024
© 2024 The Pharmaceutical Society of Korea.

Youn-Sun Cha, Eun-Ji An, Sun-Hong Kwon#, and Eui-Kyung Lee#

School of Pharmacy, SungKyunKwan University
Correspondence to: #Sun-Hong Kwon, School of Pharmacy, SungKyunKwan University, Gyeonggi-do, Republic of Korea
Tel: +82-31-299-4378
E-mail: sh.kwon@skku.edu
#Eui-Kyung Lee, School of Pharmacy, SungKyunKwan University, Gyeonggi-do, Republic of Korea
Tel: +82-31-299-4378
E-mail: ekyung@skku.edu
Received December 20, 2023; Revised February 22, 2023; Accepted February 26, 2023.
Erratum Yakhak Hoeji 2024; 68(2): 140 https://doi.org/10.17480/psk.2024.68.2.140
Abstract
To compare surrogate markers of immunogenicity between recombinant and inactivated influenza vaccines, this study conducted a systematic review and meta-analysis for each strain. Three databases of Medline (Pubmed), Embase and Cochrane Central were searched to identify all published literature up to July 2023. Out of a total of 1,658 initially identified articles, 14 randomized controlled trials were selected based on inclusion and exclusion criteria. The program R version 4.3.1 was used to estimate the mean difference of geometric mean titer (GMT) and the pooled risk ratio (RR) of seroconversion and seroprotection with 95% confidence intervals. The meta-analysis results found higher GMT effect sizes for recombinant influenza vaccines compared to inactivated vaccines for A/H3N2 (MD=124.87, 95% CI 52.63-197.11) and B/Yamagata (MD=19.89, 95% CI 7.61-32.17) strains. In terms of seroconversion rates, recombinant influenza vaccines exhibited higher seroconversion for A/H3N2 (RR=1.33, 95% CI 1.26-1.40) and B/Yamagata (RR=1.75, 95% CI 1.06-2.89) strains. Slightly higher seroprotection rates were observed for A/H3N2 (RR=1.04, 95% CI 1.02-1.07) and B/Yamagata (RR=1.07, 95% CI 1.01-1.13) strains with recombinant vaccines. The findings from this study contribute valuable evidence for regulatory decisions when introducing recombinant vaccines in South Korea.
Keywords : Influenza vaccine, Immunogenicity, Systematic review, Meta-analysis
서론(Introduction)

계절성 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스에 의해 발생하는급성 호흡기 감염으로 사망까지 초래할 수 있다. 전 세계적으로매년 약 10억 건의 인플루엔자가 발생하고 이로 인한 사망은290,000~650,000명으로 알려져 있다.1) 2010년에서 2020년 동안국내 인플루엔자 발생률은 0.4~5.9%이었으며, 이 중에서 0.2~0.9%가 중환자실 입원치료를 받았으며, 0.03~0.08%의 사망률을 보였다.2) 미국 질병통제 예방센터(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)에서는 계절성 인플루엔자가 사망을 초래할 수있으므로, 매년 백신을 접종할 것을 권고하고 있다.3)

인플루엔자 백신의 종류는 크게 3가지로, 불활성화 인플루엔자 백신(Inactivated influenza vaccine, IIV), 재조합 인플루엔자 백신(Recombinant influenza vaccine, RIV), 약독화 인플루엔자 생백신(Live attenuated influenza vaccine, LAIV)이 있다. CDC에서는 65세 이상의 성인에게 우선적으로 고용량 백신, 면역증강제(adjuvant) 포함 백신, 재조합 백신을 권장하고 있다.4) 하지만 국내에서는 불활성화 인플루엔자 백신만이 유일하게 국가예방접종 지원사업(National Immunization Program, NIP)에서 지원되고있다. 고용량 인플루엔자 백신과 면역증강제 인플루엔자 백신은국내에 시판되고 있으나 NIP 대상이 아니며, 국내 품목허가를받은 재조합 인플루엔자 백신은 없다. 다만, 국내에서 재조합 인플루엔자 백신의 3상 임상시험(NCT05144945)이 2021년 12월 7일부터 2022년 9월 1일까지 수행되었으므로(NCT05144945) 재조합 인플루엔자 백신이 추후 품목 허가를 받고 시장에 나올 가능성이 있다. 따라서 현재 NIP 지원 사업 대상인 불활성화 인플루엔자와의 유효성 비교가 필요하다.

백신의 효능을 평가하기 위해 백신을 접종한 집단과 접종하지 않은 집단의 질병 발생 유무를 평가하는 것이 가장 근본적인 방법이나, 수만 명을 대상으로 임상시험이 진행되어야 한다.5)인플루엔자 백신의 경우, 인플루엔자와 그 합병증을 예방하는임상적 이점을 예측하는 대리표지자(surrogate marker)로서 백신접종 후 나타나는 면역반응의 평가를 이용할 수 있으며, 대리변수를 사용한 임상시험자료에 근거하여 허가를 신청할 수 있다.6) 대표적으로 혈구응집억제반응시험(Hemagglutinin inhibition, HI)으로 평가한 기하평균역가(Geometric Mean Titer, GMT), 혈청전환(Seroconversion), 혈청보호(Seroprotection)를 유효성 평가를 위한 면역 대리표지자로 사용되고 있다.

따라서 본 연구에서는 체계적 문헌 고찰을 통해 재조합 인플루엔자 백신과 불활성화 백신의 임상시험을 선정하고, 이 두 백신의 면역원성(GMT, seroconversion, seroprotection)을 비교 평가하고자 한다.

방법(Methods)

체계적 문헌고찰

1) 연구 질문 설정 및 프로토콜 개발

연구 질문을 건강한 소아 및 성인을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험에서 재조합 인플루엔자 백신과 불활성화 인플루엔자 백신의 면역원성 비교로 설정하였다(Supplement Table 1). 이를 토대로 체계적 문헌고찰을 위한 프로토콜을 개발하였으며Prospero에 등록하였다(CRD4202354341).

2) 문헌 검색 전략

국외 데이터베이스인 Medline (PubMed), Embase, Cochrane Central을 사용하여 총 3개의 데이터베이스에서 재조합 인플루엔자 백신과 불활성화 인플루엔자 백신의 면역원성을 비교한 문헌을 검색하였다(검색일: 2023년 7월 3일, Supplement Table 2).일부 문헌에서 inactivated influenza vaccine 대신 cell culture-derived influenza vaccine, egg-derived influenza vaccine과 같이 ‘inactivated’를 생략하여 기술된 경우가 있어, 해당 문헌들이 누락되지 않고자 inactivated influenza vaccine이 아닌 influenza vaccine으로 검색하였으며 이후 recombinant vaccine과의 and 조건으로 재조합 인플루엔자 백신이 포함된 모든 문헌을 검색하였다.

3) 문헌 선정배제 기준

3개의 데이터베이스에서 문헌 검색을 수행한 후 모든 문헌은Endnote로 관리를 수행하였으며, 중복되는 문헌들은 Endnote를통하여 자동 배제하였다. 본 연구의 선정 기준은 재조합 인플루엔자 백신과 불활성화 인플루엔자 백신 간의 면역원성을 비교한 연구, 무작위배정 비교임상시험 연구, 건강한 소아와 성인을대상으로 한 연구, 영어로 작성된 연구이다. 반면 적절한 유효성을 포함하지 않은 연구, 중재와 비교중재가 체계적 문헌 고찰을 위해 설정한 연구 질문과 다른 연구, 초록만 게재된 연구, letter, comment, editorial, review 등과 같이 original article이 아닌 연구, 영어로 작성되지 않은 연구는 배제하였다. 두 명의 연구자가 제목 및 초록을 통한 1차 배제를 수행하였으며, 이후 전문 확인을 통한 2차 배제를 수행하였다. 1차 및 2차 선정배제는두 명의 연구자가 독립적으로 수행하였고 합의를 통하여 최종평가에 포함될 문헌을 선택하였다(Supplement Table 3).

4) 자료 추출

한 연구자가 자료를 추출하고 다른 연구자가 검토하는 방식으로 자료 추출이 수행되었다. 제1저자, 출판년도, NCT 번호와같은 연구 정보와 연구 질문에서 설정한 각 정보(대상 환자 수,평균 연령, 중재 및 비교중재, 중재 결과, 연구 디자인 등)를 추출하였다.

5) 비뚤림 위험 평가

무작위 배정 비교임상시험의 비뚤림 위험 평가는 Cochrane’s Risk of bias (RoB) 도구를 사용하여 평가되었다. RoB 2.0의 평가 영역은 총 5가지로, 무작위 배정 과정에서 발생하는 비뚤림,의도한 중재에서의 편차에 기인한 비뚤림, 결과측정에서의 비뚤림, 결과 자료의 결측에 의한 비뚤림, 선택적 결과보고 비뚤림에 대한 평가가 이루어졌다. 평가자는 각 항목에 대하여 ‘높음(high risk of bias)’, ‘낮음(low risk of bias)’, ‘불확실(uncertain risk of bias)’ 중 하나로 평가하였다.7)

메타분석

혈구응집억제반응시험으로 평가한 기하평균역가, 혈청전환, 항체보호를 지표로 하여 메타분석을 수행하였으며, 두 가지 아형A형 인플루엔자 바이러스(A/H1N1, A/H3N2)와 B/Victoria 및 B/Yamagata에 대하여 각각 결과를 도출하였다. 메타분석은 R version 4.3.1을 이용하여 수행하였다.

기하평균역가는 연속형 자료로, 동일한 측정도구로 측정되었을 때 두 군간의 평균 값의 차이를 나타내는 Mean difference (MD, 평균차)를 확인하였으며 혈청전환과 혈청보호는 이분형 자료로, 두 군 간의 사건이 발생활 확률에 대한 비율을 나타내는Risk ratio (RR, 상대위험도)를 확인하였다.7)

이질성 검정을 위해 카이제곱 검정(Q statistics)을 수행하였으며 p값이 0.1보다 작을 경우 이질성이 있다는 근거를 찾을 수없다는 귀무가설이 기각되므로 변량효과 모형을 이용하여 메타분석을 진행하였다. 각 면역원성 지표에 대하여 연령과 treatment로 하위그룹 분석을 수행하였다.

메타분석에 포함된 F.S. Dawood et al. (2021)8)는 불활성화 인플루엔자 백신의 종류가 두 가지(combined IIV, cell culture IIV)로 제시되어 있어 메타분석 시 두 종류의 IIV가 모두 포함되었다. 또한 A.L. Naleway et al. (2023)9)에서는 IIV를 유정란 접종방식의 standard IIV와 ccIIV 두 종류를 사용하여 모든 IIV의 데이터를 포함하여 메타분석하였으며 J.C. King et al. (2009)10)는6-35개월 및 36-59개월 소아를 대상으로 하여, 각 연령군의 데이터가 메타분석에 모두 포함되었다.

결과(Results)

본 연구의 검색 전략에 따라 문헌을 검색한 결과 Cochrane Central에서 732건, Medline (PubMed)에서 684건. Embase에서242건이 검색되어 총 1,658건의 문헌이 검색되었다. 이 중 중복문헌으로 647건을 배제하였으며, 수립한 선정배제 기준에 따라제목 및 초록을 확인하여 1차 배제 시 937건이 제외되었고 이후 전문 확인하여 2차 배제 시 60건이 제외되어 최종적으로 14건의 문헌이 선정되었다(Fig. 1, Table 1). 제목 및 초록으로 선정기준에 부합하지 않아 배제한 937건에 대해서는 별도로 사유를 기록하지 않았으나 전문 확인하여 2차 배제한 60건의 문헌은 각 문헌의 배제 사유를 부록에 작성하였다(Supplement Table 4).



Fig. 1. Study selection process

Characteristics of studies

Study ID Country Intervention(RIV) Comparator(IIV) Influenza Season


Sample size Age Mean(SD) Female (%) Sample size Age Mean(SD) Female (%)
Baxter(2011) USA 300 55.9(3.71) 62 302 55.7(3.64) 64 2007-2008
Cowling(2020) China 335 NR 60 508 NR 60 2017-2018
Dawood(2021) USA 202 43(12) 78 525 44.3(NR) 85 2018-2019
2019-2020
Dunkle(2017-1) USA 4328 63(NR) 59 4344 63(NR) 58 2014-2015
Dunkle(2017-2) USA 998 33.3(NR) 64 332 34(NR) 67 2014-2015
Dunkle(2018) USA 108 11.3(NR) 55 109 11.0(NR) 48 2013-2014
Gaglani(2023) USA 74 46(11) 78 161 46(NR) 85 2018-2019
Kavian(2020_ China NR NR NR NR NR NR 2017-2018
Keitel(2009) USA 436 72.9(6.66) 52 433 73.0(6.13) 54 2006-2007
King(2009) USA 51 NR NR 52 NR NR 2006-2007
Li(2021) China 23 NR NR 37 NR NR 2017-2018
Naleway(2023) USA 103 44(11) 86 208 45.5(NR) 85 2019-2020
Treanor(2006) USA 99 NR NR 98 NR NR NR
Wang(2021) USA 51 48.3(16.0) 41 82 47.0(NR) 59 2018-2019

RIV: recombinant influenza vaccine; IIV: inactivated influenza vaccine; SD: standard deviation; NR: not reported



최종 선정된 14건의 문헌의 질을 RoB 2.0의 5가지 영역에 대하여 평가한 결과(Supplement Fig. 1), 무작위 배정 과정에서 발생하는 비뚤림과 결과측정에서의 비뚤림 수준은 낮았다. 그러나일부 문헌은 눈가림이 되지 않은 임상시험 디자인 또는 observer-blind이었으며, 이에 따라 의도한 중재에서 이탈로 인한 비뚤림이 일부 우려된다고 판단하였다. 또한 F.S. Dawood et al. (2021)8) 문헌에서 A/H3N2는 MN assay로 결과를 측정하였으나 나머지3개 strain은 HI assay로 결과를 측정하여 strain 별로 상이한 방법으로 결과를 측정하였기 때문에 비뚤림 수준이 높다고 판단하였다.

1) 기하평균역가(Geometric mean titer, GMT)

A/H1N1의 기하평균역가 메타분석에 총 10개의 RCT 문헌이 포함되었다. 평균차로 메타분석한 결과(Supplement Fig. 2), 불활성화 인플루엔자 백신과 재조합 인플루엔자 백신 GMT 간의 통계적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다(MD=15.86, 95% CI 4.99-36.70).

A/H3N2의 기하평균역가 메타분석에 총 9개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Fig. 2), 재조합 인플루엔자 백신의GMT가 불활성화 인플루엔자 백신보다 통계적으로 유의하게 높게 나타났다(MD=124.87, 95% CI 52.63-197.11).



Fig. 2. Forest plot of GMT in A/H3N2 strain.
GMT – geometric mean titer; MD – mean difference; SD – standard deviation; CI – confidence interval; I2 – I-squared; τ2 – tau-squared

B/Victoria의 기하평균역가 메타분석에 총 10개의 RCT 문헌이포함되었으며 메타분석 결과(Supplement Fig. 3), 두 백신의 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았다(MD= 2.39, 95% CI-12.99-8.21).

B/Yamagata의 기하평균역가 메타분석에는 총 6개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Supplement Fig. 4), 재조합 인플루엔자 백신의 GMT가 통계적으로 유의하게 높게 나타났다(MD=19.89, 95% CI 7.61-32.17).

2) 혈청전환(Seroconversion)

A/H1N1의 혈청전환 메타분석에 총 10개의 RCT 문헌이 포함되었다. Risk Ratio로 메타분석한 결과(Supplement Fig. 5), 불활성화 인플루엔자 백신의 혈청전환과 재조합 인플루엔자 백신의혈청전환 간의 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았다(RR=1.09, 95% CI 0.78-1.51).

A/H3N2의 혈청전환 메타분석에 총 9개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Fig. 3), 재조합 인플루엔자 백신의 혈청전환이 불활성화 인플루엔자 백신보다 통계적으로 유의하게높게 나타났다(RR=1.33, 95% CI 1.26-1.40).



Fig. 3. Forest plot of Seroconversion in A/H3N2 strain.
RR - rerlative ratio; CI – confidence interval; I2 – I-squared; τ2 – tau-squared

B/Victoria의 혈청전환 메타분석에 총 10개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Supplement Fig. 6) 두 백신의 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았다(RR=1.02, 95% CI 0.78-1.34).

B/Yamagata의 혈청전환 메타분석에 총 6개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석한 결과(Supplement Fig. 7), 재조합 인플루엔자 백신의 혈청전환이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다(RR=1.75, 95% CI 1.06-2.89).

3) 혈청보호(Seroprotection)

A/H1N1의 혈청보호 메타분석에 총 6개의 RCT 문헌이 포함되었다. Risk Ratio로 메타분석한 결과(Supplement Fig. 8), 불활성화 인플루엔자 백신의 혈청보호와 재조합 인플루엔자 백신의혈청보호 간의 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았다(RR=0.89, 95% CI 0.71-1.12).

A/H3N2의 혈청보호 메타분석에 총 5개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Fig. 4), 재조합 인플루엔자 백신의 혈청보호가 불활성화 인플루엔자 백신보다 통계적으로 유의하게높게 나타났다(RR=1.04, 95% CI 1.02-1.07).



Fig. 4. Forest plot of Seroprotection in A/H3N2 strain.
RR: rerlative ratio; CI: confidence interval; I2: I-squared; τ2: tau-squared

B/Victoria의 혈청보호 메타분석에 총 6개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Supplement Fig. 9), 두 백신의 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았다(RR=0.98, 95% CI 0.94-1.02).

B/Yamagata의 혈청보호 메타분석에 총 3개의 RCT 문헌이 포함되었으며 메타분석 결과(Supplement Fig. 10), 재조합 인플루엔자 백신의 혈청보호가 통계적으로 유의하게 높게 나타났다(RR=1.07, 95% CI 1.01-1.13).

4) 하위그룹 분석

6개월 이상 18세 미만의 소아와 18세 이상 성인으로 구분하여 연령에 따른 하위그룹 분석을 기하평균역가, 혈청전환, 혈청보호 각각에 대하여 수행하였다.

기하평균역가의 연령에 따른 하위그룹 분석 시 A/H1N1의 성인 그룹(MD=22.82, 95% CI=11.03-34.61), A/H3N2의 성인 그룹 (MD=128.46, 95% CI=55.27-201.65), B/Yamagata의 성인그룹(MD=19.65, 95% CI=6.65-32.65)에서 통계적으로 유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 불활성화 인플루엔자 백신보다 높은 기하평균역가를 확인하였다(Supplement Fig. 11~13).

혈청전환의 연령에 따른 하위그룹 분석 시 A/H1N1의 성인그룹(RR=1.26, 95% CI=1.02-1.55), A/H3N2의 성인 그룹(RR=1.37, 95% CI=1.26-1.49), B/Yamagata의 성인그룹(RR=1.92, 95%CI=1.08-3.43)에서 통계적으로 유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 높은 혈청전환을 확인하였으며, B/Victoria의 소아 그룹(RR=0.78, 95% CI=0.68-0.90)에서 통계적으로 유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 불활성화 인플루엔자 백신보다 낮은 혈청전환을 확인하였다(Supplement ig. 14~17).

혈청보호의 연령에 따른 하위그룹 분석 시 A/H3N2의 성인그룹(RR=1.05, 95% CI=1.03-1.07)에서 통계적으로 유의미하게재조합 인플루엔자 백신이 높은 혈청전환을 확인하였으며, A/H1N1의 소아 그룹(RR=0.35, 95% CI=0.20-0.59)에서 통계적으로유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 불활성화 인플루엔자 백신보다 낮은 혈청보호를 확인하였다(Supplement Fig. 18~19).

A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria strain을 포함하는 3가 백신과 A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria, B/Yamagata strain을 포함하는 4가백신으로 구분하여 treatment에 따른 하위그룹 분석을 각 면역원성 지표에 대하여 수행하였다.

Summary of meta-analysis (GMT, Seroconversion, Seroprotection)

A/H1N1 A/H3N2 B/Victoria B/Yamagata
GMT, MD (95% CI)
Pooled - 124.87 (52.63-197.11) - 19.89 (7.61-32.17)
Adult 22.82 (11.03-34.61) 128.46 (55.27-201.65) - 19.65 (6.65-32.65)
Pediatric - - - -
Quadrivalent 24.98 (7.93-42.03) 172.47 (60.58-284.37) - NA
Trivalent - - - NA
Seroconversion, RR (95% CI)
Pooled - 1.33 (1.26-1.40) - 1.75 (1.06-2.89)
Adult 1.26 (1.02-1.55) 1.37 (1.26-1.49) - 1.92 (1.08-3.43)
Pediatric - - 0.78 (0.68-0.90) -
Quadrivalent 1.33 (1.07-1.66) 1.30 (1.21-1.40) - NA
Trivalent - 1.36 (1.25-1.47) - NA
Seroportection, RR (95% CI)
Pooled - 1.04 (1.02-1.07) - 1.07 (1.01-1.13)
Adult - 1.05 (1.03-1.07) - NA
Pediatric 0.35 (0.20-0.59) - - NA
Quadrivalent - - - NA
Trivalent - 1.07 (1.03-1.11) - NA


기하평균역가의 treatment에 따른 하위그룹 분석 시 A/H1N1의 4가 백신 그룹(MD=24.98, 95% CI=7.93-42.03), A/H3N2의 4가 백신 그룹(MD=172.47, 95% CI=60.58-284.37)에서 통계적으로 유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 불활성화 인플루엔자백신보다 높은 기하평균역가를 확인하였다(Supplement Fig. 20~21).

혈청전환의 연령에 따른 하위그룹 분석 시 A/H1N1의 4가 백신 그룹(RR=1.33, 95% CI=1.07-1.66), A/H3N2의 3가 백신 그룹(RR=1.36, 95% CI=1.25-1.47), A/H3N2의 4가 백신 그룹(RR=1.30, 95% CI=1.21-1.40)에서 통계적으로 유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 높은 혈청전환을 확인하였다(Supplement Fig. 22~23).

혈청보호의 연령에 따른 하위그룹 분석 시 A/H3N2의 3가 백신 그룹(RR=1.07, 95% CI=1.03-1.11)에서 통계적으로 유의미하게 재조합 인플루엔자 백신이 높은 혈청전환을 확인하였다(Supplement Fig. 24).

고찰(Discussion)

혈구응집억제반응으로 평가한 기하평균역가, 혈청전환, 혈청보호에 대한 메타분석 결과, A/H3N2, B/Yamagata에서는 모든면역원성 지표에서 재조합 인플루엔자 백신이 불활성화 인플루엔자 백신보다 높은 면역원성을 나타내는 결과를 확인하였다.그러나 A/H1N1, B/Victoria에서는 모든 면역원성 지표에서 통계적으로 유의미한 결과를 얻지 못하였다. 하지만, 하위그룹 분석에서, A/H1N1 소아그룹 혈청보호 분석 및 B/Victoria 소아그룹혈청전환 분석에서 통계적으로 유의한 차이를 확인할 수 있었다. 인플루엔자와 그 합병증을 예방하는 임상적 이점을 예측하는 대리표지자로서 면역원성을 활용하기에, A/H1N1, B/Victoria에서의 높은 면역원성의 결과는 재조합 인플루엔자 백신의 유효성이 불활성화 인플루엔자 백신보다 높을 것으로 예상할 수 있다.본 연구의 면역원성 비교 결과는 Eamon O Murchu et al.(2023)11)의 연구 결과인 3가 및 4가의 재조합 인플루엔자 백신의 efficacy가 불활성화 인플루엔자 백신보다 높다는 연구 결과를 뒷받침하는 결과를 제공하고 있으며, Alice Mannocci et al.(2022)12)의 A/H3N2 strain에서 재조합 인플루엔자 백신의 혈청보호율이 높다는 연구 결과와 유사한 결과를 보이고 있음을 확인하였다. 선행 연구 결과를 뒷받침하는 결과 외에도 추가적으로B/Yamagata strain에서도 재조합 인플루엔자 백신이 GMT, 혈청전환, 혈청보호에서 모두 불활성화 인플루엔자 백신보다 높은면역원성을 보이고 있으며 A/H1N1 strain에서 하위그룹 분석을수행 시 일부 하위그룹(성인, 4가 백신)에서 유의미한 통계 결과를 얻을 수 있었다는 점이 본 연구에서 주목할 점이라고 판단된다.본 연구에는 한계점이 있다. 첫째, 메타분석 결과에서 연구 간높은 이질성이 확인되었다. 일부 연령 및 treatment 하위그룹 분석 결과에서 이질성이 낮아짐을 확인할 수 있었다. 즉 연령 및treatment가 이질성에 기여를 하고 있음을 간접적으로 시사한다.

하지만, A/H3N3 및 B/Victoria의 일부 하위그룹 분석을 제외한결과에서도 I2값이 40% 이상으로 보고되었기에, 연령과 treatment만을 이질성의 주요한 원인으로 추정하기는 어렵다. 다만 본 연구에 선정된 임상시험에서 사용된 백신은 seasonal influenza vaccine으로, 매년 WHO recommendation에 따른 각기 다른 바이러스 균주를 포함하고 있다. 이로 인한 이질성을 배제할 수 없다. 둘째, 본 연구는 혈구응집억제반응시험으로 측정된 기하평균역가, 혈청전환, 혈청보호의 결과만을 대상으로 하였다. 면역원성 측정 방법에는 혈구응집억제반응시험 외에도 뉴라미니데이즈억제반응, ELSA를 통한 IgG titer 확인 등이 있으나, 본 연구에서는 다루지 않았다. 다만, 혈구응집억제반응 이외의 시험법으로 결과가 도출된 임상시험 수가 매우 적었으며, 이질성 측면을 고려하였을 때 단일반응시험을 대상으로 하는 것이 더 적절하다. 마지막으로 본 연구는 두 종류의 재조합 인플루엔자 백신과 불활성화 인플루엔자 백신에 국한하여 면역원성 결과를 분석하였기에 해석에 유의하여야 한다. 추후 약독화 백신을 고려하여 네트워크 메타분석을 수행한다면, 포괄적인 비교 및 해석이 가능할 것이다.

앞서 제시한 한계점에도 불구하고 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통한 면역원성 비교 연구 결과로 충분히 누적되지 않은유효성을 현시점에서 간접적으로 평가하여 예측할 수 있다는 점은 본 연구의 강점이다. 현재 국내에서 국가예방접종 지원사업으로 지정된 인플루엔자 백신은 불활성화 인플루엔자 백신이 유일하다. 추후 재조합 인플루엔자 백신의 국내 시장 도입 시 긍정적인 유효성을 전망해 볼 수 있다. 본 연구는 국가예방접종지원사업 정책결정에 있어 근거자료로서 활용 가능한 결과를 도출한 것에 의의가 있다.

결론(Conclusion)

체계적 문헌 고찰과 메타분석을 통해 재조합 인플루엔자 백신과 불활성화 인플루엔자 백신은 면역원성에 차이가 있었다.특히, A/H3N2 및 B/Yamagata strain의 모든 면역원성 지표에서재조합 인플루엔자 백신이 불활성화 인플루엔자 백신보다 높은면역원성을 나타내는 결과를 확인하였다. A/H1N1의 성인에서도재조합 인플루엔자 백신이 더 높은 면역원성이 확인되었다. 재조합 인플루엔자 백신은 유효성 측면에서 전반적으로 긍정적인계절성 인플루엔자 감염 예방효과를 보일 것으로 예상된다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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