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Formulation and Dissolution Behavior of a New OROS Tablet containing Sarpogrelate Hydrochloride
Yakhak Hoeji 2023;67(6):360-371
Published online December 31, 2023
© 2023 The Pharmaceutical Society of Korea.

Jin Su Park*,†, Myung-Chul Gil**,†, Young Ho Cho*,#, and Gye Won Lee*,#

*Department of Medical Engineering & Science, Konyang University
**R&D Center, PLUTO Inc.
Correspondence to: #Gye Won Lee, Department of Medical Engineering & Science, Konyang University 35365, Korea, 158, Gwanjeodong-ro, Seo-gu, Daejeon, Korea
Tel: +82-42-600-8502, Fax: +82-42-600-8502
E-mail: pckmon@konyang.ac.kr
#Young Ho Cho, Department of Medical Engineering & Science, Konyang University 35365, Korea, 158, Gwanjeodong-ro, Seo-gu, Daejeon, Korea
Tel: +82-42-600-8503, Fax: +82-42-600-8503
E-mail: micael@konyang.ac.kr
These authors contributed equally to this paper.
Received October 23, 2023; Revised December 8, 2023; Accepted December 16, 2023.
Abstract
Sarpogrelate hydrochloride (SGH) is a drug that improves ischemic symptoms such as ulcers, pain, and feeling of cold caused by chronic arterial occlusion, and has a short half-life of 0.6 to 0.8 hours. Also, reference drug (Sarpodipil SR tablet) is affected by drug release depending on pH. To overcome this, the osmotic controlled release oral delivery system (OROS) utilizes push-pull osmotic pump (PPOP) technology that can achieve zero-order drug release over 24 hours by osmotic pressure. OROS tablet is double-layer tablet consisting of a drug layer (L200-PEO) and a push layer (H5,000-PEO). OROS tablet coated with a semi-permeable film has a orifice of a certain size made by a laser drill, so that the drug is released at a constant rate. The dissolution of the OROS tablet was not affected by the amount of sodium chloride in the drug layer and the number of orifice, but was affected by amount of coating, cellulose acetate (CA) : polyethylene glycol 3350 (PEG 3350) ratio and the size of orifice. Accordingly, as the amount of coating increased and PEG 3350 decreased, the dissolution rate decreased. The developed OROS tablet (formulation C), unlike the reference drug, is not affected by pH, showing high similarity factors of 76.0, 86.1, and 91.2 at pH 1.2, pH 4.0, and pH 6.8 when compared to distilled water. In conclusion, we developed OROS tablet containing SGH, showing zero-order release that continuously releases the drug for 24 hours regardless of pH, and confirmed the factors affecting dissolution.
Keywords : Sarpogrelate hydrochloride, OROS, Similarity factor, Zero-order release, PEO, PEG 3350
서 론(Introduction)

사포그릴레이트 염산염(Sarpogrelate hydrochloride, SGH)은 혈소판 및 혈관 평활근의 5-HT2 receptor에 특이적 길항작용을 나타내어 세로토닌에 의해 증가된 혈소판 응집 및 혈관 수축 억제를 통해 만성 동맥폐색증(버거씨병, 폐색성 동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등)에 의한 궤양, 통증 및 냉감 등의 허혈성 증상 개선에 효과적인 약물이다.1~3) 하지만 Biopharmaceutical Classification System (BCS) class I에 속하는 약물로 경구 투여 시 위장관에서 빠르게 흡수되어 0.6~0.8시간의 짧은 반감기를 가지는 단점이 있다.4) 이러한 문제점을 해결하기 위해서 SGH 서방성 제제를 위한 최적의 처방 설계를 통하여 제제를 제조함으로써 약물을 일정하게 지속적으로 방출시켜야 한다. 따라서 약물이 서서히 방출되는 제제를 개발하여 장시간 일정한 혈중농도가 유지되어 반복투여에 따른 환자의 낮은 복용 순응도를 높이기 위한 약물 전달 시스템을 필요로 한다.5,6)

경구 투여를 이용한 서방정 약물 전달 시스템은 장시간 약물의 방출을 제어할 수 있어 환자의 약물 복용 순응도를 향상시킬 수 있다는 장점을 가지고 있다.7~9) 서방성 약물 전달 시스템의 종류 중 하나인 삼투압을 이용한 약물 전달 시스템인 osmotic-controlled release oral delivery system (OROS)은 ALZA사의 고유 상표명으로 elementary osmotic pump (EOP)로부터 난용성 약물은 방출하지 못하는 단점을 보완한 push-pull osmotic pump (PPOP) 기술이다. PPOP는 약물층(Drug layer)과 푸쉬층(Push layer)으로 구성된 이층정이다.10,11) PPOP 기술을 적용한 OROS 정은 소화관내의 물이 반투과성 막을 통과하여 정제 내부로 침투하면 내부에 있던 삼투압 물질을 겔화시켜 삼투압을 발생시켜 푸쉬층이 약물층을 밀어내며 약물층에 존재하는 약물 방출구를 통해 약물을 일정한 속도로 방출시킨다(Fig. 1). 이러한 원리의 장점은 난용성 약물에도 적용이 가능하며, 체내의 pH 환경에 관계없이 약물을 일정하게 방출시킬 수 있다.12)



Fig. 1. Push-pull osmotic pump (PPOP).

시판 중인 Sarpodifil SR 정 300 mg의 경우 체내의 pH 환경 변화에 따른 약물 흡수를 효과적으로 제어하지 못하며 약물이 위내에 머무르는 시간 차이에 따라 생체이용률이 변동될 수 있는 단점이 있다. 그러므로 생체내의 pH 환경과 위 머무름 시간의 차이에 따른 약물 방출의 변동 가능성을 최소화하여 약물을 위와 장에서 지속적으로 제어 방출시킬 수 있는 OROS 정의 개발이 필요하다고 할수 있다.13~15) OROS 설계시 고려 인자로는 약물과 고분자의 배합 비율, 친수성 고분자인 폴리에틸렌 옥사이드(Polyethylene oxide, PEO)의 수화 속도, 약물의 용해 속도, 레이저로 생성한 약물 방출구의 크기, 반투과성 막을 형성하기 위한 셀룰로오스 아세테이트(Cellulose acetate, CA), 폴리에틸렌 글리콜 3350(Polyethylene glycol 3350, PEG 3350)을 포함하는 코팅의 양이 중요한 요인이 될 수 있다.16,17) 특히 소수성인 CA와 친수성인 PEG 3350으로 구성된 Opadry CA는 pH와 무관하게 오랜 시간동안 지속적으로 방출되는 삼투정의 반투성 코팅에 많이 사용되고 있다.18,19) 이 때 가소제 혹은 기공형성제로서 사용되는 PEG는 코팅막의 강도를 증가시키면서 막의 투과성을 조절하여 OROS 정의 용출률에 영향을 미쳐 분자량이 낮아짐에 따라 감소된다. 즉 PEG의 분자식은 HOCH2(CH2OCH2)mCH2O로서, m은 옥시에틸렌(Oxyehtylene) 작용기의 평균수로서 분자량과 관련이 있다. PEG의 물에 대한 용해도는 옥시에틸렌 작용기에 의해 결정되기 때문에 분자량이 높아지면 물에 대한 용해도가 높아져 더 많은 다공성 필름 구조를 얻을 수 있어 용출률이 증가하므로 일정한 속도로 지속적으로 방출되도록 하기 위해서는 적당한 분자량을 가지는 PEG를 사용하는 것이 중요하다.20,21)

따라서 본 연구에서는 소화기관의 운동이나 pH와 무관하게 일정하게 약물이 방출되며 약물이 용액 상태로 위장관 막에 도달하여 흡수가 용이해 위장관 자극과 독성을 줄일 수 있도록 하기 위해 SGH을 함유하는 PPOP 기술이 적용된 OROS 정을 제제 설계하여 용출에 영향을 미치는 인자를 평가하여 pH에 영향을 받지 않고 24시간 동안 일정하게 0차 방출을 나타내는 OROS 정을 개발하고자 하였다.

방 법(Methods)

시약

사포그릴레이트 염산염(SGH)은 한서켐(Pyeongtaek, Korea)에서, PEO는 100,000 (L100-PEO), 200,000 (L200-PEO), 4,000,000 (H4,000-PEO) 및 5,000,000 (H5,000-PEO)의 분자량를 그리고 Opadry CA는 CA:PEG 3350 9:1 (500F19002), 8:2 (500F19005) 및 7:3 (500F19006) 비율을 Colorcon사(Pennsylvania, U.S.A)에서, 염화나트륨과 아세톤은 대정화금(Siheung, Korea)에서, 스테아르산 마그네슘(St-Mg)은 Faci사(Jurong island, Singapore)에서, 적색산화철은 Venator사(Torino, Italy)에서 구매하여 사용하였다. 또한 대조약은 속방출형으로 유한양행(Seoul, Korea)의 Anplag IR 정 100 mg (Lot. 22009)을, 서방형으로 알보젠코리아(Seoul, Korea)의 Sarpodifil SR 정 300 mg (Lot. 22002)을 구매하여 사용하였다. 분석에 사용된 HPLC용 아세토니트릴과 트리플루오로 아세트산은 대정화금(Siheung, Korea)에서, 이소프로필파라벤(IPP)은 TCI사(Tokyo, Japan)에서 구매하여 사용하였다.

분석법 밸리데이션

용출과 함량시험에 사용되는 분석 방법의 타당성을 증명하기 위하여 분석법 밸리데이션을 International Conference on Harmonization (ICH)의 가이드라인에 따라 특이성(Specificity), 직선성(Linearity), 정확성(Accuracy), 정밀성(Precision) 및 시스템 적합성(System suitability)을 HPLC (LC-40D XR, Shimadzu, Kyoto, Japan)로 평가하였다.22~24) 이 때 이동상은 물 : 아세토니트릴 : 트리플루오르 아세트산을 1300 : 700 : 1 (V/V%), 컬럼은 Inertsil ODS-3V (C18, 4.6×150 mm, 5 μm, GL Sci., Tokyo, Japan), 컬럼 온도는 40℃, 파장은 272 nm, 유속은 1.0 mL/min 그리고 주입량은 10 μL이었다.

검액과 표준액 제조 시 사용되는 시험액과 SGH를 제외한 부형제가 함량과 용출 시험법에 영향을 미치지 않음을 확인하기 위하여 blank, placebo, 표준액, 표준액과 placebo 혼합액을 취하여 SGH가 부형제와 상호 간에 피크가 분리되는지 확인하였다. 이때 함량시험의 표준액(120.0 µg/mL)은 IPP (100.0 µg/mL)을 내부표준물질로 첨가하여 IPP에 대한 SGH의 피크 면적비로 측정하였다.

표준원액(3333.33 µg/mL) 0.5, 2.5, 4.0, 5.0 및 6.0 mL을 취해 이동상으로 정확히 50 mL로 한 액을 시험액으로 하여 HPLC에 주입하여 얻은 피크 면적과 각각의 농도를 가지고 검량선을 작성하였다. 작성된 검량선으로부터 직선의 상관 계수(R2>0.99)를 구해 직선성을 확인하였다. 이때 용출시험과 함량 시험은 각각 333.33~396.96와 0.15~0.22 µg/mL의 범위로 제조하여 각각 3회 반복 실험하여 평가하였다.

정확성은 표준원액을 이동상으로 희석하여 80~120%의 농도 범위에서 3회 반복 측정하여 회수율을 평가하였다. 이때 용출과 함량 시험의 측정농도는 각각 266.64, 333.33 및 399.96 그리고 96.0, 120.0 및 144.0 µg/mL이었다.

정밀성은 표준원액을 100% 농도(333.33 µg/mL)로 제조하여 6회 반복 주입하여 얻은 피크 면적을 이론 농도와 실제 농도를 비교하였을 때 회수율에 대한 상대표준편차(RSD)는 1.0% 이내인지 평가하였다.

사포그릴레이트 염산염 함유 OROS 정의 제조 및 평가

상호호환성: SGH와 OROS 정에 사용된 고분자 간의 상호적합성을 퓨리에 변환 적외선 분광기(FT/IR-4100, Jasco, Tokyo, Japan)를 이용하여 브롬화칼륨 디스크 정제법으로 400~4,000 cm-1에서 투광도를 측정하여 스펙트럼을 얻었다.

나정의 제조: PPOP 기술을 이용하여 약물층(상부층)과 푸쉬층(하부층)의 이층정으로 구성된 OROS 정을 Table 1의 처방에 따라 제조하였다(Scheme 1). 이 때 약물층(상부층)은 SGH, L-PEO 및 시트르산, 에탄올을 소량 가하여 과립으로 제조하여 50℃에서 3시간 동안 건조하였다(건조감량 1~2%, Sunchang, SC-OV150, Pocheon, Korea). 푸쉬층(하부층)은 H-PEO, 염화나트륨 및 적색산화철을 혼합하였다. 과립으로 제조된 약물층과 푸쉬층을 각각 18호체로 사과하여 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 약물층(상부층)과 푸쉬층(하부층)의 과립의 적정양을 다이에 순차적으로 투입하여 100 kgf(예압), 2,000 kgf(본압)의 타정압으로 나정을 제조하였다(JC-DR-D, Jcmoco, Taichung, Taiwan). 이때 평균질량은 998.2±4.2 mg, 두께는 9.67±0.49 mm, 경도는 8.87±0.08 kp 그리고 마손도는 0.1% 이하였다.



Fig. 8. Manufacturing process flow of OROS tablet.

Formulation of OROS tablet containing sarpogrelate HCl
Layer Component Formulation (%)
A B C D E F
Drug SGH 44.8 44.8 44.8 44.8 44.8 50.0
L100-PEO 48.7 - - - - -
L200-PEO - 48.7 48.7 38.7 28.7 42.7
NaCl - - - 10.0 20.0 -
Citric acid 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.7
St-Mg 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
Carr’s index 25.0 28.1 29.4 25.5 24.8 26.3
Hausner ratio 1.33 11.8.39 1.42 1.34 1.33 1.36
Flowability Poor Poor Poor Poor Poor Poor
Push H4,000-PEO - 60.6 - - - -
H5,000-PEO 60.6 - 60.6 60.6 60.6 60
NaCl 38.8 38.8 38.8 38.8 38.8 39.5
St-Mg 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Fe2O3 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Carr’s index 12.5 11.8 13.6 13.6 13.6 12.6
Hausner ratio 1.14 1.13 1.16 1.16 1.16 1.14
Flowability Good Good Good Good Good Good
Uncoated tablet Hardness (KP) 8.87±0.41 8.94± 0.21 8.94±0.31 8.76±0.38 8.82±0.37 8.90± 0.36
Thickness (mm) 9.35±0.06 9.78±0.11 9.26±0.03 9.70±0.07 9.20±0.04 10.41±0.11
Weight variation (mg) 998.66±3.68 999.13±3.07 999.20±5.92 999.31±3.44 1001.54±4.16 998.57±3.52
Coated tablet Thickness (mm) 9.72±0.12 9.54±0.31 9.99±029 9.89±0.32 9.51±0.28 10.73±0.41
Weight variation (mg)Weight (mg) 1079.22±4.08 1078.82±5.59 1079.39±5.65 1078.82±5.59 1082.31±4.98 1077.25±6.82

*Drug : push layer ratio in all formula exception of formulation F (1.5:1) was 2:1.

**Coating ratio and orifice number in all formula were 8% with CA/PEG 3350 (9:1) and one with 1.2 mm size.



물리적 특성: 정제의 제조공정에서 입자의 분포 및 크기에 따라 유동성(Hausner ratio), 겉보기 밀도(Bulk density), 탭 밀도(Tapped density) 및 압축성(Carr's index)과 같은 물리적 특성이 달라진다. 유동성과 압축성은 아래와 같은 식을 이용하여 계산하였으며 유동성은 1.25 이상, 압축성은 23 이상일 때는 유동성이 떨어지는 것으로 알려져 있다.25,26)

Hausner ratio (H)=TB

여기서 T는 분말 또는 과립의 탭 밀도, B는 분말 또는 과립의 겉보기 밀도를 뜻한다.

Carr’s index=100×11H

함량시험: 제조된 정제 약 10정을 취하여 유발 & 유봉에 갈아 1정 해당량을 취하여 이동상 150 mL을 넣고 5시간 이상 충분히 교반한 후, 내부표준액 30 mL을 넣고 250 mL로 표선하였다. 이 액 5 mL를 취하여 이동상으로 50 mL로 한 후, 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 사용하여 HPLC에 주입하여 분석하여 미리 작성된 검량선 식에 대입하여 함량을 계산하였다. 이때 SGH, IPP 순으로 용출되며 기준은 100.0±5.0%이었다.

나정의 코팅: 제조된 나정을 CA와 PEG 3350으로 9:1로 이루어진 Opadry CA 아세톤 분산액을 이용하여 전체 중량의 8%로 코팅팬의 회전 속도 20 rpm, 분사 속도 20 g/min로 25℃에서 코팅(LC M10, O’Hara, Ontarino, Canada)한 후, 20분 동안 12℃에서 1~3 rpm으로 회전시켜 남아있는 용매를 완전히 건조하였다. 여기에 레이저 드릴(CER-D30M, Ceres, Wuhan, China)로 약물층에 1.2 mm의 약물 방출구를 만들어 OROS 정을 제조하여 약물의 방출 유무를 확인하였다.

약물 방출구를 1개로 고정하여 경도(8, 12 및 18 kp), PEO 분자량(약물층: L100과 L200, 푸쉬층: H4,000과 H5,000) 그리고 약물층과 푸쉬층의 비율 (1.5:1과 2:1)을 달리하여 OROS 정을 제조하여 용출에 미치는 영향을 평가하여 적당한 처방을 결정하였다.

따로 formulation C를 기본처방으로 하여 약물층의 염화나트륨의 양(0, 10 및 20%), 코팅 비율(0, 6, 8 및 10%), CA와 PEG 3350의 비율(7:3, 8:2 및 9:1), 약물 방출구 수(1과 2) 및 크기(0.8, 1.0 및 1.2 mm)를 달리하여 경도 8.0±1.0 kp로 타정하여 용출에 미치는 영향을 평가하였다(Table 2).

Formulation of OROS tablet containing sarpogrelate HCl according to affecting factor on dissolution rate
Component Formulation (%)
C C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 C-7
Coating ratio (CA/:PEG 3350) 9:1 8 6 10 - - 8 8 8
8:2 - - - 8 - - - -
7:3 - - - - 8 - - -
Orifice size (mm) & number 0.8 - - - - - 1 - -
1.0 - - - - - - 1 -
1.2 1 1 1 1 1 - - 2
Coated tablet Thickness (mm) 9.99±0.29 10.15±0.02 10.19±0.01 10.19±0.03 10.20±0.03 9.54±0.31 9.54±0.31 9.54±0.31
Weight variation (mg)Weight (mg) 1079.39±5.65 1060.20±5.30 1078.82±5.59 1080.31±3.35 1080.72±3.92 1078.82±5.59 1078.82±5.59 1078.82±5.59

*Uncoated tablet of all formula were prepared with 8.94±0.31 KP of hardness, 9.26±0.03 mm of thickness and 999.20±5.92 mg of weight.



경도, 질량편차 및 마손도: 제조된 OROS 정를 취하여 경도측정기(Monsanto type MHT-20, Fujihara Seisakusho, Yamanashi, Japan)를 이용하여 정제가 변형되는 점의 값으로 측정하였다.

제조된 OROS 정 10개의 두께와 무게를 측정하고 전체 정제의 평균 무게를 구하여 각각의 정제의 무게와의 편차를 측정하여 평가하였다. 이때 두께, 직경 및 질량 편차는 각각 RSD 5% 이내일 때 적합한 것으로 평가하였다.

마손도는 OROS 정 10개를 취하여 25 rpm으로 4분간 회전시킨 다음 꺼내어 감소된 정제의 무게를 측정하였다(CS-286A, Mingxiang, Xiang, China). 이때 3회 반복 측정하여 대한민국약전 12 개정 정제의 마손도 시험법 기준에 따라 평균 질량 감소가 1.0% 이하일 때 적합한 것으로 평가하였다.

In vitro 용출시험

용출 시험: Table 1과 2의 처방에 따라 제조된 SGH 함유 OROS 정은 대한민국약전 제12개정 용출시험법 패들법에 따라 물 900 mL에서 37.0±0.5℃, 100 rpm의 조건으로 용출률을 측정하여 용출에 미치는 영향을 평가하였다. 즉 일정 시간 간격(1, 2, 3, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21 및 24시간)으로 용출액 5 mL를 취하여 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과한 후, 이동상으로 희석하여 HPLC에 주입하여 분석하고 미리 작성되어진 검량선 식에 대입하여 용출률을 계산하였다. 따로 개발된 OROS 정(formulation C)과 시판품인 Anplag IR 정 100 mg, Sarpodifil SR 정 300 mg의 동등성은 식품의약품안전처 고시에 따라 정제수, 인공위액(SGF, pH 1.2), 아세트산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(SIF, pH 6.8)에서 동일한 조건과 방법으로 초기(2시간, 20% 이하), 중간(12시간, 50% 이상) 및 종결시점(24시간, 80% 이상)에 제제간의 용출률을 측정하여 평가하였다.

유사성 인자 (f2)의 비교: 각 용출 미디움에서 얻어진 용출률부터 model-dependent를 사용하여 다음 식에 따라 유사성 인자(f2)를 계산하여 평가하였다.27,28)

Similarity factor (f2)=50×log1+1/n t=1nRtTt20.5×100

여기서 n은 용출률(%)을 측정하는 시점의 수이며, 와 는 시점 t에서 대조약과 시험약의 평균 용출률(%)을 나타낸다.

장용성 및 서방성 제제의 경우 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이고, 모든 비교 시점에서 두 제제 간의 평균 용출률 차이를 비교할 때 시험약의 평균 용출률이 대조약 평균 용출률의±15% 이내인 경우 동등한 것으로 판정하였다.24,29)

방출 메커니즘

용출시험으로부터 얻어진 각각의 데이터는 약물 용출 메커니즘에 많이 이용되는 4가지 모델(Zero-order kinetic, First-order kinetic, Higuchi model 및 Korsmeyer-Peppas model)을 이용하여 SGH를 함유하는 OROS 정의 용출 패턴으로부터 용출속도와의 상관계수를 구하였다. 이때 모델의 용출속도의 상관계수는 다음 식에 의해서 구하였으며, Korsmeyer-Peppas model의 경우 약물이 10.0 ∼ 60.0% 사이에 용출된 데이터만 사용하여 평가하였다.

Zero order kinetic: Mt=K0×t

Higuchi model: Mt=k1/2×t1/2

Korsmeyer-Peppas model: Mt/M=K×tn

First order kinetic: Log Mt=Log M-k/2.303×t

Hixon-Crowell cube root law: M1/3–Mt1/3=Kt1/3×t

이들 식에서 Mt는 시간 t에서 방출된 약물의 양, M은 정제에 함유된 약물의 양, K는 속도상수, n은 방출 메커니즘과 관련된 지수이다. Korsmeyer-Peppas model은 제형의 기하학적 형태에 따라서 조금씩 차이가 있지만, 원통형 형태의 경우에는 n=0.45인 경우 Fickian diffusion release, 0.45 < n < 0.89인 경우 non-Fickian release (anomalous release), n=0.89인 경우 case II transport (zero-order release), 0.89 < n 인 경우 super case II transport를 따른다고 정의하고 있다.30-32)

따로 OROS 정의 약물 방출 양상을 비교하기 위하여 설정된 model로부터 T20%, T40% 및 T60%를 산출하여 약물의 방출속도를 평가하였다.

안정성

개발된 OROS 정(formulation C)을 고밀도 폴리에틸렌용기(이하 HDPE로 약함)에 담은 후, 가속조건(40℃, 75%RH)에서 3개월 동안 보관하면서 정해진 기간에 따라 성상, 함량, 유연물질(BP-984) 및 용출률의 변화를 평가하여 SGH의 안정성에 미치는 온도와 습도의 영향을 검토하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

분석법 밸리데이션

SGH의 유지 시간은 용출 미디움에 따라 각각 7.03~7.27분으로서 placebo 용액이나 IPP (12.65분)의 영향을 받지 않고 98.9~105.0%의 회수율로 명확하게 분리되어 정량성을 가짐을 확인하였다.

용출과 함량 시험에서 모두 상관계수(R2)는 모두 0.9985 이상으로 양호한 직선성을 나타내었다.

용출과 함량 시험에서 각각 80, 100 및 120%에 해당하는 이론농도와 실측농도를 비교하여 계산된 회수율은 각각 98.14~104.83%와 97.22~99.20% 범위에 있어 정확성을 확인할 수 있었다. 또한 용출과 함량 100%에 해당하는 농도를 6회 반복하여 측정하였을 때 얻어진 피크 면적에 대한 회수율의 상대표준편차는 각각 0.10~0.28과 0.05%로 정밀성을 확인하였다. 가장 직선성이 좋은 농도 범위를 이용하여 용출과 함량 시험의 검출한계 및 정량한계를 측정하였을 때 검출한계와 정량한계는 정제수, SGF (pH 1.2), pH 4.0, SIF (pH 6.8) 및 함량에서 각각 2.39와 0.79, 2.01과 0.66, 2.76과 0.91, 4.48과 1.48 및 1.94와 0.64 μg/mL이었다.

이러한 결과를 바탕으로 HPLC를 이용하여 SGH의 용출과 함량을 측정하는 방법은 OROS 정의 첨가되는 첨가제의 영향을 받지 않고 낮은 농도까지 검출할 수 있는 적합한 분석법임을 확인하였다.

상호호환성

FT-IR 분석 결과 SGH의 특징적인 작용기는 각각 2860 cm-1에서 O-H 스트레칭, 1721 cm-1에서 C=O (ester) 스트레칭, 1506 cm-1에서 C=C 스트레칭, 1280 cm-1에서 C-N 스트레칭 그리고 1050 cm-1에서 지방족 에테르의 C-O-C 스트레칭이 나타났다. 부형제 및 물리적 혼합물에서도 추가적인 결합 없이 SGH의 특징적인 피크가 관찰되어 물리적 및 화학적 상호작용 없이 안정적인 상호호환성을 나타내었다(Fig. 2).



Fig. 2. FT-IR spectra of sarpogrelate HCl, excipients, physical mixture, drug layer, push layer and OROS tablet.

OROS 정의 제조

미리 약물층에 함유되는 L200-PEO의 양을 39.8, 33, 54.6과 70%로 변경하여 나정을 제조한 후, 전체 중량의 8%로 코팅하여 방출구를 통한 약물 방출 유무를 확인한 결과 33%에서는 푸쉬층이 터지지 않으면서 방출이 이루어지지 않았으나 39.8%에서는 약물이 먼저 방출되다가 푸쉬층이 터지는 것을 확인할 수 있었으며 54.6과 70%에서는 방출구를 통해 약물 방출이 진행되는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구에서는 OROS 1정당 SGH 300 mg을 함유해야 하므로 너무 많은 양의 PEO는 적당하지 않아 54.6%로 고정하여 Table 1에 따라 제조하였다.

제조된 OROS 정의 용출률은 제조 방법에 의해 영향을 받지 않아 큰 차이는 나타나지 않았으나, 직접 압축법으로 제조시 유동성이 없을 뿐만 아니라 펀치에 달라붙어 타정에 영향을 미치므로 미리 약물층을 과립으로 제조하는 것이 적당한 것으로 평가되어졌다. 특히, L200-PEO를 함유하는 약물층을 미리 습식 과립법으로 제조하여 H5,000-PEO를 가지는 푸쉬층과 2:1의 비율로 혼합하여 타정하여 코팅하였을 때 약물 방출구를 통해 방출되어지는 95%이상의 함량을 가지는 양호한 OROS 정을 제조할 수 있었다. 이 때 경도 8.94±0.21 kp, 두께 9.99±0.29 mm, 질량편차 1079.39±5.65 mg이었다.

In vitro 용출시험

평균 용출률: OROS 정의 제조에 적당한 처방을 선택하기 위하여 경도, PEO의 분자량 및 약물과 푸쉬층의 비율을 달리하여 나정을 제조한 후, 9:1 비율의 CA와 PEG 3350 혼합 분산액을 전체 중량의 8%로 동일하게 코팅하여 용출률을 측정한 결과를 Fig. 3에 나타내었다.



Fig. 3. The effect of hardness (a), molecular weight of PEO (b) and ratio of drug : push layer (c) on the dissolution profile of sarpogrelate HCl from OROS in distilled water (Mean±SD, n=4).

일반적으로 OROS 정의 방출33)은 약물층의 PEO가 수화되면서 점성이 있는 겔을 형성하며 이루어지기 때문에 경도와는 무관한 것으로 알려져 있는데 본 연구에서도 경도에 영향을 받지 않는 결과를 얻어 타정기에 무리를 주지 않는 8±1 kp로 제조하는 것이 적당한 것으로 평가되어졌다.

OROS 정의 용출은 약물층과 푸쉬층의 PEO 분자량 조성에 따라 영향을 받아 L200-과 H4,000-PEO (formulation B), L100-과 H5,000-PEO (formulation A) 그리고 L200-과 H5000-PEO (formulation C) 순서로 높아졌고, 약물층보다는 푸쉬층에서 밀어내는 압력에 의해 약물 방출구로 빠르게 배출되는 속도에 의해 영향을 받는 것으로 관찰되어졌다. 즉 PEO의 분자량이 높아질수록 부피가 팽창하는 정도가 커지면서 약물층을 밀어내는 힘이 강해져 약물 방출구로 약물이 더 빨리 배출하여 용출률이 증가되는 것으로 사료된다(Fig. 3(b). 그러나 약물층에 비해 상대적으로 푸쉬층의 PEO의 양이 너무 많아지면 팽창력이 너무 강해 코팅막이 변형되어 삼투압에 이상이 생겨 수화현상이 제대로 발생하지 않아 PEO의 겔화현상이 지연되어 푸쉬층이 약물층을 충분히 밀어내지 못해 약물이 적게 방출되어 용출률이 감소되는 것으로 나타났으며 이는 실제 용출과정에서도 PEO의 양이 적은 formulation C는 푸쉬층의 증가된 압력에 의해 약물 방출구를 통해 양호하게 방출되었으나 푸쉬층에서 증가된 과량의 PEO로 인해 상대적으로 팽창력이 너무 강해져서 코팅막이 변형되거나 터져서 삼투압에 이상이 생겨 수화현상이 일어나지 못해 겔화가 지연되면서 약물층을 충분히 밀어내지 못하는 것을 관찰할 수 있었다(Fig. 3(c), Fig. 4).34~36)



Fig. 4. A photo on normal (a) and deformed (b) pushing out of the drug layer and leaking out of the push layer from OROS table at dissolution process.

제조된 나정은 30분이내에 빠르게 방출되는 속방출형인 Anplag IR 정 100 mg과 동일하게 lag time 없이 초기부터 빠르게 방출되기 시작하여 8시간 이내에 모두 방출되었으나 코팅된 OROS 정은 1∼2시간 정도의 초기 lag time을 가지고 24시간까지 일정한 패턴으로 방출되는 양상을 보였다(Fig. 3(c).

이상의 실험 결과를 바탕으로 약물층과 푸쉬층의 PEO는 L200-과 H5,000-PEO 2:1 그리고 8±1 kp로 하여 타정하여 추후 실험에 기본 처방으로 사용하였다.

용출에 미치는 인자: Formulation C를 기본 처방(Table 2)으로 하여 약물층의 염화나트륨의 양(0, 10 및 20%), 코팅기제 양(0, 6, 8 및 10%), CA와 PEG 3350의 비율(7:3, 8:2 및 9:1) 그리고 약물 방출구 수(1과 2) 및 크기(0.8, 1.0 및 1.2 mm)를 달리하여 OROS 정의 용출에 미치는 영향을 평가하여 Fig. 5에 나타내었다.



Fig. 5. The effect of percentage of NaCl (a), ratio of CA:PEG (b), coating ratio (c) and orifice size & number (d) on the dissolution profile of sarpogrelate HCl from OROS in distilled water (Mean±SD, n=4).

나정에서는 lag time 없이 바로 약물을 방출하여 8시간 이내에 약물을 완전히 방출되었으며 약물층의 염화나트륨의 양이 증가할수록 방출되는 속도가 빨라졌다. 일반적으로 OROS정에서 염화나트륨은 삼투압제로 작용하므로 약물층과 푸쉬층에서 모두 삼투현상을 촉진시켜 PEO의 수화가 빠르게 일어나면서 약물 방출이 증가하기 때문인 것으로 사료 되어진다.37) 나정과 달리 OROS 정에서는 약물층에 0과 10%의 염화나트륨을 함유하는 formulation C와 D에서는 크게 영향을 받지 않고 유사한 용출률을 나타내었으나 20%의 formulation E에서는 오히려 용출률이 낮아졌다. 이는 염화나트륨으로 인해 반투과성 코팅막 내부로 빠르게 침투되는 용출액에 의해 염화나트륨이 용해되면서 강한 알칼리성 환경으로 인해 SGH의 안정성이 감소되기 때문인 것으로 사료되어진다(Fig. 4(a).19) 따라서 SGH를 함유하는 OROS 정에서 상부의 약물층을 밀어내면서 방출구를 통한 방출이 일어나기 위해서는 약물층에는 0~10% 그리고 푸쉬층에는 38.8%의 염화나트륨을 첨가하는 것이 바람직함을 확인할 수 있었다.

나정과 달리 OROS정에서는 전체중량의 6, 8 및 10%로 코팅하였을 때 초기 lag time을 나타내면서 용출률에 영향을 미쳤다. 즉 코팅 비율이 증가할수록 lag time이 늘어나면서 용출률이 감소하여 특히 10%에서 초기 lag time이 3시간으로 증가하면서 급격하게 낮아졌다. 이와 같이 나정과 달리 OROS 정에서 초기 lag time이 나타나는 것은 반투과성 코팅막에 의해 용출액의 침투가 저해되어 PEO의 수화가 충분히 이루어지지 않아 방출구를 통한 방출이 억제되기 때문인 것으로 사료되어진다. 그러므로 코팅 비율이 증가할수록 막이 두꺼워져서 물의 침투가 감소되면서 PEO의 겔화 현상이 더욱 억제되어 formulation C-2에서 증가된 초기 lag time을 가지면서 용출률이 급격하게 감소되는 것이라 할 수 있다(Fig. 5(b).21)

코팅막에 기공을 형성하여 CA의 투과성을 조절해주면서 유연성과 기계적 저항성을 높여줄 수 있는 PEG 3350의 비율에 따라 용출률은 영향을 받았다. 즉 9:1, 8:2 그리고 7:3으로 CA에 대한 PEG 3350의 비율이 높아질수록 용출률이 높아졌다. 이는 Emara 등38)의 결과와 동일하게 PEG 3350의 비율이 증가됨에 따라 코팅막에 많은 기공이 형성되어 투과성이 높아져서 SGH의 방출이 증가되는 것이라 할 수 있다(Fig. 5(c).39)

용출률은 약물 방출구 수에는 영향을 받지 않고 일정한 양상을 나타내었으나 크기에 의해서는 영향을 받아 커질수록 높아졌다(Fig. 5(d). 이는 방출구의 크기가 커질수록 방출 면적이 넓어져 방출되는 약물의 양이 증가되기 때문인 것으로 보인다.40) 일반적으로 코팅막의 두께가 두꺼워지면 물의 확산에 대한 막의 저항력이 증가해 약물의 수화 속도를 감소시켜 약물 방출구의 개수에 상관없이 일정한 용출률을 나타내는 것으로 알려져 있다.38) 따라서 본 연구에서 개발한 OROS 정은 2개의 방출구를 만들어 용출 과정 동안 방출구가 막히더라도 여분의 방출구를 통해 24시간동안 일정한 속도로 방출할 수 있는 장점을 가질 수 있는 우수한 제제라 할 수 있다.40)

유사성 인자(f2): 개발된 OROS 정, 속방출형인 Anplag IR 정 100 mg 및 Sarpodifil SR 정 300 mg을 비교용출 결과와 정제수(DW)에 대한 유사성 인자를 평가하여 Fig. 6, 7Table 3에 나타내었다. 즉 개발된 OROS 정은 대조약인 Sarpodifil SR 정 300 mg 달리 초기에 급격한 방출을 나타내지 않고 지속적으로 일정하게 방출되는 양상을 나타내면서 24시간 동안 방출되는 패턴을 나타내었다.41)



Fig. 6. Dissolution profile of sarpogrelate HCl from Anplag IR tablet (a), Sarpodifil SR tablet (b) and developed OROS tablet (c) in 4 different media (Mean±SD, n=4).



Fig. 7. The similarity factor (f2) of Anplag IR, Sarpodifil SR and developed OROS tablet between distilled water and pH 1.2 (SGF), pH 4.0 and pH 6.8 (SIF).

The similarity factor (f2) of Anplag tablet, Sarpodifil SR and developed OROS tablet between distilled water and pH 1.2 (SGF), pH 4.0 and pH 6.8 (SIF) at initial, intermediate and end point (Mean±SD, n=4)
Sample Time Distilled water pH 1.2 (SGF)
pH 1.2 (SGF) pH 4.0 pH 6.8 (SIF) pH 4.0 pH 6.8 (SIF)
SarpodifilSR Initial 47.8±3.3 95.8±3.6 91.1±5.4 481.±4.2 48.5±3.5
Intermediate 40.6±1.8 82.3±4.8 71.2±6.3 39.7±3.0 46.3±2.5
End 40.3±1.6 81.4±3.3 70.2±4.8 39.4±3.5 44.6±2.0
OROS tablet Initial 97.3±0.8 99.5±0.5 99.0±0.3 98.7±0.7 99.4±0.3
Intermediate 70.8±12.2 80.9±10.6 75.4±12.0 71.3±21.6 63.4±7.6
End 67.8±14.8 73.4±9.6 66.3±11.7 67.4±24.0 55.8±6.7

Initial : 0~2hr, Intermediate : 2~12hr, End : 12~24hr



Anplag IR 정 100 mg과 Sarpodifil SR 300mg 정의 유사성 인자(f2)는 pH 4.0과 6.8에서 각각 64.8과 82.4 그리고 71.6과 65.1로서 정제수와 유사하였으나 pH 1.2에서는 39.6과 38.2로 50 이하의 낮은 유사성을 나타내면서 pH에 의해 영향을 받아 방출률이 달라졌다. 그러나 개발된 OROS 정은 pH 1.2, 4.0 및 6.8에서 각각 76.0, 86.1, 및 91.2로서 pH에 영향을 받지 않고 일정하게 방출되어지는 양상을 나타내므로 본 연구에서는 준비의 용이성과 친환경 측면 등을 고려하여 OROS 정의 용출에 미치는 인자를 정제수에서 평가하여 제시하였다(Fig. 6, 7).

서방성 제제의 용출기준인 초기시점(2시간), 중간시점(12시간) 및 종결시점(24시간)에서 용출률을 이용하여 유사성 인자를 정제수와 비교하였을 때 Sarpodifil SR 300mg 정은 모든 용출 시점에서 정제수와 pH 1.2에서 각각 47.8, 40.6 및 40.3이었고, pH 4.0과 6.8과도 48.1, 39.7 및 39.4와 48.5, 46.3 및 44.6으로 낮은 유사성을 보이면서 동등하지 않았다. 그러나 개발된 OROS 정은 모든 용출 미디움에서 초기에 95 이상 높은 유사성을 가지면서 24시간 동안 지속적으로 방출된다는 것을 확인할 수 있었다(Table 3).

용출에 영향을 미치는 인자들에 대한 유사성 인자는 코팅과 CA와 PEG 3350의 비율에 의해 크게 영향을 받는 것으로 나타났다. 즉 코팅의 비율이 6%에서는 73.5로 8%와 유사하였으나 10%에서는 39.1로 낮아져 동등성이 떨어졌다. 또한 CA에 대한 PEG 3350의 비율이 7:3으로 증가함에 따라 용출률이 증가되어 유사성 인자는 25.7로 낮아지면서 9:1과는 다른 용출 양상을 보여주었다.

약물층의 염화나트륨은 10과 20%에서 모두 유사성 인자가 50 이상으로 큰 영향이 없었으며 특히 10%에서는 함유하지 않은 경우와 큰 차이가 없는 결과를 얻을 수 있어서 약물층의 염화나트륨은 용출에 큰 영향을 주지 않는 것으로 확인되었다.

이상의 연구 결과를 바탕으로 약물층에 염화나트륨을 함유하지 않고 L200-과 H5,000-PEO를 약물층과 푸쉬층에 2:1로 함유하는 나정에 CA와 PEG 3350 9:1 혼합분산액을 8%로 코팅하면 pH에 영향을 받지 않고 zero-order kinetic으로 24시간동안 일정하게 방출되어지는 OROS 정을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.

방출 메커니즘

용출 메카니즘을 살펴보았을 때 CA:PEG 3350 9:1 혼합분산액으로 코팅된 모든 OROS 정은 R2값이 0.95이상으로 zero-order kinetic으로 지속적으로 방출되었다. 그러나 CA에 대한 PEG 3350의 양이 8:2와 7:3으로 늘어난 formulation C-3과 C-4 그리고 대조약인 Sarpodifil SR 정 300 mg은 약 ~0.7로 적합하지 않은 것을 알 수 있었다. 이는 앞에서 언급한 것처럼 친수성 기제인 PEG 3350의 비율이 증가됨에 따라 코팅막에 많은 기공이 형성되어 투과성이 높아졌을 뿐만 아니라 OROS 정과 달리 대조약은 용출 미디움의 pH 등에 의해서 영향을 받아 용출이 달라질 수 있다는 것을 뒷받침해주는 결과라고 할 수 있다(Table 4).

Regression coefficient (R2) values of sarpogrelate HCl release data obtained from developed OROS tablet
Formulation Zero order Higuchi model Hixon-Crowell First order Peppas model Mechanism of release **Tx% (hr)
k n *R2adjusted T20% T40% T60%
A 0.9927 0.9844 0.9172 0.7235 0.0202 1.2485 0.9949 Super case II 6.27 10.93 15.12
B 0.9870 0.9538 0.8283 0.8273 0.0075 1.5729 0.9720 Super case II 8.06 12.53 16.21
C 0.9747 0.9840 0.8815 0.6710 0.0215 1.299 0.9969 Super case II 5.56 9.49 12.97
D 0.9788 0.9868 0.8028 0.6448 0.0300 1.1674 0.9980 Super case II 5.07 9.20 13.01
E 0.9913 0.9803 0.7960 0.7961 0.0220 1.2226 0.9999 Super case II 6.08 10.72 14.94
F 0.9809 0.9890 0.8570 0.7501 0.0323 1.1519 0.9910 Super case II 4.87 8.89 12.63
C-1 0.9536 0.9735 0.8266 0.7065 0.0211 1.3485 0.9948 Super case II 5.30 8.87 11.97
C-2 0.9911 0.9681 0.7699 0.7903 0.0113 1.3710 0.9950 Super case II 8.13 13.48 18.12
C-3 0.76 0.7962 0.8488 0.4987 0.0295 1.6427 0.9942 Super case II 3.21 4.89 6.26
C-4 0.7654 0.8020 0.5321 0.5317 0.0433 1.3520 0.9976 Super case II 3.10 5.18 6.99
C-5 0.9818 0.9793 0.5289 0.6959 0.0156 1.3626 0.9960 Super case II 6.50 10.81 14.56
C-6 0.9802 0.9811 0.8142 0.7742 0.0166 1.3623 0.9963 Super case II 6.22 10.33 13.92
C-7 0.9839 0.9848 0.8189 0.7821 0.0236 1.2458 0.9989 Super case II 5.56 9.70 13.43
Uncoated C 0.5423 0.777 0.3657 0.4426 0.2304 0.8709 0.9980 non-Fickian release 0.85 1.88 3.00
D 0.4514 0.6919 0.3144 0.3434 0.2811 0.9596 0.9944 Super case II 0.70 1.44 2.20
E 0.4124 0.9105 0.2877 0.3165 0.3304 0.8677 0.9956 non-Fickian release 0.56 1.25 1.99
Reference 0.7200 0.9139 0.8595 0.7862 0.4056 0.2967 0.9934 - 0.09 0.95 3.74

*R2adjusted=1-(n-1)/(n-p)*(1-R2), where n is the number of data, p is the number of estimated parameter, R2 is the correlation coefficient.

**Tx% is the time for % release (Tx%) from OROS tablet containing SGH.



Higuchi의 확산 모델에 적용하였을 때에도 zero-order와 동일하게 PEG 3350의 양이 증가한 두 가지 처방을 제외한 모든 OROS 처방과 대조약의 R2값은 ~0.98로 우수한 상관성을 나타내어 반투성 코팅막 안으로의 super case II 확산 transport를 통한 Korsmeyer-peppas 모델에 가장 적합한 것으로 나타났다(R2=0.9720~0.9999).

안정성 평가

SGH는 수분, 열 및 알칼리성 환경에 오래 노출되면 분해산물인 BP-984라는 유연물질을 생성하는 불안정한 특징을 가지고 있다.42) 즉 실온에서 물, 0.1M 수산화나트륨, 0.1M 염산용액에서 24시간 보관하였을 때 각각 0.6, 99.86 및 0.3%의 BP-984가 생성되어 강알칼리성에서 가장 불안정하였을 뿐만 아니라 수분과 열에서도 50% 이상의 유연물질이 생성되어 산성조건에서 가장 안정한 것으로 알려져 있다. 따라서 안정화제로 구연산을 함유하도록 한 대조약 Sarpodifil SR 정 300 mg과 개발된 OROS 정(formulation C)를 HDPE 병에 넣어 가속 조건(40±2℃, 75±5%RH)에서 3개월간 함량, 유연 물질 및 용출률의 유의적인 변화를 관찰한 결과를 Table 5에 나타내었다.

Accelerated stability of Sarpodipil SR and developed OROS tablet at 40℃ / 75% RH (Mean±SD, n=3)
Month Item Sarpodipil SR Developed OROS tablet
Initial Content (%) 96.96±0.08 96.37±0.35
*Total BP-984 (%) 0.003±0.001 0.003±0.001
Dissolution rate at 24 hr (%) 94.30±0.10 93.00±0.24
2 Content (%) 98.00±0.15 96.40±0.11
Impurity (%)Total ImpurityBP-984 (%) 0.007±0.001 0.010±0.001
Dissolution rate at 24 hr (%) 94.40±0.60 92.90±0.63
3 Content (%) 96.70±0.73 96.33±0.47
Impurity (%)Total ImpurityBP-984 (%) 0.010±0.001 0.020±0.002
Dissolution rate at 24 hr (%) 94.70±0.50 92.20±0.90


대조약과 개발된 OROS 정 모두 유연 물질(BP-984)은 0.01±0.001%과 0.02±0.002%로 거의 발생되지 않고 함량(96.70±0.73%와 96.33±0.47%)과 용출률(94.70±0.50% 및 92.20±0.90%)의 변화없이 안정하게 유지되었다.

결 론(Conclusion)

본 연구는 PPOP 기술을 이용한 SGH를 함유하는 OROS 정을 pH의 영향을 받지 않고 zero-order로 24시간 동안 일정한 속도로 방출할 수 있도록 제제 설계하여 용출에 영향을 미치는 인자를 평가하고 개발 가능성을 연구하고자 하였다.

L200-PEO를 함유하는 약물층을 미리 습식 과립법으로 제조하여 H5000-PEO를 가지는 푸쉬층과 2:1의 비율로 혼합하여 타정하여 CA와 PEG 3350 9:1 혼합 분산액으로 전체중량의 8%로 코팅하였을 때 약물 방출구를 통해 지속적으로 방출되어지는 양호한 OROS 정을 제조할 수 있었다. 제조된 OROS 정의 용출은 약물층의 염화나트륨의 양과 방출구의 수에는 영향을 받지 않았으나 코팅과 PEG 3350의 비율, 방출구의 크기에는 영향을 받아 코팅 비율이 증가할수록 PEG 3350의 양이 감소할수록 감소되었다. 개발된 OROS 정(formulation C)은 대조약(Sarpodipil SR 정)과는 달리 정제수에서 비교하였을 때 pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8에서 76.0, 86.1 및 91.2로 높은 유사성 인자를 나타내면서 pH에 영향을 받지 않고 24시간동안 지속적으로 방출되었다(R2=0.9776). 약물 방출 메커니즘 결과 zero-oder kinetic의 R2 값이 0.9776으로 24시간 동안 0차 방출을 따르는 것으로 나타났다. 또한 OROS 정의 용출에 영향을 미치는 인자로는 코팅기제 양과 CA와 PEG 3350의 비율 및 PEO 분자량인 것을 확인하였다. 개발된 OROS 정은 용출과 함량의 변화가 없으며 유연물질(BP-904)이 발생하지 않고 3개월동안 안정하게 유지되었다.

따라서 본 연구에서는 pH의 영향을 받지 않고 zero-order kinetic으로 24시간동안 일정하게 방출되어지는 SGH를 함유하는 OROS 정의 개발 가능성을 확인하였다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Authors’ Positions

Myung-Chul Gil : Ph.D

Jin Su Park : Graduate student

Yong Ho Cho : Professor

Gye Won Lee : Professor

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April 2024, 68 (2)
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