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Evaluation of Anti-atopic Efficacy of Centella asiatica using Animal Model
Yakhak Hoeji 2023;67(6):354-359
Published online December 31, 2023
© 2023 The Pharmaceutical Society of Korea.

Jae Pil Bae*, Venkata Prakash Annamneedi*, Jun Woo Park*, Jin Hong Park**, Youngmin Park**, Kiman Lee**, and Tae Jin Kang*,#

*College of Pharmacy, Sahmyook University
**R&D Center, Rokya Co., Ltd.
Correspondence to: #Tae Jin Kang, Ph.D., College of Pharmacy, Sahmyook University, 815, Hwarang-ro, Nowon-gu, Seoul 01795, Korea
Tel: +82-2-3399-1608; Fax: +82-2-3399-1617
E-mail: kangtj@syu.ac.kr
Received December 5, 2023; Revised December 14, 2023; Accepted December 16, 2023.
Abstract
Centella asiatica (C. asiatica) is currently widely used in wound healing and has recently been reported to have immune suppressive properties. Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory and allergic disease. We herein investigated the anti-atopic effect of C. asiatica in vivo. To examine the anti-atopic dermatitis activity of C. asiatica the ovalbumin-induced BALB/c mouse model was used. Ovalbumin mixture was injected into the abdominal cavity and patched on the back to induce AD, and then treated by orally administering C. asiatica. C. asiatica reduced major signs of clinical skin severity such as erythema, pruritus, lichenification, edema/escoriations, and dryness. A decrease in the number of scratch was also seen in scratching counts. The level of serum IgE was also reduced in mice treated with C. asiatica. We therefore suggested C. asiatica extract can be used as a therapeutic agent for AD treatment.
Keywords : Centella asiatica, Atopic dermatitis, in vivo, IgE
서론(Introduction)

아토피 피부염(atopic dermatitis, AD)은 알레르기 비염, 천식 등과 같은 알레르기성 만성 질환으로 다양한 면역학적 이상과 다양한 속발 증상도 갖고 있는 만성적이고 재발성의 염증성 피부 질환이다.1-2) 아토피 피부염은 건조증, 소양증, 홍반성 습진을 특징으로 하며 영유아기에 흔히 발생하지만 환자들의 유병기간이 높은 확률로 11 년 이상의 장기간으로 보고 되었으며 우리나라의 성인에서도 증가하고 있는 추세이다.3)

아토피 피부염은 다양한 면역체계 변화와 환경 요인 등의 영향을 받아 소양증과 피부 병변을 유발한다.4)정상적인 상황에서 Th1 세포와 Th2 세포는 상호억제조절을 통해 균형을 유지하지만, 아토피 피부염 초기 단계에서 활성화 된 Th2 세포에서 IL-4와 IL-10의 분비가 증가하고 이로 인해 IL-12의 생산이 불안정하게 되어 IFN-γ 분비가 감소하여 Th1과 Th2 면역체계가 불균형이 이루어지며 염증반응을 동반한 면역 과민반응이 발생한다.5-7) 외부항원에 의해 생성된 IgE는 비만세포(mast cell)의 Fc 수용체와 결합하여 비만세포를 활성화 시키며 호염구 또한 활성화 시켜 즉각적인 피부 반응에 관여한다.5,8-9) 이 세포는 알레르기 항원의 재 노출 시 소양증과 홍반이 나타나게 되는 것과 관련이 있다.5,9) 아토피 피부염은 소양감과 염증뿐만 아니라 표피 과증식, 피부 건조화 등의 여러 증상을 포함하고 있는데 현재 치료를 위해 면역 억제제, 피부 보습제, 스테로이드, 항히스민제 등과 같은 치료제가 사용된다. 그러나 스테로이드의 경우 내성화, 난치성화, 면역 저하 등의 부작용이 나타나며 항히스타민제의 경우 일시적인 진정효과, 졸림, 집중력 장애 발생 등의 부작용 문제가 보고 되었다. 따라서 소양감과 염증 조절 및 2차 병변의 발생을 방지하며 부작용이 적은 새로운 치료 방법에 대한 필요성이 증가하고 있다.7,10-12)

병풀(Centella asisatica, C. asisatica)은 흔히 gotu kola, Indian pennywort 등으로 알려져 있으며 미나리과에 속하는 약용 식물로 전통 약초로 흔히 사용되었다.15,16 병풀에는 madecassoside, asiaticoside 등의 생리 활성 물질이 있다.13-15) 병풀과 그 트리테르펜(triterpenes)은 기억력 개선 및 상처 치유 특성을 나타내고 건선, 궤양, 천식에 대한 효과가 보고 되었다. 그러나 오발부민으로 유도된 아토피성 피부염 동물모델에서 병풀의 치료 효과를 조사한 선행 연구는 없었다. 이에 본 연구에서 풍부한 생리활성 물질을 포함한 병풀이 아토피성 피부염 동물모델(BALB/c 마우스)에서 아토피 피부염에 대한 치료 효능을 평가하였으며 피부염 관련 제품으로의 개발 가능성을 확인하고자 하였다.

실험방법(Experimental Methods)

약물 및 시약

오발부민(Ovalbumine, OVA), 덱사메타손(dexamethasone, DEX), 알루미늄 하이드록사이드(aluminium hydroxide)는 시그마알드리치코리아(Seoul, Korea)에서 구입하여 사용하였다. IgE ELISA kits는 Chondrex(Washington, USA)에서 구입하여 사용하였다. Tegaderm film은 3M Health Care (Minnesota, USA)에서 구입하여 사용하였다.

실험동물

실험동물은 (주)한림실험동물(Whasung, Korea)로부터 4 주령의 수컷 BALB/c 마우스를 구입하여 사용하였다. 마우스는 삼육대학교 실험동물실에서 명암주기(12 시간)의 조명의 환경과 상온(22±2 ℃), 상대습도(50±20 %)의 조건에서 사육하였다. 깔집은 (주)한림실험동물에서 구입하여 사용하였고 주1회 깔집 교체와 정기적으로 설치류 사료(Rodent NIH-41 OpenFormulaDiet, USA)와 멸균수 등을 제공하였다. 실험 동물은1주일간 안정화 기간을 거쳤으며 실험군 설정 후 각 케이지에는 개체식별카드(시험군, 시험번호, 개체번호, 시험일, 성별 등)를 부착하였다. 모든 실험절차는 삼육대학교 동물윤리위원회의 승인을 받아 규정에 따라 진행하였다(승인번호 SYUIACUC 2023-019).

아토피 동물 모델 제작

실험 동물은 안정화 기간 이후 마우스의 등 부위(꼬리 상단부부터 귀 하단부) 전체를 제모하고 24 시간 동안 방치하였다. OVA 0.05 mg와 4% (w/w) 알루미늄 하이드록사이드 용액 50 μl를 복강주사하고 0.1 mg의 OVA와 100 μl의 인산완충용액(PBS)을 등에 도포 후 증발을 막기 위해서 Tegaderm film (4.4 x 4.4 cm)을 부착하였다. 3 일 후 패치를 떼어내고 같은 방법으로 패치를 교체하였다. 실험 7 일차에 패치를 떼어내고 2 주간의 잠복기를 두었다. 2 주일 후 50 μl의 OVA와 50 μl PBS용액을 복강 주사하고 0.1 mg의 OVA와 100 μl의 PBS 용액을 등에 도포하고 패치를 붙여 두 번째 피부 자극을 주었다. 3 일 후 패치를 떼어내고 첫 번째와 동일하게 복강 주사를 하였고 등 피부에 패치를 갈아 붙여 주었다. 3 일 후 부착된 패치를 제거해 주었다(Fig. 1).11,16)



Fig. 1. The scheme of induction the atopic dermatitis animal model

병풀주정추출분말

병풀은 록야㈜의 스마트팜에서 생산하였으며, 설정된 생산공정도에 따라 잎을 세정 후 70% 주정(20배수)을 이용하여 80±5℃에서 6시간씩 2회 추출하였다. 추출액은 20 brix 이상으로 농축하고 말토덱스트린과 혼합 후 분무건조(170±10℃, 4시간)하여 병풀주정 추출분말로 제조하였다

병풀 시료 처치

아토피 유도 후 아토피 비유도군, 음성 대조군, 양성 대조군, 3가지 농도의 병풀주정추출분말 처치군(100, 50, 25 mg/ml)의 총 6 그룹으로 분류하여 시료를 처치하였다. 병풀추출물을 7일간 1일 1회 경구 투여하였으며, 양성 대조군의 동물에는 덱사메타손(DEX)을 1 mg/kg의 용량으로 경구투여 하였다.

Scratching Behavior

시료 투여 후 1, 3, 7 일이 되는 시점에 관찰하였으며, 병풀 투여 1 시간 전과 투여 후 30 분부터 한 시간 동안 마우스가 피부 병변을 긁는 횟수를 동영상 촬영 후 육안으로 관찰하여 측정하였다.11,17-18)

Skin Severity Score

시료 투여 후 1, 3, 7일이 되는 시점에 진행하였다. 관능평가시험은 가려움과 건조피부(Pruritus & Dry Skin), 홍반(erythema), 태선화(Lichenification), 부종과 혈종(Edema & excoriation), 그리고 짓무름(Erosion)의 5가지 증상에 대해 평가하였으며 각각의 항목을 없음 (0), 약함 (1), 보통 (2), 심함 (3)으로 채점 후 합산하여 0점에서 15점 사이의 점수를 부여하였다.1,11,19)

혈장 IgE 함량 측정

병풀 추출물 처치 후 7일이 되는 시점에 마우스의 심장으로부터 혈액을 얻어 10,000 rpm, 15min, 4 ℃ 에서 원심 분리하여 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청은 -80 ℃에 보관하였으며 이후 IgE 함량의 측정은 ELISA kit(Chondrex, Washington, USA)를 이용하여 진행하였다.

통계처리

데이터 분석을 위해 SigmaPlot Version 12.5 (Systat Software, USA)를 사용하였다. 아토피 비유도군, 음성대조군, 양성대조군 (DEX), 병풀 추출물 투여군에 대한 유의성 검정은 one-way analysis of variance (ANOVA)와 사후검증으로 Dunnett’s multiple comparisons test에 의해 P<0.05 이하에서 유의성을 검증하였다.

결과(Results)

Scratching Behavior Test

OVA로 감작된 BALB/c 마우스에서 긁는 횟수를 측정 한 결과 1시간 동안 등 피부 병변에서 약 190회로 나타났으며, 병풀주정추출분말 투여 첫째 날 투여 전 1시간 보다 투여 후 1 시간 동안 양성대조군과 병풀을 처치한 모든 그룹에서 긁기 횟수가 감소하였다. 투여 3 일차 또한 음성 대조군에 비해 병풀 투여군 및 양성 대조군에서 감소된 긁기 횟수를 볼 수 있었다. 투여 7일째에 음성 대조군에 비해 병풀 25, 50, 100 mg/kg 투여 그룹은 각각 14.8 %, 22.2 %, 26.6 % 의 긁기 횟수가 감소되었다(Fig. 2).



Fig. 2. Effects of C. asiatica on the scratching behavior of BALB/c mice during an experiment (n-5).
Each symbol represents the average number of scratches+SEM for 1 h. DEX; dexamethasone

관능평가 시험

아토피성 피부염의 주요 증상들을 평가 및 종합하여 관찰한 관능평가 시험 결과 투여 3일차 경우 병풀 추출물 100 mg/kg 투여군에서 아토피성 피부염 점수가 유의성 있게 감소 하였고, 7 일간의 투여 후 모든 실험군에서의 관능평가 점수는 음성대조군인 AD 그룹에 비해 유의성 있는 감소 효과를 보여주었다. 특히 병풀 추출물 100 mg/kg의 7 일차에는 7점의 점수로 양성대조군인 덱사메타손 투여 그룹의 점수(6 점) 과 유사한 것을 보여주었다. 이러한 결과는 병풀 추출물이 아토피성 피부염에서 증상에 대한 치료 효과가 있다는 것을 시사한다(Fig. 3).



Fig. 3. Effect of C. asiatica on severity score (A) and clinical skin feature (B) of atopic dermatitis in mice (n=4~6).
The study assessed the cutaneous severity by measuring the surface area following the topical application of C. asiatica (CA) at doses of 25, 50, and 100 mg/kg and dexamethasone (DEX) 1 mg/kg. Non-atopic group used for control. The clinical skin index of dermatitis is defined as the sum of individual scores of O (none), 1 (light), 2 (usually), 3 (serious) and symptoms (erythema, pruritus & dry skin, edema & excoriation, erosion, lichenification). : Symptoms are assessed as dry skin, rashes and other skin wounds. *p < 0.05, **p < 0.01 compared to AD groups

혈장 IgE 함량 측정

혈 중 IgE 측정 결과 아토피성 피부염 유발 그룹에서 증가된 수치를 확인 할 수 있었으며 병풀 추출물 투여에 의해 용량 의존적으로 IgE의 수치가 감소한 것을 볼 수 있었다. 특히 병풀 추출물 100 mg/kg 투여군에서 높은 감소 수치를 확인 할 수 있었고 그 수치는 양성 대조군인 덱사메타손 투여군과 유사한 것을 볼 수 있었다. IgE는 가려움증 유발 물질을 분비하는 것으로 알려져 있어서21-22) 병풀추출물에 의한 IgE 분비 감소는 긁기 횟수 감소 효과 관계가 있으리라 판단된다. 이러한 결과를 통해 병풀 추출물 투여는 아토피성 피부염 치료 물질로서의 가능성이 있음을 보여준다(Fig. 4).



Fig. 4. IgE levels measurement in serum IgE levels.
Serum supernatants are collected by centrifugation then checked the IgE levels using ELISA kit. Absorbance measured at 450 nm. AD group showed high level of IgE among all other groups. *p < 0.05, **p < 0.01 compared to AD groups
고 찰(Discussion)

본 연구 결과 병풀 추출물은 아토피 피부염 동물모델에서 치료 효과를 보여주었다. 현재 아토피 치료제들의 여러 부작용들이 보고 되었고 이에 따라 새로운 치료 물질에 대한 연구들이 진행되고 있다. 다른 화학물질에 비해 비교적 안전한 천연물을 통한 치료제 개발은 새로운 치료제로서 경쟁력뿐 아니라 수요자의 요구 충족 등의 강점을 갖고 있다.

아토피 피부염에서 면역학적 이상, 유전적, 환경적 요인과 피부 장벽의 기능 이상 등이 중요한 역할을 하지만 정확한 병인은 아직 알려져 있지 않다.22) 아토피 피부염 환자는 강력한 Th2 편향을 선호하는 각질세포와 면역 세포의 활성화로 이어지는 손상된 장벽 기능을 나타낸다.23) Th2 세포에서 IL-4, IL-13, IL-5, IL-10 등의 사이토카인이 분비되며 INF- γ는 상대적으로 적게 나타난다. IL-4와 IL-13은 B 세포의 IgE 생성을 자극하고 IL-5는 호산구 모집을 활성화시키며 호산구의 분화에 관여하며 IL-10은 탐식세포나 Th1 세포로부터의 INF- γ의 생산을 억제 시킨다. 또 IL-16은 피부 안으로 T 세포를 들어오게 하는 것으로 알려져 있다.24-25)

아토피 피부염 환자에서 증가된 IgE 수치는 일반적으로 아토피 피부염의 임상적 중증도와 비례한다고 밝혀져 있으며 피부염 발생시 피부에 존재하는 IgE는 알레르기 유발 물질을 가장 먼저 인지한다.21-22) 본 연구에서 확인한 아토피 피부염에 대한 병풀 추출물의 여러 효과 중 IgE 생성 감소 효과(Fig. 4)는 비염, 천식 등의 기타 알레르기 질환에서의 효과 또한 기대할 수 있게 한다.

아토피 피부염 급성기에는 손상된 피부 장벽을 통해 침입한 알레르겐이 비만세포를 자극하여 IL-31, 히스타민, PGD2, IL-6, TNF- α 등과 같은 염증 매개체를 방출한다.20,26) 손상된 피부 상피 세포는 TLSP를 방출 하여 Th2 유형 피부 염증을 강화한다.27) 알레르겐과 항원에 반응하여 각질형성세포는 IL-12및 IL-18을 포함한 염증성 사이토카인과 케모카인을 방출하여 호산구, 호중구, 및 T 세포 등과 같은 다른 유형의 면역 세포를 유인한다. 피부 수지상 세포(dendritic cell)에서 분비되는 IL-18 및 IL-12와 같은 전 염증성 사이토 카인은 Th1 활성화를 지원한다.28) Th1 세포에서 분비된 INF- γ는 각질형성세포 세포사멸을 유도한다.29) 선천성 림프구는 아토피 피부에 침투하고 Th2 유형 사이토카인 IL-5, IL-13, IL-9을 방출하여 국소 염증을 촉진한다고 알려져 있다.29) 이로 인해 아토피 피부염에서 소양증이 유발되면 염증반응이 더욱 심해 진다. 본 연구에서는 이러한 과정에서 나타나는 증상의 임상적 평가와 IgE 수치의 측정으로 병풀 추출물의 효능을 평가하였다. 후에 병풀 추출물이 아토피 피부염에서 Th1, Th2 세포 및 Th2 사이토카인 발현에 미치는 영향에 대해 연구할 필요가 있다.

결 론 (Conclusion)

BALB/c 마우스 아토피 피부염 모델에서 scratching behavior test 결과 병풀 추출물 투여 1, 3, 7일차 모두 전 용량군에서 아토피 유도군에 비해 긁는 행동의 횟수가 감소하였으며 특히 투여 7일차 100 mg/kg 용량 투여군에서 그 수치가 양성대조군인 덱사메타손(DEX)과 효능이 유사한 것을 확인 할 수 있었다. 관능평가 시험 결과 또한 모든 투여군에서 아토피 유도군에 비해 유의하게 감소하였으며 투여 7 일차 100 mg/kg 투여 그룹에서 높은 효과를 보여 주었다. 혈액 내 IgE 측정 결과 모든 용량의 투여군에서 아토피 유도군에 비해 용량 의존적으로 그 수치가 감소한 것을 볼 수 있었다. 특히 100 mg/kg 투여군에서 양성대조군과 유사한 효과를 보여주었다. 이는 병풀추출물이 아토피 치료제로서의 가능성이 있다는 것을 보여주었다. 그러나 다른 아토피 피부염 증상에 대한 효과는 아직 확인하지 않았으며 어떤 작용기전을 통해 발현되는지 추후 연구를 통하여 확인할 필요가 있다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 2022년 중소벤처기업부의 기술개발사업(과제번호: S3288966) 지원에 의해 이루어진 것으로 이에 감사드립니다

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Authors’ Positions

Jae Pil Bae : Graduate student

Venkata Prakash Annamneedi : Postdoctoral Researcher

Jun Woo Park : Graduate student

Jin Hong Park : Researcher

Youngmin Park : Chief Executive Officer

Kiman Lee : Chief Technology Officer

Tae Jin Kang : Professor

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