혈우병(hemophilia)은 성염색체 X의 유전성 돌연변이로 인해 혈액 내 응고인자가 결핍되어 혈액 응고 기전에 문제가 발생하는 선천성 출혈 질환으로, 대부분 남성에게 발생한다.¹⁾ 이 중 A형 혈우병은 혈액 응고 제8인자(factor VIII, FVIII) 유전자의 돌연변이로 인해 응고인자가 부족하여 나타나며,¹⁾ 출생 남아 5,000명당 1명꼴로 발생한다고 보고된다.²⁾ 혈우재단백서에 의하면 2020년 기준 국내에서 A형 혈우병으로 등록한 환자는 1,755명으로 전체 혈우병 등록 환자 2,540명의 6 9 .1%였다.³⁾

A형 혈우병 환자의 출혈 치료는 혈액 응고 제8인자(이하 VIII 인자)를 투여하는 방법으로 진행된다. 그러나 VIII 인자를 투여 시 VIII인자에 대한 항체(antibody)가 발생할 위험이 있다. 항체가 발생한 환자는 대부분 VIII인자의 활성도가 1% 미만의 중증상태로 임상적 예후가 좋지 않다. 또한, 항체가가 높은 경우에는 VIII인자 제제로 출혈을 치료할 수 없고, 유전자 재조합 제7인자(recombinant activated FVII, rFVIIa)와 활성화 프로트롬빈 복합체 농축액(activated prothrombin complex concentrate, aPCC)과 같은 고가의 우회치료제(bypassing agent, BPA)를 투여하여 출혈을 치료해야 한다. 즉, 항체가 발생한 환자들은 항체가 없는 환자들에 비해 출혈 횟수가 많고, 고가의 치료를 받아야 하므로 항체 환자 치료에 대한 사회경제적 부담이 크다.

면역관용요법(immune tolerance induction, ITI)은 항체가 발생한 환자에서 항체를 제거하기 위하여 권고되는 표준 치료법으로, 항체가 있는 환자에게 VIII 인자를 고용량으로 지속해서 투여함으로써, 몇 주에서 몇 년 이내에 VIII인자에 대한 면역 내성을 획득하여 항체의 활성을 낮추는 방법이다. 항체를 가진 중증 A형 혈우병에서 면역관용요법의 성공률은 50-80%로 보고되고 있다.²⁾ 성공적인 면역관용요법이란 항체 역가가 0.6 BU(Bethesda Unit) 미만이면서 VIII인자의 활성이 약물동태학적 및 약력학적으로 안정적인 것으로 정의된다. 면역관용요법의 성공률이 높은 것으로 알려져있으나, 건강보험심사평가원에서 공개한 면역관용요법 요양급여 대상여부 심의사례에 따르면, 2022년 공개된 사례 31건 중 24개월 이상 면역관용요법을 시행 후 보고된 건이 10건 있었으며, 48개월 이상 시행한 경우도 5건에 달했다.⁴⁾ 또한, 장기간의 면역관용요법을 시행하는 동안에도 항체를 보유하는 시기에는 출혈 발생 시 고가의 우회치료제를 투여받고 있어 면역관용요법의 장기간 시행과 우회치료제의 비용 부담이 상당할 것으로 예측된다.

에미시주맙(Emicizumab)은 혈액응고 제9인자와 제10인자에 대한 유전자재조합 이중특이성 단일클론 항체로써 VIII인자의 기능을 모방한다. 에미시주맙은 항체를 보유한 A형 혈우병 환자의 출혈을 87%까지 감소시키는 예방요법 약제로,⁵⁾ 국내에서는 2020년부터 VIII인자 항체를 보유한 중증 A형 혈우병 환자에서 항체역가가 5 BU/mL 이상의 환자를 대상으로 급여되어 사용되고 있으며, 현재 급여 기준은 면역관용요법에 실패하거나, 최근 24주간 출혈 건수가 6회 이상(만 12세 이상), 또는 3회 이상(만1세 이상-만 12세 미만)으로 우회인자제제를 투여한 경우이다.⁶⁾ 그러나, 면역관용요법을 시행하는 동안에도 환자는 항체를 보유하고 있기 때문에 면역관용요법 시행 환자에서 에미시주맙을 투여하는 사례들이 국외에서 보고되고 있다.

따라서 본 연구에서는 면역관용요법 시행 환자에서 에미시주맙 투여에 대한 현재 상황을 체계적으로 파악하여 면역관용요법 시행 환자에서 에미시주맙 적용 가능성에 대한 근거를 생성하고자 한다.

문헌 검색

본 연구에서는 항체가 있는 A형 혈우병 환자에서 면역관용요법 시행 중 에미시주맙 사용 시 연간 출혈 횟수 감소 등의 임상적 효과 및 사용 방법에 대한 근거를 찾기 위하여 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 문헌을 검색하기 위하여 핵심 데이터베이스인 미국 국립의학도서관 의학정보 데이터베이스 PubMed와 Elsevier에서 제공하는 Embase, 근거 기반 보건의료 데이터베이스 Cochrane 세 곳을 이용하였다. 문헌 검색은 체계적 문헌고찰을 위한 The Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA)⁷⁾의 지침에 따라 2022년 9월 27일에 수행되었다. 핵심 검색어는 PICO 기준에 따라 검색 결과의 민감도를 높이고자 P와 I의 AND 조합으로 구성하였으며, MeSH Term과 Emtree term을 사용하여 면역관용요법을 시행하는 항체가 있는 A형 혈우병 환자와 관련한‘Hemophilia’, ‘Immune Tolerance Induction’, ‘Factor VIII’를 P의 검색어로 포함하였고, 사용 약제‘Emicizumab’을 I의 검색어로 포함하였다. 관련된 문헌이 검색과정 중 빠지지 않도록 핵심어에 절단검색이 수행되었고, 검색어 간에 불리언 연산자 AND와 OR을 적절히 조합하여 검색을 수행하였다(eTable 1~3).

문헌 선정 및 배제

데이터베이스에서 검색된 모든 문헌은 두 명의 연구자(김아영, 강서윤)가 사전에 선정된 문헌 선정 및 배제 기준에 따라 두 단계에 걸쳐 선정과 배제를 진행하였다. 1차 배제 단계에서는 제목과 초록을 검토하였으며, 2차 배제 단계에서는 원문을 검토하였고, 두 명의 연구자의 의견이 불일치할 경우, 제3의 연구자(이한길)와의 합의를 통해 선정하거나 배제할 문헌을 최종적으로 확정하였다. 본 체계적 문헌고찰에서의 선정 기준은 1) 혈액 응고 VIII 인자에 대한 항체가 있는 A형 혈우병 환자, 2) 에미시 주맙 유지요법 및 에미시주맙의 안전성을 포함한 연구, 3) 면역관용요법을 시행하는 항체가 있는 A형 혈우병 환자에게서 에미시주맙 유지요법을 통한 문헌 연구 혹은 사례 연구이다. 반면¹⁾ VIII 혈액응고인자에 대한 항체가 있는 A형 혈우병 환자가 포함되지 않은 연구, 2) 면역관용요법을 시행하는 연구가 아닌 경우, ³⁾ 치료약제(에미시주맙)에 관한 연구가 아닌 경우, 4) 면역관용요법을 시행하는 환자에서 치료약제를 사용하지 않은 경우, 5) 면역관용요법을 시행하는 환자에서 치료약제를 사용하였으나, 치료약제를 사용함에 따른 임상적 연구 결과가 없는 경우, 6) 인체 대상 시험이 아닌 경우, 7) 중복 연구는 배제하였다.

자료 추출

최종 선정된 문헌으로부터 다음 자료를 추출하여 표로 정리하였다. 저자(논문 출판 연도), 논문 유형(original article, abstractcase study, brief Report), 논문 제목, 환자수, 관찰 기간, 프로토콜명, 치료성과 평가변수를 포함하였고, 프로토콜은 면역관용요법시 FVIII 투여량과 FVIII 종류, 에미시주맙 예방요법 투여량, 치료 성과지표는 어떻게 확인할 것인지 등의 내용을 포함하고 있다.

최종 선정된 문헌의 특성

국외 문헌 검색 결과, PubMed에서 38편, Embase에서 379편, Cochrane 2편으로, 확인된 전체 문헌 수는 419편이었다. 중복 문헌 56편과 제목과 초록 검토를 통해 선정 기준에 부합하지 않는 문헌 319편을 배제하였다. 두 명의 독립된 연구자가 1차 배제 결과 44편의 문헌에 대하여 전문 검토를 수행하였고, 합의에 이르지 못하였을 경우, 제3자와 논의를 거쳐 선정하거나 배제할 문헌을 최종적으로 확정하였다. 면역관용요법을 시행하는 연구가 아닌 경우 11편, 면역관용요법을 시행하는 환자에서 치료약제를 사용하지 않은 경우 13편, 면역관용요법을 시행하는 환자에서 치료약제를 사용하였으나, 치료약제를 사용함에 따른 임상적 연구 결과가 없는 경우 7편, 중복 연구 3편을 배제하여 최종적으로 10편^8-17)이 선정되었다(Fig. 1, eTable 1-3). 최종 선정된 10편의 논문은 모두 2019년 이후 발표된 최근 논문으로, 치료 효과를 관찰한 사례연구 문헌 6건^{8,10-12,14,15)}과 치료효과를 평가하기 위하여 치료 프로토콜을 제시한 문헌 3건,^9,16-17) 다른 치료 방법과의 비용 효과성을 평가한 문헌 1건¹³⁾이 있었다. 치료 효과를 평가한 문헌 6건에서는 중복된 환자를 포함하여 총 19명의 대상자가 평가되었으며, 문헌별 대상자 수는 1-7명으로 다양하였다. 중복된 환자는 Batsuli(2019) 문헌⁸⁾의 대상자 7명과 Batsuli(2020) 문헌¹²⁾의 대상자 6명이 있었다(Table 1).

Table 1

Characteristics of the included studies

Author	Article Type	Title	Protocol	Patient	Observation Period	ITI Dose/Regimen	Emicizumab Dosage	Outcome Mesures
Batsuli G et al. (2019)8)	Original Article	Immune tolerance induction in paediatric patients with haemophilia A and inhibitors receiving emicizumab prophylaxis	Atlanta protocol	7	4M	50-100 IU/kg, 3 times per week. starting 4 weeks after initiation of emicizumab.	Loading dose: 3 mg/kg weekly × 4 week, Maintenance dose: 1.5 mg/kg weekly or 3 mg/kg every 2 week	Inhibitor titer
Carcao M et al. (2019)9)	Original Article	The changing face of immune tolerance induction in haemophilia A with the advent of emicizumab	FIT protocol	-	-	Start with 50 IU/kg, 3 times per week. If inhibitor titire rises, 200 IU/kg daily. If non-responding after 9 months, product swith and/or start emicizumab.	-	Inhibitor titer
Nagao A et al. (2019)10)	Abstract-case study	Immune Tolerance Induction Using Low-dose Fc Fusion Recombinant Factor VIII on Emicizumab in Hemophilia A Patients with Inhibitors, Tokyo Protocol	Tokyo protocol	3	-	low- dose (less than 50 IU/kg) extended half-life FVIII 2 times per week.	-	Dose of FVIII and dosing schedule
Wieland I et al. (2019)11)	Abstract-case study	Case report: Inhibitor Improvement with Low Dose Immune Tolerance Induction (ITI) with rFVIIIFc and Emicizumab after Failed First Line Therapy with High Dose ITI	Atlanta protocol	1	4Y	100 IU/kg, 3 times per week. starting 4 weeks after initiation of emicizumab.	Loading dose: 3 mg/kg weekly × 4 week, Maintenance dose: 1.5 mg/kg weekly or 3 mg/kg every 2 week	Inhibitor titer and immunological parameters
Batsuli G et al. (2020)12)	Abstract-case study	Updates on the atlanta protocol cohort: Two-year institutional outcomes on immune tolerance induction in children with hemophilia A and inhibitors on emicizumab	Atlanta protocol	7	2Y	50-100 IU/kg, 3 times per week. starting 4 weeks after initiation of emicizumab.	Loading dose: 3 mg/kg weekly × 4 week, Maintenance dose: 1.5 mg/kg weekly or 3 mg/kg every 2 week	Inhibitor titer
Camelo RM et al. (2021)13)	Abstract-case study	Cost-effectiveness analysis of the brazilian immune tolerance induction protocol with recombinant factor VIII and prophylaxis with bypassing agents or emicizumab	BIP protocol	-	-	50 IU/kg X 3 times per week. upon poor response, increase to 100 IU/kg per day	Loading dose: 3 mg/kg weekly × 4 week, Maintenance dose: 1.5 mg/kg weekly	Ccost-effectiveness analysis
Chuansumrit A et al. (2021)14)	Abstract-case study	Effectiveness of monthly low-dose emicizumab prophylaxis without 4-week loading doses among patients with hemophilia a with and without inhibitor: A case series report	-	1	1Y	100 units/kg of extended half-life factor VIII concentrate 3 times weekly.	whole vial of emicizumab at 30, 75, 105 mg monthly except 3 patients receiving 60 mg monthly which was equal to 1.1 to 1.6 mg/kg of emicizumab	Bleeding rate
Garcia J et al. (2021)15)	Brief Report	Real-world case series and summary of current literature of infants and toddlers with severe hemophilia A with inhibitor on prophylaxis with emicizumab	-	1	-	200 units/kg, daily	Loading dose: 3 mg/kg weekly × 4 week, Maintenance dose: 1.5 mg/kg weekly	Bleeding rate
Escuriola-Ettingshausen C et al. (2021)16)	Original Article	Design of an international investigatorinitiated study on MOdern Treatment of Inhibitor-positiVe pATiEnts with haemophilia A (MOTIVATE)	MOTIVATE protocol	(120)	(5Y)	Nuwiq® or octanate® or wilate®	-	Inhibitor titer
Matsushita T et al. (2022)17)	Original Article	AKATSUKI study: a prospective, multicentre, phase IV study evaluating the safety of emicizumab under and immediately after immune tolerance induction therapy in persons with congenital haemophilia A with factor VIII inhibitors	AKASUSKI protocol	(20)	(193W)	50 IU/kg, 3 times per week for plasma-derived FVIII. or 2 times per week for recombinant FVIII	Loading dose: 3 mg/kg weekly × 4 week, Maintenance dose: 1.5 mg/kg weekly or 3 mg/kg every 2 week or 6 mg/kg every 4 week	Bleeding rate

f/u date, follow up date; ITI, immune tolerance induction; M, month; Y, year; FIT, future of immunotolerance treatment; BU, bethesda unit; BIP, brazilian ITI protocol

( ): indicates virtual study design

Table 2

Outcomes for concomitant use of emicizumab with ITI

Author	Real World Study	Inhibitor titer	ITI outcome	Adverse Events	Other Outcomes
Batsuli G et al. (2019)8) O	Inhibitor dropped down to <0.6 BU in three patients, and dropped down up to 8.8 BU in other patients.	Three, one, three patients achieved successful, partial successful, and failed tolerance, respectively.	Nine bleeding events reported in four patients. No thrombotic events reported.	Peak FVIII activity and FVIII recovery; median peak fVIII activity was 90% (range 44%-182%), and median fVIII recovery of 45% expected (range 29%-95%)
Carcao M et al. (2019)9)	X	-	-	-	-
Nagao A et al. (2019)10)	O	The inhibitor titers tended to decrease in all three cases,	-	No thrombotic events nor any related laboratory abnormalities were reported.	Dosing interval: dosing interval of rFVIII decreased.
Wieland I et al. (2019)11)	O	Inhibitor decreased from 12.4 BU to <0.6 BU.	Successful tolerance in one patient.	-	IgG subclasses: gG1, IgG3 and 4 increased again with a redominance of IgG4.
Batsuli G et al. (2020)12)	O	Inhibitor dropped down to <0.6 BU in four patients	Three, one, two patients achieved successful, partial successful, and failed tolerance, respectively. One had inhibitor relapse.	No thrombotic events reported.	-
Camelo RM et al. (2021)13)	X	-	-	-	Cost-Effectiveness; ITI+EMI is costeffective option compared with ITI+BPA
Chuansumrit A et al. (2021)14)	O	Inhibitor decreased from 65 BU to 10 BU.	Failed tolerance in one patient.	Frequent bleeding at the muscles and joints were reported.	-
Garcia J et al. (2021)15)	O	-	-	No breakthrough bleeding nor TMA/thrombosis were reported.	-
Escuriola-Ettingshausen C et al. (2021)16)	X	-	-	-	Primary endpoint for ITI outcome: inhibitor titer, FVIII recovery
Matsushita T et al. (2022)17)	X	-	-	-	Assessments: ITI response, safety, and patients and caregiver-reported outcomes.

*BPA: bypassing agent; EMI: emicizumab; ITI: immune tolerance induction; TMA: thrombotic microangiopathy events.;

Fig. 1. PRISMA flow chart.

면역관용요법에서 에미시주맙 투여 프로토콜

10건의 문헌에서 소개된 프로토콜은 총 여섯가지로 Atlanta 프로토콜, Tokyo 프로토콜, FIT 프로토콜, BIP 프로토콜, MOTIVATE 연구, AKASUKI 연구이다.

Atlanta 프로토콜과 Tokyo 프로토콜은 실제 면역관용요법 중 에미시주맙 투여를 바탕으로 만들어진 프로토콜이다. Atlanta 프로토콜은 Emory 대학의 Children’s Healthcare of Atlanta 센터에서 7명의 환자에게 투여한 용량 및 용법을 Atlanta protocol로 명명하였다. Batsuli(2019)에서⁸⁾ Atlanta 프로토콜을 처음 언급하였으며, 이후 Wieland(2019),¹¹⁾ Batsuli(2020)¹²⁾ 문헌에서도 Atlanta 프로토콜을 이용하였다. Atlanta 프로토콜은 에미시주맙 투여용량과 면역관용요법시 FVIII용량을 제시하고 있다. 에미시주맙을 초기용량으로 매주 3mg/kg을 4주간 투여하고, 이후 유지용량으로 매주 1.5 mg/kg 또는 격주 3.0 mg/kg으로 투여한다. 면역관용요법은 에미시주맙 유지용량 투여 중 시작하며, FVIII은 재조합 또는 플라스마 유래 FVIII로 50-100 IU/kg으로 주 3회 투여한다. Tokyo 프로토콜은¹⁰⁾ 일본 도쿄 Ogikubo 병원에서 3명의 항체가 있는 A형 혈우병 환자에게 면역관용요법 중 에미시주맙을 사용하고, 해당 용량 및 요법을 Tokyo 프로토콜로 명명하였다. Tokyo 프로토콜은 별도의 에미시주맙 용량을 규정하지 않고 있으나, 면역관용용법시 FVIII의 종류와 용량을 규정하고 있다. Tokyo 프로토콜은 면역관용요법 중 에미시주맙을 사용할 경우, 저용량(50 IU/kg 이하)의 반감기가 긴 FVIII을 주 2회 투여하도록 하였다. FIT 프로토콜과 BIP 프로토콜은 항체가 있는 A형 혈우병 환자에게 제시된 가이드라인 또는 비용-효과성 평가를 위해 정의된 치료요법이다. FIT 프로토콜은 Future of Immunotolerance Treatment 그룹에서 항체가 있는 A형 혈우병환자의 치료 가이드라인을 제시한 내용 중 일부이며,⁹⁾ BIP (Brazil ITI Protocol) 프로토콜¹³⁾은 비용-효과분석에 사용한 브라질에서의 면역관용요법 치료요법 내용으로, BPA 또는 에미시주맙과 함께 사용하는 면역관용요법을 설명한 내용이다. FIT 프로토콜은 면역관용요법시 별도의 에미시주맙 용량을 규정하지 않고 있지만, 면역관용요법에 관하여서 주 3회 저용량(50 IU/kg)의 FVIII으로 시작하도록 규정하고 있다. BIP 프로토콜은 에미시주맙 투여 용량과 면역관용요법시 FVIII의 용량을 모두 제시하고 있는데, 면역관용요법은 주 3회 50IU/kg의 FVIII으로 면역관용요법을 시작 후, 반응이 좋지 않으면 매일 100 IU/kg의 FVIII까지 증량하도록 하고 있다. 에미시주맙의 경우, 초기용량으로 매주 3 mg/kg 을 4주간 투여하고, 이후 유지용량으로 매주 1.5 mg/kg 또는 격주 3.0 mg/kg으로 투여한다.

MOTIVATE와 AKASUKI는 연구설계 이름이며, 해당 연구 안에 면역관용요법 중 에미시주맙을 사용하는 내용이 포함되었다. MOTIVATE는 항체가 있는 A형 혈우병 환자의 치료요법을 비교하는 국제적 연구자 주도 연구설계이며, 항체가 있는 A형 혈우병 환자의 3가지의 치료 대안 중 하나로 면역관용요법 중 에미시주맙 사용이 제시되었다.¹⁶⁾ AKASUKI는 면역관용요법 중 또는 면역관용요법 이후 에미시주맙 사용을 평가하는 전향적 4상 임상시험 연구디자인이다.¹⁷⁾ MOTIVATE 연구에서는 별도의 에미시주맙 또는 면역관용용법 용량들을 제시하지 않았고, FVIII의 종류만 N uwiq, octanate, wilate로 규정하고 있다. AKASUKI 연구에서는 면역관용요법의 용랑, 에미시주맙 용량을 모두 제시하였다. 면역관용요법시 플라스마 유래 FVIII을 이용할 경우 50 IU/kg으로 주 3회 투여하고, 재조합 FVIII을 이용할 경우 주 2회 투여하도록 하였다. 에미시주맙은 초기용량으로 매주 3mg/kg을 4주간 투여하고, 이후 유지용량으로 매주 1.5mg/kg을 투여하거나 격주 3.0 mg/kg 또는 4주에 한번씩 6.0mg/kg으로 투여하도록 하였다.

에미시주맙 예방요법 용량

면역관용요법 중 에미시주맙 예방용법 사용 용량은 초기용량 3 mg/kg의 용량으로 4주간 투여 후, 매주 1.5 mg/kg 또는 격주 3.0 mg/kg 또는 4주에 한 번씩 6.0mg/kg을 투여하는 용법이 6건으로 가장 많았다. Atlanta protocol과 B razi li an I TI p rotocol을 이용한 문헌에서 해당 용량을 사용하고 있었으며, AKATSUKI study에서도 위와 같은 용량을 제시하였다. 초기용량을 사용하지 않고, 매주 1.5mg/kg의 저용량으로 에미시주맙 예방요법을 시행하는 사례연구가 1건¹⁴⁾ 있었으며, Tokyo protocol,¹⁰⁾ FIT protocol,⁹⁾ MOTIVATE protocol¹⁶⁾ 연구에서는 에미시주맙 용량이 제안되거나 확인되지 않았다.

면역관용요법에 사용되는 VIII인자 투여 방법

에미시주맙 예방요법과 함께 시행되는 면역관용요법에서 FVIII는 반감기 연장 FVIII 제제의 경우 주 2회, 일반 FVIII 제제의 경우 주 3회 50-100 IU/kg의 용량으로 사용되었다. Atlanta 프로토콜을 이용한 3건의 문헌^8,11,12)에서는 주 3회 50-100 IU/kg의 FVIII 제제를 사용하였고, Tokyo 프로토콜을 이용한 문헌¹⁰⁾에서는 주 2회 반감기 연장 FVIII 제제를 50IU/kg로 사용하였다. BIP 프로토콜¹³⁾에서는 주 3회 50IU/kg의 FVIII 제제로 면역관용요법을 시작하고, 치료 효과가 나타나지 않는 경우 100 IU/kg로 증량하였으며, FIT 프로토콜⁹⁾에서도 처음 고항체/저항체 여부와 관계없이 주 3회 50 IU/kg의 FVIII 제제로 면역관용요법을 시작하고, 치료 효과가 나타나지 않는 경우 200 IU/kg로 증량하는 것을 제안하였다. AKATSUKI 연구¹⁷⁾에서는 50 IU/kg의 용량으로 주 2회(반감기 연장 FVIII 제제) 또는 주 3회(일반 FVIII 제제) 사용하는 것을 제안하였으며, 2건의 관찰된 사례연구^14,15)에서도 주 3회 100 IU/kg 용량의 일반 또는 반감기 연장 FVIII 제제를 사용하였다. MOTIVATE 프로토콜¹⁶⁾ 연구 디자인에서는 면역관용요법에 사용되는 FVIII 용량이 별도로 제시되지 않았다.

평가 지표

최종 평가 지표로 항체 역가 수치,^8,10-12,14) 면역관용요법 성공여부,^8,11,12,14) 재발 여부,¹²⁾ 이상 반응(출혈, 혈전 이상 반응, TMA 등),^{8,10,12,14,15)} FVIII pharmacokinetics,⁸⁾ 비용 효과성,¹³⁾ immununoglobulin subtype¹¹⁾ 등이 있었다.

1) 항체 역가 수치

면역관용요법 중 에미시주맙 예방요법을 병행하였을 때, 항체역가가 보고된 문헌은 6건의 사례연구 중 5건이었다. 7명의 환자를 관찰한 Batsuli(2019) 문헌⁸⁾에서는 3명의 환자에서 0.6 BU 이하로 감소하였고, 나머지 환자 에서도 최소 0.3 BU에서 최대 8.8 BU/mL 감소하였다. 하지만 2년간 추가 관찰한 결과,¹²⁾ 항체역가가 0.6BU 이하로 감소한 3명의 환자 중 한 명에서 항체가 다시 7.1BU로 상승하였다고 Batsuli(2020) 문헌에서 관찰되었다. Wieland(2019) 문헌¹¹⁾에서는 1명의 환자에서 항체 역가가 12.4 BU에서 0.6 BU 미만으로 감소하였으며, Chuansumrit(2021)¹⁴⁾ 연구에서는 65 BU에서 10 BU로 감소하였고, Nagao(2019)¹⁰⁾ 문헌에서는 정확한 수치는 나와 있지 않았지만, 3건의 사례에서 모두 항체 역가가 감소하였다.

Carcao(2019) 문헌의 FIT 프로토콜⁹⁾에서는 면역관용요법 시행 9개월차에 효과를 평가하여 항체 역가가 peak titer로부터 20% 이상 감소하지 않았다면 사용 중인 VIII 인자 제제를 다른 제품으로 변경하거나 면역관용요법을 종료하고 에미시주맙 단독 사용요법을 권고하였다.

2) 면역관용요법 성공 및 재발 여부

면역관용요법 성공 여부가 보고된 문헌은 6건의 사례연구 중 4건이 있었다. Batsuli(2019) 문헌⁸⁾에서 7명의 환자 중 3명은 면역관용요법이 성공하고, 1명은 부분 성공, 3명은 실패하였으나, Batsuli(2020) 문헌¹²⁾에서 2년간 추가 관찰한 결과 면역관용요법 종료 이후 8개월 시점에서 1명에서 재발하였다. Chuansumrit(2021) 문헌¹⁴⁾에서는 에미시주맙 초기용량을 사용하지 않고 면역관용요법과 함께 에미시주맙 예방요법을 시행하였으나 면역관용요법에 실패하였고, Wieland(2019) 문헌¹¹⁾은 이전 면역관용요법에 실패한 환자에서 에미시주맙 예방요법과 함께 면역관용요법을 시행하여 성공하였다.

3) 이상 반응

면역관용요법 중 에미시주맙 예방요법을 병행하였을 때 이상반응은 6건의 사례연구 중 5건에서 보고되었다. Batsuli(2019) 연구⁸⁾에서는 7명의 환자 중 4명의 환자에서 9번의 출혈이 발생하였고, 혈전 이상 반응이나 치료를 중단한 사례는 없었다. 2년간 추가 관찰한 Batsuli(2020) 연구¹²⁾에서도 혈전 이상 반응은 보고되지 않았다. 3명의 대상자를 관찰한 Nagao(2019) 문헌¹⁰⁾에서도 혈전 이상 반응이나 랩 수치 이상이 보고되지 않았으며, Garcia(2021) 문헌¹⁵⁾에서도 새로운 출혈이나 혈전미세혈관병증과 혈전 이상 반응이 나타나지 않았다고 보고하였다. 면역관용요법에 실패한 Chuansumrit(2021) 연구¹⁴⁾에서는 근육과 관절에서 빈번한 출혈이 보고되었다.

4) 기타

Batsuli(2019) 연구⁸⁾에서는 최대 FVIII 활성도를 보고하였으며, 7명의 환자에서 최대 FVIII 활성도는 44%-182% (중앙값 90%)로 보고되었다. Wieland(2019) 문헌¹¹⁾에서는 면역관용요법 중 IgG subtype에 관하여 보고하였는데, 에미시주맙 예방요법과 함께 면역관용요법 시행 이후 IgG1, IgG3, IgG4가 증가하기 시작하여 IgG4는 정점이 지속하였으며, IgG1과 IgG3은 서서히 감소하였다. Nagao(2019) 연구¹⁰⁾에서는 FVIII의 용량 및 투여 주기에 관하여 보고하였으며, 3명의 환자 중 2명에서 투여 용량 및 주기가 감소하였다고 보고하였다. Camelo(2021)¹³⁾ 연구에서는 면역관용요법 중 우회치료제를 병용하는 것에 대비하여 에미시주맙을 병용하는 것의 비용-효과성을 관찰하였으며, 에미시주맙을 병행하는 것이 비용을 절감하며, 출혈 횟수도 감소시키는 것으로 평가되었다.

본 연구에서는 항체가 있는 A형 혈우병 환자에서 면역관용요법 시행 중 에미시주맙 사용 방법 및 임상적 효과에 대한 근거를 찾기 위하여 체계적 문헌 고찰을 수행하였고, 총 10건의 문헌을 선정하였다. 10건의 연구에는 real-world에서 치료 효과를 관찰한 사례연구 문헌이 6건^{8,10-12,14,15)}과 치료 효과를 평가하기 위하여 치료 프로토콜을 제시한 문헌 3건,^9,16-17) 다른 치료 방법과의 비용 효과성을 평가한 문헌 1건¹³⁾이 있었다. 각 문헌에서는 면역관용요법 시행 중 에미시주맙 사용시 에미시주맙 용량과 면역관용요법에 사용되는 FVIII 종류 및 용량, 그리고 항체역가 수치, 면역관용요법 성공 여부, 비용-효과성 등의 성과변수가 보고되었다.

면역관용요법에서 에미시주맙 투여 프로토콜

면역관용요법에서 사용되는 FVIII의 용량을 기술하고 있는 대부분 문헌에서 에미시주맙 예방요법과 면역관용요법을 병용할 때 면역관용요법에서 50-100 IU/kg의 FVIII 을 이용하였다. 이는 면역관용요법의 저용량 요법에 해당하는 용량이며, 에미시주맙 예방요법을 병용하지 않을 때보다 FVIII 용량이 줄어드는 것을 확인할 수 있다. FIT 그룹에서는 면역관용요법 중 에미시주맙을 함께 사용할 경우, 저용량의 면역관용요법을 오래 사용할 수 있어 성공적인 면역관용요법의 가능성을 높인다고 기술하고 있다. 또한, 고용량의 면역관용요법 대비 저용량의 면역관용요법과 에미시주맙을 병용하는 것이 비용을 절감하고, 에미시주맙이 출혈을 예방하여 출혈 횟수도 감소시킨다고 보고하고 있다.⁹⁾

면역관용요법 시행 환자에서 에미시주맙 예방요법 사용 논의

최근 국내에서 항체가 있는 A형 혈우병 환자의 에미시주맙 실사용자료 분석 결과가 발표되었다.¹⁸⁾ 전국 5개 병원의 15명의 환자에서 에미시주맙 사용 전후 연간출혈횟수(annual bleeding rate, ABR)를 비교관찰하였는데, ABR이 14.9에서 0.38로 약97.4% 감소하였다. 아직 국내에서는 면역관용요법 시행 중 에미시주맙 투여를 하지 않지만, 면역관용요법 시에도 초기에는 출혈 발생 빈도가 높으므로, 출혈 예방을 위해 향후 에미시주맙을 함께 사용한다면 ABR 감소 뿐 아니라 출혈 치료를 위한 우회치료제 사용이 감소할 수 있음을 예측할 수 있다.

국내 환자에서 면역관용요법 시 에미시주맙을 사용한다면 Atlanta 프로토콜이나 Tokyo 프로토콜처럼 국제적으로 보고되고 있는 프로토콜을 시범적으로 도입해 보거나 FIT 그룹의 가이드라인이 좋은 예가 될 것이다. Atlanta 프로토콜⁸⁾은 에미시주맙의 투여 용량을 상세히 기술하고 있고, 많은 사례를 보고하고 있으므로, 향후 국내에서도 면역관용요법 환자에서 에미시주맙 투여논의가 본격적으로 이루어진다면, Atlanta 프로토콜이 참고가 될 가능성이 높겠다. FIT 그룹에서는 면역관용요법 환자에서 에미시주맙 투여 시 고려해야 할 사항으로 에미시주맙의 비용과 함께 우회치료제의 종류, FVIII 활성도 모니터링을 언급한다.⁹⁾ 면역관용요법 도중 출혈치료를 위하여 우회치료제가 사용되고 있지만, 에미시주맙과 함께 사용될 경우, 어떠한 우회치료제가 사용 가능한지 평가되어야 할 필요가 있겠다. 또한, 에미시주맙은 출혈 횟수를 감소시키지만 FVIII 농도에는 영향을 미치지 않으므로, 면역관용요법시 항체 역가 검사와 함께 FVIII 활성도도 함께 모니터링 되어야 할 것이다.

면역관용요법에서 에미시주맙 투여시 비용-효과성

최근 항체가 있는 A형 혈우병 환자를 위하여 에미시주맙과 같은 예방요법이나 다양한 형태의 출혈 치료제제들이 개발되었거나 개발 중이지만, 면역관용요법은 여전히 가장 먼저 권고되는 치료 방법이다.¹⁹⁾ 그러나 면역관용요법 시행 중에도 출혈이 발생할 수 있으며, 출혈을 치료하기 위한 주기적인 고가의 우회치료제 투여가 불가피하다.

면역관용요법 중 에미시주맙을 투여할 경우, FVIII 사용량의 감소로 인한 비용 절감과 에미시주맙으로 인한 출혈 횟수 감소로 우회치료제 사용도 감소되어 면역관용요법 시행 및 출혈 치료 관련 약제 비용이 절감되지만 에미시주맙 투여 비용이 추가될 것이다. 고가의 우회치료제를 사용해야하는 항체 환자들은 치료에 대한 경제적 부담이 크기에 Camelo(2021)의 연구처럼 면역관용요법 중 우회치료제를 투여하는 것 대비 에미시주맙을 투여하였을 때 비용-효과성을 분석할 필요가 있다. 또한, 항체가 있는 혈우병 환자의 사회경제적 부담이 막대한 만큼, 향후 우리나라에서도 면역관용요법 환자에서 에미시주맙의 출혈 예방 효과 및 이에 따른 치료 비용 감소를 통합적으로 분석하여 보험재정에 미치는 영향을 평가할 필요가 있다.

제한점

본 연구는 다음과 같은 제한점이 있으므로 해석에 주의가 필요하다. 첫째, PubMed, Embase, Cochrane을 포함한 체계적 문헌고찰 지침⁷⁾에 따른 핵심 데이터베이스에서 문헌을 검색하였으나, 국가별 데이터베이스를 검색하지 않았으므로, 에미시주맙에 대하여 활발히 연구되고 있는 일본 내의 출판 문헌은 포함하지 못하였다. 둘째, 본 연구 주제의 특성 상 original article이 아닌 brief report, meeting abstract 등이 포함되었다. 면역관용요법의 대상자는 매우 희소하므로, original article로 한정하기에는 문헌검토의 범위가 매우 제한적이었다. 그러나 이러한 한계점에도 불구하고 면역관용요법 중 에미시주맙의 효과를 근거 중심의학의 방법론을 준수하여 시행된 첫 번째 연구로서 의의가 있다.

본 연구는 면역관용요법 중 에미시주맙 투여 사례를 체계적으로 고찰함으로써 면역관용요법 시행 중 에미시주맙 투여 방법에 관한 객관적 근거를 확보하여 국내에서도 면역관용요법 시행 환자들에게 에미시주맙 투여 가능성이 있음을 확인하였다. 향후 면역관용요법 환자들에서 에미시주맙 투여 시 본 연구의 결과가 근거로서 기여할 것으로 사료된다.

본 연구는 JW중외제약(주)의 지원(S2022C128200001)으로 수행되었으며, 이에 감사드립니다.

본 연구는 JW중외제약(주)의 지원(S2022C128200001)으로 수행되었으며, 연구의 의뢰사는 연구 진행, 원고 작성 및 투고에 개입하지 않았음을 밝힙니다.