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Effect of Diet Restriction on Renal Glutathione Metabolism in Mice
Yakhak Hoeji 2022;66(6):331-335
Published online December 31, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Somin Lee*,†, Ji Eun Bae*,†, Doyoung Kwon**,#, and Young-Suk Jung*,#

*Department of Pharmacy, College of Pharmacy, Research Institute for Drug Development, Pusan National University
**College of Pharmacy, Jeju Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Jeju National University
Correspondence to: Young-Suk Jung, College of Pharmacy, Pusan National University, Busan 46241, Korea
Tel: +82-51-510-2816, Fax: +82-51-513-6754
E-mail: youngjung@pusan.ac.kr

Doyoung Kwon, College of Pharmacy, Jeju National University, Jeju 46241, Korea
Tel: +82-64-754-8200, Fax: +82-64-755-6130
E-mail: kwondoy@jejunu.ac.kr

These authors equally contributed to this work
Received October 27, 2022; Revised November 10, 2022; Accepted November 22, 2022.
Abstract
Various benefits for the maintenance of metabolic homeostasis can be obtained through dietary restriction. Short-term fasting of mice may induce systemic metabolic remodeling, which may have a significant effect on the level of endogenous metabolites. This study was conducted to examine metabolic changes of sulfur-containing substances in the kidneys of fasted mice over 48 h. No change in the concentration of renal methionine was observed over 48 h; however, significant decreases in the concentrations of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine were observed at both 24 and 48 h after fasting. A significant decrease in the concentration of renal cysteine was observed from 24 h, and this was maintained at 48 h. A significant decrease in the concentration of glutathione (GSH) was observed in the kidney at 48 h, whereas increased concentrations of taurine were observed 48 h after fasting. Although significantly increased expression levels of BHMT were observed, markedly decreased expression levels of CβS were observed at 48 h after fasting, indicating activated generation of methionine, but downregulation of cysteine synthesis. The expression level of γ-GCL was not altered by fasting for 48 h; however, a significant increase of cysteine sulfinate decarboxylase mediating the taurine synthesis was observed. Significantly decreased protein expression levels of solute carrier family 7 member 11, which imports extracellular cystine, were observed at 48 h. These results suggest that the renal methionine concentration was maintained during short-term fasting through an increase in the re-methylation of homocysteine. Moreover, a reduction in the concentration of cysteine was the result of an increase in the synthesis of taurine and a decrease in the uptake of extracellular cystine, which may result in a decreased concentration of renal GSH.
Keywords : Diet restriction, Kidney, Methionine, Glutathione
서 론(Introduction)

황을 함유하는 생체 내 아미노산 대사는 methionine과 cysteine을 포함하여 최종적으로 taurine과 glutathione (GSH)를 합성하는 경로이다.1) 이 대사과정을 통해 생성된 GSH는 대표적인 항산화물질로 세포 내 발생하는 산화스트레스를 제거하여 체내 산화·환원 균형을 유지하도록 한다.2) 파킨슨 병, 낭포성 섬유증, HIV, 간 질환 등에서 감소된 GSH 농도는 질병의 감수성과 진행에 영향을 미친다.3) GSH 합성효소의 유전적 결함을 가진 환자의 약 50%에서 지적장애 및 신경 정신병적 기능장애를 유발할 수 있다는 것이 보고되었다.4)

필수 아미노산인 methionine은 methionine adenosyltransferase(MAT)에 의해 S-adenosylmethionine (SAM)을 생성한다. SAM은 methyl기를 전달하고 S-adenosylhomocysteine (SAH)으로 전환되며, 이후 가수분해되어 homocysteine이 생성된다. Homocysteine은 betaine homocysteine methyltransferase (BHMT) 또는 methionine synthase (MS)에 의해 methyl기를 전달받아 methionine으로 전환된다. homocysteine은 cystathionine β-synthase(CβS)에 의해 serine과 결합하면서 cystathionine으로 전환되며, cystathionine γ-lyase (CγL)에 의해 cysteine이 생성된다. Cysteine catabolism은 taurine과 GSH합성으로 이어지며, taurine 합성에는 cysteine dioxygenase (CDO), cysteine sulfinate decarboxylase(CDC)가 순차적으로 관여한다. 한편, cysteine은 γ-glutamylcysteinelygase (GCL)와 GSH synthetase (GS)의 촉매 하에 glutamate 및 glycine과 결합하여 GSH를 생성한다.1)

절식은 식이 제한의 한 형태로 최근 간헐적 단식과 함께 체중감량 요법으로 사용되고 있다. 황함유 아미노산 대사는 절식에 영향을 받는 것으로 알려져 있으며, 절식으로 인한 부적절한 영양공급은 GSH 감소의 원인으로 보고되었다.5)

신장은 체내의 노폐물을 제거하는 역할을 하는 장기로 이를 통해 혈액 내의 이온 농도 및 pH, 혈압을 조절한다. 신장은 대사율이 높은 기관으로 미토콘드리아 산화 반응이 풍부하여 다른 장기에 비해 산화스트레스로 인한 손상에 특히 취약하다.6) 이러한 산화스트레스는 급성 및 만성에 관계없이 신장 손상의 중요한 원인으로 보고되었다.7) 따라서 적절한 GSH의 공급은 산화스트레스로부터 신장을 보호하고, 신장의 정상적인 기능을 유지하는데 매우 중요하다.8)

최근 연구에서는 절식에 의한 간의 GSH 감소와 관련 대사체 변화를 보고하였으며, GSH 대사가 활발히 일어나는 또다른 주요 장기인 신장에서의 체계적인 연구는 부족한 실정이다.9,10) 따라서, 본 연구에서는 절식으로 인한 신장에서의 황함유 아미노산 대사 및 GSH 합성 변화를 평가하고자 하였다.

방 법(Methods)

실험동물

체중이 20-25 g인 웅성 C57BL/6 마우스 7주령을 효창 사이언스로부터 구입하여 일주일간 안정화시킨 후 실험에 사용하였다. 실험동물은 모두 자유롭게 사료와 물을 섭취하였으며 절식 군의 경우 사료 및 깔집을 제거한 후 철망을 사용하였다.

혈청 생화학적 분석

마우스를 ether로 마취시킨 뒤 복대정맥에서 채혈 후, 혈액을 BD Microtainer blood collection tube (BD Life Sciences, Franklin Lakes, NJ, USA)에 옮겼다. 혈청을 얻기 위해 4°C, 16,000 g에서 20분 동안 원심분리한 후, −80°C에 보관하였다. 혈청 생화학적분석은 Exdia PT10V Clinical Chemistry Analyzer (i-SENS, Seoul, Korea)를 사용하여 측정하였고, PT10V Comprehensive Plus 17V 카트리지로 BUN과 creatinine, calcium과 phosphorous를 측정하였다.11)

Immunoblot

신장 조직을 ProEXTM CETi protein extract solution (TransLab Biosciences, Daejeon, Korea)으로 균질화 한 후, BCA 방법으로(Thermo Scientific, Sunnyvale, CA, USA) 단백질을 정량하였다. SDS-PAGE (Sodium Dodecyl Sulfate-PolyAcrylamide Gel Electrophoresis)에서 동일한 양의 단백질을 변성시키고 전기영동한 다음 NC (nitrocellulose) membrane membrane (Bio-Rad)으로 transfer하였다. 25°C에서 30분 동안 5% skim milk를 함유하는 TBS-T(0.1% Tween-20을 포함하는 Tris buffered saline)로 반응시킨 후, 각각의 1차 항체를 4°C에서 24시간 동안 반응시켰다. 1차 항체를 반응시킨 NC membrane을 horseradish peroxidase가 포합된 2차 항체와 25°C에서 1시간 동안 반응시킨 후, EZ-Western Lumi Pico detection kit (DOGEN, Seoul, Korea)를 사용하여 단백질을 검출하였다. 사용한 1차 항체는 MATIα/IIα (SC166452), α-tubulin (SC5286) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), CβS (H00000875) (Abnova, Tayuan City, Taiwan), CγL (ab80643), CDO (ab53436), CDC (ab91016), (Abcam, Cambridge, MA, USA), GCLC (A1038), SLC7A11 (A13685) (Abclonal, Woburn, MA, USA)이며, 단백질 발현량을 분석하기 위해, 밴드의 intensity를 Image J software를 사용하여 수치화 하였다.12)

대사체 측정

신장 조직을 homogenate buffer (50 mM의 Tris와 1 mM의 EDTA를 포함하는 1.15% KCl, pH 7.4로 균질화하여 신장 균질액을 얻었다. 신장 균질액에 perchloric acid를 가하여 원심분리한 상등액을 SAM, SAH, GSH 측정시료로 사용하였으며, Amino acid, taurine은 methanol로 제단백하고 원심분리한 상등액을 측정시료로 사용하였다.

GSH는 fluorescence detector (excitation at 385 nm and emission at 515 nm; FLD-3100, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)가 있는 HPLC를 사용하여 정량하였다. Hector M-C18 column (3μm×4.6mm×150mm; Chiral Technology Korea, Daejeon, Korea)과 SBD-F derivation method를 이용한 fluorescence detector로 분리되었다.

SAM, SAH는 Hector T-C18 column (3 μm×4.6mm×250mm: Chiral Technology Korea) 및 254 nm UV detector (UltiMateTM 3000 VWD; Thermo Scientific)가 있는 HPLC를 사용하여 분리 정량하였다.

Methionine, taurine은 o-phthalaldehyde/2-mercaptoethanol을 이용하여 유도체화 하고, Hector T-C18 column (3 μm×4.6 mm×100 mm; Chiral Technology Korea) 및 fluorescence detector가 있는 HPLC를 사용하여 분리 정량하였다.13)

통계처리

본 실험에 관한 결과는 모두 평균과 표준편차를 구하여 표와 그래프로 나타내었고, Student’s t-test를 이용하여 p<0.05 수준에서 유의성 검정을 시행하였다.

결 과(Results)

8시간 동안의 절식으로 유발되는 마우스의 생리적 변화를 확인하기 위해 체중 및 신장 무게, 혈청학적 분석을 진행하였다(Table 1). 몸무게는 절식에 의해 현격히 감소하였으며, 몸무게 대비 신장의 무게는 절식에 의한 변화가 관찰되지 않았다. 신장기능을 나타내는 BUN은 24시간 또는 48시간 절식에 의해 유의적으로 증가하였으며, 절식 시간에 의존적이었다. Creatinine은 절식에 의해 증가하는 경향성은 관찰되었지만 정상 대조군에 비해 유의적 차이는 보이지 않았다. Calcium은 절식 시간에 의존적으로 현저히 감소하였으며, phosphorous는 48시간 절식에서 정상 대조군에 비해 감소하는 경향을 보였다. 이러한 결과는 기존의 논문에서 보고한 절식시 생리적인 변화와 일치한다.14,15)

Physiological parameters and serum biochemistries in fasted mice over 48 hr

Fed (Control) 24-hr fast 48-hr fast
Body Weight (g) 25.33±1.20 21.88±0.80*** 19.28±0.61***
Kidney Weight (g) 00.32±0.02 00.28±0.01** 00.25±0.02***
Kidney/Body Weight (%) 01.25±0.03 01.28±0.01 01.27±0.06
BUN (mg/dL) 26.30±2.08 31.28±2.99* 33.26±3.65**
Creatinine (mg/dL) 00.25±0.06 00.35±0.07 00.32±0.04
Calcium (mg/dL) 12.35±0.17 11.30±0.25*** 10.50±0.38***
Phosphorous (mg/dL) 11.03±0.78 11.67±0.76 09.70±0.98*

BUN, blood urea nitrogen. Each value is expressed as the mean±SD for 4~5 mice. *,**,*** Significantly different from Fed (Control) group (Student’s t-test, p<0.05, p<0.01 or p<0.001, respectively).



절식시 신장에서 황함유 아미노산 및 관련 대사체 변화를 측정하였다(Table 2). 이 대사과정의 출발점인 methionine은 절식에 의해 영향을 받지 않았다. 하지만 SAM 및 SAH의 농도는 절식시간에 의존적으로 감소하였다. GSH와 taurine 합성의 공통기질인 cysteine의 농도는 절식 시간에 의존적으로 현저히 감소하였다. 신장의 GSH 농도는 48시간 절식에 의해 유의적으로 감소하였지만, taurine 농도는 절식시간에 비례하여 유의적으로 증가하였다.

Changes in sulfur-containing substances in the kidney of fasted mice over 48 hr

Fed (Control) 24-hr fast 48-hr fast
Methionine (nmol/g kidney) 60.12±9.57 58.39±1.99000 59.62±12.2900
S-adenosylmethionine (nmol/g kidney) 87.69±4.32 73.40±8.85*00 63.74±10.63*0
S-adenosylhomocysteine (nmol/g kidney) 11.02±0.89 8.35±1.07** 7.56±1.48**
Cysteine (nmol/g kidney) 333.86±26.39 160.65±44.86*** 137.09±24.31***
GSH (umol/g kidney) 04.46±0.93 3.63±1.2400 3.19±0.26*0
Taurine (umol/g kidney) 05.71±0.48 07.72±0.39*** 8.45±1.00**

Each value is expressed as the mean±SD for 4~5 mice. *,**,*** Significantly different from Fed (Control) group (Student’s t-test, p<0.05, p<0.01 or p<0.001, respectively).



황함유 아미노산 및 관련 대사체 변화의 기전을 밝히기 위해 황함유 아미노산 대사에 관여하는 효소 단백질의 발현을 western blot을 통해 측정하였다(Fig. 1). 신장에서 methionine 대사에 처음으로 관여하는 효소인 MAT 단백질의 발현이 24, 48시간 절식에 의해 유의적으로 증가하였다. 이 결과는 절식에 의해 간에서 MAT의 mRNA, 단백질 및 활성이 증가하나 MAT의 생성물인 SAM의 농도는 감소한다는 Sakata 등의16) 결과와 일치한다. Homocysteine을 methionine으로 다시 전환하는 BHMT 단백질의 발현은 48시간 절식에서 정상 대조군에 비해 증가하였으며, homocysteine으로부터 cysteine 합성에 관여하는 CβS 단백질 발현은 48시간 절식에 의해 유의적으로 감소하였다. Cysteine으로부터 taurine 합성을 매개하는 CDO는 48시간 절식에 의해 유의적으로 감소하였으나, CDC는 24, 48시간 절식에서 모두 증가하여 신장의 taurine 농도 증가와 일치하였다. 한편 CDO 발현의 감소는 cysteine 소모를 줄이기 위한 대사적 적응반응의 결과로 보여지며 명확한 판단을 위해서는 추가적인 연구가 필요한 부분이다. GSH 합성을 매개하는 GCLC 발현은 절식에 의해 영향을 받지 않았으며, 따라서 신장의 GSH 농도 감소는 기질인 cysteine의 유용성 감소에 기인하였음을 시사한다. 한편, 신장의 cysteine 농도에 영향을 줄 수 있는 SLC7A11은 cystine/glutamate transporter로 cystine을 세포 내로 운반하는 수송체다. Cystine은 cysteine 2분자가 이황화 결합으로 연결된 상태로 세포 내로 수송된 후 cysteine 2분자로 환원되어 황함유 아미노산 대사에 사용된다.17-19) SLC7A11은 48시간 절식에 의해 유의적으로 감소하였으며, 이러한 결과는 신장의 cysteine 감소에 부분적으로 기여하였음을 의미한다.



Fig. 1. Renal protein expression associated with metabolism of sulfur-containing substances in the fasted mice over 48 hr. (A) Immunoblot analysis and (B) densitometric quantification. Each value is expressed as the mean±SD for 4~5 mice. *,**,*** Significantly different from Fed (Control) group (Student’s t-test, p<0.05, p<0.01 or p<0.001, respectively).
고 찰(Discussion)

본 연구에서는 절식으로 인한 신장의 황함유 아미노산 대사 및 GSH 합성 변화를 관찰하였다. 황함유 아미노산 대사과정에서 cysteine은 glycine, glutamate와 함께 GSH를 구성하는 황을 함유한 아미노산으로 cysteine의 농도는 GSH의 합성 조절에 결정적인 역할을 하게 된다.20) 또한 cysteine은 필수아미노산으로 분류되지 않지만, 필수아미노산인 methionine으로부터 합성되기 때문에 영양결핍 상태와 같은 높은 영양 요구조건에서는 필수아미노산으로 여겨진다.21) 절식 상태에서는 생체 내 methionine과 cysteine이 동시에 감소되고, 그로 인해 GSH 합성이 감소됨을 보고하였다.22)

황함유 아미노산의 대사과정을 통한 생체 내 GSH 합성의 대부분은 간에서 이루어지고 있으며, 따라서 다른 장기에 비해 조직내 GSH 농도가 가장 높은 것으로 알려져 있다.23) 혈액에 존재하는 GSH 및 cysteine은 대부분 간에서 유래한 것으로 간으로부터 혈액으로의 유출 속도가 혈액 내 두 물질의 농도를 결정하게 된다.24)

선행연구 결과에서 랫드의 간 methionine 농도는 절식에 의해 영향을 받지 않았으며, 간 cysteine 농도는 절식에 의해 유의적으로 증가하였다. 또한 황함유 아미노산 대사체인 SAM 농도는 감소하였으며, MAT와 CDO 활성은 증가한 반면, GCL 활성은 변화가 없었다.9) 저자들은 이러한 결과를 통해 절식 상태에서 유발된 GSH 감소는 합성 감소에 의한 것이라기 보다는 절식상태에서 요구되는 타장기의 cysteine 공급을 위하여 간의 GSH 이용률이 증가될 가능성을 제안하였다.9)

신장은 혈액이 여과되는 장기이며, 특히 혈액 내 화학물질 노출이 최초로 이루어지는 근위세뇨관은 화학물질에 의한 산화스트레스가 쉽게 관찰된다.25) GSH는 산화스트레스를 제거할 수 있는 내인성 항산화제이며, 신장에서는 황함유 아미노산 대사를 통한 GSH의 합성뿐만 아니라 GSH의 분해도 이루어진다. 또한 간에서 합성된 GSH가 혈액을 통해 신장으로 공급되는데 이때 혈액 GSH의 80%를 재흡수하게 되며, 흡수된 GSH는 산화스트레스를 제거하고, 분해되어 생성된 cysteine은 다시 GSH 합성에 사용되거나 혈액 내 cysteine 농도를 유지하는데 기여한다.17,18) 본 연구결과에서 주목할 점은, cysteine을 기질로 생성되는 GSH 및 taurine의 조직 내 농도 변화는 간과 신장에서 유사한 경향성을 보였지만, 절식시 간의 cysteine 농도는 증가한 반면 신장의 cysteine 농도는 절식시간에 의존적으로 현저히 감소한 것이다. 이러한 변화에도 불구하고 절식에 의한 신장 GSH 농도 변화가 크지 않은 것은 산화·환원 항상성 유지를 위한 대사적 적응의 일환일 것으로 사료된다.

결 론(Conclusion)

절식에 의해 신장의 황함유 아미노산 대사과정은 현저한 변화가 유발되었으며, 특히 cysteine 농도 감소는 methionine으로부터의 전환이 저하되었을 뿐만 아니라, 혈액으로부터 cystine의 수송 감소 또한 기였하였을 것으로 판단된다. 절식에 의한 신장의 GSH 감소폭을 고려할 때 혈액으로부터 신장으로 수송되는 GSH 변화에 대한 추가적인 연구가 필요함을 시사한다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 논문은 부산대학교 기본연구지원사업(2년)에 의하여 연구 되었습니다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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