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Study on Blood Cholesterol Improvement Functionality of Bifidobacterium breve IDCC 4401 Heat Treatment Culture Powder, a Health Functional Ingredient
Yakhak Hoeji 2022;66(6):303-309
Published online December 31, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Min Cheol Kim* and Min-Goo Kim**

*ILDONG Pharmaceutical Co., Ltd.
**Research Laboratories, Ildong Pharmaceutical Co., Ltd.
Correspondence to: Min Cheol Kim, ILDONG Pharmaceutical Co., Ltd., 2, Baumoe-ro 27-gil, Seocho-gu, Seoul 06752, South Korea
Tel: +82-2-526-3619, Fax: +82-2-526-3491
E-mail: mchola@ildong.com
Received November 1, 2022; Revised November 23, 2022; Accepted November 29, 2022.
Abstract
Blood cholesterol is an item of national health examinations in Korea, which is one of the essential health indicators that healthy and semi-healthy people, who are not in the stage of taking medicine, also need to be managed by controlling their lifestyle. HMG-CoA reductase inhibitors, which are commonly used to lower blood cholesterol, have been reported to have various adverse events, and there are several factors limiting their application. As a result, semi-healthy and healthy people who do not have critical health issues may not be able to take these drugs. Bifidobacterium breve IDCC 4401 heat treatment culture powder (BBR4401) is a functional raw material obtained by heat-treating and killing the probiotic Bifidobacterium breve which is widely used as a functional raw material for improving intestinal health in foods and health functional foods. In addition, BBR4401 is a raw material with safety and stability which has been recognized for its cholesterol-improving functionality. Therefore, healthy and semi-healthy people who wish to manage their blood cholesterol can consume BBR4401 for prevention/management purposes. Furthermore, BBR4401 has an entirely different mechanism of action from HMG-CoA reductase inhibitors in that it inhibits the reabsorption of cholesterol/bile acids in the small intestine, meaning that even those who are taking HMG-CoA reductase inhibitors can consume BBR4401 to manage their blood cholesterol; this treatment combination is expected to provide a synergic effect in improving cholesterol.
Keywords : Bifidobacterium breve IDCC 4401 heat treatment culture powder, Bifidobacterium breve, Cholesterol, Bile acid, Health functional food
서 론(Introduction)

체내에 존재하는 지방의 일종인 콜레스테롤(cholesterol)은 세포막의 주요 구성성분으로서 막의 유동성(fluidty)을 조절하고 담즙, 스테로이드 호르몬 등의 전구체로 이용되는 등 인체의 기능을 정상적으로 유지시키는데 필수적이며, 과잉이나 결핍시 질병을 유발할 수 있는, 중요한 성분으로 알려져있다.1) 콜레스테롤은 식이를 통하여 공급되거나 체내에서 합성되는데,2) 불용성 지질형태인 콜레스테롤은 물에 잘 녹지 않아 혈액에 용해될 수 없으며, 지단백(lipoprotein) 형태로 혈장을 통해 이동을 하며, 체내의 필요한 곳에 쓰이게 된다.3) 콜레스테롤은 간에서 대사가 되는데, 여러 가지 이유로 항상성 유지를 위한 조절능력이 떨어지게되면 콜레스테롤이 혈관이나 체내 기관에 축적되게 되어 각종 심혈관질환의 원인이 되는 등 건강에 해로운 영향을 끼치기 때문에 혈중 콜레스테롤이 일정 수준이 넘지 않도록 관리하는 것이 필요한데, 특히, 죽상경화증 발생의 원인이 되며 많은 역학연구를 통하여 심혈관질환과의 분명한 연관성을 보여, 강력한 위험인자로 여겨지는 low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C)의 수치가 높아지지 않도록 관리하는 것이 중요하다.4,5)

한국지질동맥경화학회의 ‘이상지질혈증 치료지침’6)에서는 ‘한국인의 이상지질혈증 진단기준’으로 콜레스테롤 적정 수준의 판단 기준을 제시하고 있다(Table 1). 이상지질혈증에 대한 치료는 비약물 요법과 약물 요법이 있는데, 생활습관을 개선하는 비약물 요법이 우선 고려되며, 이로써 혈중 콜레스테롤 수치가 정상화 되지 않을 경우, 약물 요법이 함께 사용된다. 약물 요법으로 가장 많이 사용되는 것은 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 콜레스테롤 합성을 저해하는 효과가 있는 스타틴(Statin) 계열의 약물인데,7) 소화장애, 속쓰림, 복통 등의 이상반응이 흔히 발생하며, 간 독성, 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있는 것으로 알려져 있다.8) 이에 따라 스타틴 복용 중 이유없는 피로감, 식욕감소 등 간 손상을 의미하는 증상이 있으면 간 기능 검사가 권고되며, 근육 관련 증상이 있을 경우, 근육 효소를 측정하여 근육 손상 유무를 확인하는 것이 권고되는 제한이 있다.9) 다른 약물요법으로서 소장에서 콜레스테롤의 재흡수를 억제하여 혈중 LDL 콜레스테롤의 수치를 떨어뜨리는 에제티미브(Ezetimibe)10)가 있는데 스타틴과는 다른 작용 기전을 가지고 있어 스타틴과 병용 투여하여 시너지(synergy) 효과를 내거나, 이상반응으로 스타틴 사용에 제한이 있는 환자의 대안으로서 사용된다.11,12) 다만, 에제티미브는 복통, 설사, 고창(속이 부글거림) 등의 소화기계 증상과 피로감이 흔한 이상반응으로 보고되고 있고, 임신부와 수유부에 대한 안전성은 확립되지 않아 사용해서는 안되며, 급성 간질환이나 중등도 이상의 만성 간 기능 저하 환자에게도 사용이 금지된다.6) 또 다른 기전의 약물로서 담즙산의 소장 내재흡수를 막아 LDL-C 수치를 낮추는 담즙산 결합수지(Bile acid sequestrants)가 있는데, 이 약 역시 스타틴을 투여할 수 없거나 내약성이 나쁜 경우에 고려될 수 있으며,6) 위장관에서 흡수되지 않기 때문에 전신적 이상반응은 적으나, 장에서 머무르면서 약효를 나타내므로 복부팽만감, 변비 등의 소화기계 증상이 나타나는 제한점이 있다.13)

Treatment according to risk and LDL-C concentration6)

Risk LDL-C, mg/dL
<70 70-99 100-129 130-159 160-189 ≥190
Optimal Near optimal/above optimal Borderline high High Very high
Very high-risk group
Coronary artery disease
Atherosclerotic ischemic stroke and transient ischemic attack
Peripheral artery disease
Lifestyle modification and consider drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy
High-risk group
Carotid artery disease
Abdominal aneurysm
Diabetes
Lifestyle modification Lifestyle modification and consider drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therap
Moderate-risk group
Two or more major risk factors
Lifestyle modification Lifestyle modification Lifestyle modification and consider drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therap Lifestyle modification and begin drug therapy
Low-risk group
One or fewer major risk factors
Lifestyle modification Lifestyle modification Lifestyle modification Lifestyle modification and consider drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy Lifestyle modification and begin drug therapy


한편, 이상지질혈증 치료지침6)에 따르면, 치료대상인 모든 이상지질혈증 환자는 생활습관 교정을 병행해야 하며, 위험인자 보유 정도에 따라, 의약품을 복용할 단계가 아닌 콜레스테롤 수준이 ’적정/정상/경계’인 사람도 생활습관 교정으로 혈중 콜레스테롤 수준을 유지/개선하기 위한 관리를 할 것을 권고하고 있다(Table 1). 즉, 건강인 및 반건강인도 체내 콜레스테롤 관리가 필요하며, 상시 섭취가 가능한 ‘혈중 콜레스테롤 개선’ 기능성의 건강기능식품의 섭취가 하나의 방법이 될 수 있다. 식약처 통계14)에 따르면, 2021년 기준 한국에서 ‘혈중 콜레스테롤 개선’ 기능성 원료(고시형 원료 12종, 개별인정형 원료 12종)는 연간 930억원의 생산실적을 보이고 있으며, 현재도 해당 기능성의 원료가 꾸준히 발굴되어, 개별인정형 원료로 인정되고 있다. 최근에는 프로바이오틱스의 사균 원료인 Bifidobacterium breve IDCC4401 열처리배양건조물(이하, BBR4401)이 식약처로부터 ‘혈중콜레스테롤 개선’의 기능성을 개별인정 받아 주목을 받고 있다.15) 본 종설에서는 기존 건강기능식품의 콜레스테롤 개선 기전과 함께, BBR4401의 in vitro, in vivo 시험으로 확인되는 차별적인 작용 기전 및 특징을 소개하고 그 의의를 밝히고자 한다.

건강기능식품의 콜레스테롤 개선 기전

공개된 자료들을 바탕으로 한국에서 기 인정받은 건강기능식품 기능성 원료들의 콜레스테롤 개선 기전을 살피면 다음과 같다.16) 첫번째로, 콜레스테롤 합성을 조절하여 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있다. 콜레스테롤은 식이로의 섭취 외에 체내에서도 합성이 되는데, 이때 합성 속도를 조절하는 HMG-CoA 환원효소가 작용하며, 기능성 원료가 이 효소의 작용을 어렵게하여 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는데 기여할 수 있다. 2021년 기준 연간 36억원의 생산실적을 보이고 있는 개별인정형 원료 폴리코사놀-사탕수수왁스알코올14)이 대표적인 이 기전의 원료로 작용 기전상 스타틴 계열 의약품과 동일한 기전으로 콜레스테롤 합성을 조절할 수 있는 원료다.17)

두번째로, 소장에서 콜레스테롤/담즙산의 흡수를 억제하여 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있다. 식품으로 섭취한 콜레스테롤은 소장에서 흡수되어 혈관으로 유입되는데, 기능성 원료가 소장에서 콜레스테롤과 결합하거나, 콜레스테롤과 구조가 유사하여 소장에서의 콜레스테롤이 흡수되지 않고 변으로 배출되도록 할 수 있다. 또한 기능성 원료가 소장에서 담즙산과 결합하여 변으로 배출되게 하기도 하는데 이 경우, 소장에서의 담즙산 재흡수 차단으로 간에서 콜레스테롤로부터의 담즙산 생성이 증가하여 간 조직 내 콜레스테롤 pool이 감소하고, LDL (low density lipoprotein) 수용체가 활성화되어 혈중 콜레스테롤을 간으로 유입시키게 된다.18) 즉 의약품 콜레스티라민 및 담즙산 결합수지와 유사한 작용 기전을 갖는 것으로 볼 수 있다. 본 원고에서 다루는 BBR4401을 비롯하여 키토산, 키토올리고당 등이 이에 해당하는 기능성 원료들이다.19)

세번째로, 지단백 조절을 통해 혈액 중 콜레스테롤 수치를 개선할 수 있다. 기능성 원료가 지단백이 콜레스테롤을 운반하는 과정 중 작용하는 여러 효소를 조절함으로써 혈중 high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)를 높이고, LDL-C를 낮추는데 작 용하기도 한다. 감마리놀렌산 함유 유지가 이에 해당하는 원료인데, 세포막의 투과성을 조절하고 콜레스테롤의 이동과 합성을 조절하여 콜레스테롤 개선에 도움을 주는 것으로 알려져 있다.20)

기능성 원료 BBR4401의 개발배경

앞선 연구들에 따르면 ‘적절한 양을 섭취했을 때 숙주(사람)의 건강에 이로운 작용을 하는, 엄격히 선별된 생균’으로 정의되는 프로바이오틱스(Probiotics)21)는 혈중 콜레스테롤을 개선시킬 수 있음이 광범위한 연구를 통해 알려져 있으며, 콜레스테롤, 담즙산과 결합하거나 흡수, 배설에 관여하는 운반체를 조절하고 체내로 흡수되기 어려운 형태로 변환시켜 배설을 촉진하는 것이 하나의 기전으로 제시되고 있다.22-24) 최근에는 프로바이오틱스 생균(viable probiotic cells) 뿐만 아니라 사균(killed/inactivated probiotic cells) 또한 체내에서 생물학적으로 유용한 것으로 보고되고 있는데, 특히, 프로바이오틱스가 사균화 되었을 경우에도 세포 표면의 아미노산과 peptidoglycan, 세포외 다당류(exopolysaccharides)가 장내 콜레스테롤 또는 담즙산과 강하게 결합하는 특성이 유지되어 장내에서 콜레스테롤과 담즙산의 흡수를 억제하고 배설을 촉진시켜, 혈중 콜레스테롤 개선에 기여할 수 있다는 가능성이 제시되고 있다.25-27)

한편, 프로바이오틱스는 일반적으로 안전하고 인체에 유용한 효과를 주는 것으로 알려져 있지만 면역력이 저하되어 있는 환자, 신생아/영유아 또는 자가 면역 질환자는 프로바이오틱스 자체의 면역 작용에 의해 미생물 전이(microbial translocation)로 인한 전신 감염(systemic infection)의 우려가 있고, 항생제 내성 유전자 획득(acquisition of antibiotic resistance genes) 등의 우려가 있는 것으로 보고되고 있으나, 열처리된 프로바이오틱스 사균의 경우, 건강학적 장점이 유지되면서 이러한 안전성의 우려가 적은 것으로 평가되고 있다.28-33) 또한, 프로바이오틱스는 섭취시, 위의 낮은 pH 환경 및 장내의 높은 담즙염 환경에서 상당한 손실이 있지만, 사균은 위의 낮은 pH 조건에서 영향을 받지 않는 등 안정성(stability) 측면의 장점도 있다.34,35)

이러한 배경을 바탕으로 일동제약의 연구진은 프로바이오틱스 8종으로 콜레스테롤 제거능을 스크리닝, Bifidobacterium breve(B. breve) IDCC 4401의 제거율이 가장 높았음을 확인하였으며, 주사전자현미경(scanning electron microscopy) 관찰을 통해 프로바이오틱스 세포 표면에 콜레스테롤이 직접 결합함을 확인하였다. 이러한 콜레스테롤 제거능은 생균과 열처리한 사균에서 유사하게 나타나는 것(각각 93.53, 93.74%)으로 확인되었다.36) 이에 따라, 생균의 콜레스테롤 결합능에 의한 콜레스테롤 저하 효과가 유지되면서, 원료 안전성(safety) 및 안정성(stability) 측면에서 장점이 있는 B. breve IDCC 4401의 열처리배양물인 BBR4401을 기능성 원료로 선별하게 되었다.

BBR4401의 원재료가 되는 균주는 Bifidobacteriaceae과의 B. breve IDCC 4401로 일동제약에서 자체적으로 분리동정한 균종으로 안전성이 입증된 바 있다.37) B. breve는 국내에서 식품으로 사용 가능38)하고, ‘장 건강’ 기능성의 고시형 건강기능식품 원료로 등재39)되어 ‘유산균 증식 및 유해균 억제’, ‘배변활동 원활에 도움을 줄 수 있음’의 기능성을 표시할 수 있으며, 장 건강에 대한 유용성으로 B. breve의 다양한 균주가 국내외에서 널리 활용되고 있다.40-44)

BBR4401은 배양된 B. breve IDCC 4401을 열처리를 통하여 사균화 한 원료로서,35) 살아있는 박테리아에 의해 분비되거나 세포 용해시 방출되는 생존 불가능한 용해성 인자(세포벽 성분 teichoic acid, peptidoglycan-derived muropeptides, exopolysaccharides, pill-tyoe structures 등 포함)로 정의되는 ‘포스트바이오틱스(Postbiotics)’의 개념에 부합되는 원료라 할 수 있다.45,46)

기능성 원료 BBR4401의 콜레스테롤 개선 기능성 및 작용 기전의 의의(意義)

BBR4401의 콜레스테롤개선 효과는 고콜레스테롤 식이로 고지혈증을 유도한 SD 랫드에서 BBR4401을 4주 또는 6주간 섭취시킨 동물시험에서 평가되었다.36,47) 평가결과, BBR4401 섭취 시, 혈중 LDL-C, 총 콜레스테롤 수준과 함께 LDL-C를 구성하는 주요 지단백인 apolipoprotein B (apo-B) 수준이 대조군 대비 유의하게 감소(p<0.05)하는 것이 확인되었으며, 이러한 혈중 콜레스테롤 개선의 작용 기전을 추측할만한 몇 가지 의미있는 결과가 함께 확인되었다. 우선, BBR4401 섭취 시 변 내 담즙산 배설량은 용량 의존적으로 유의하게 증가(p<0.05)하였으며, 간 조직에서의 총 콜레스테롤, LDL-C, 중성지질, apo-B 함량은 대조군 대비 유의하게 감소(p<0.05)하는 것이 확인되었다. 또한, 간 조직 내 cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7α1) 및 담즙산 접합반응(conjugation)에 관여하는 bile acyl-CoA synthetase (BACS) 단백질 수준이 대조군 대비 유의 증가(p<0.05)하였고, 간 조직 내 LDL 수용체의 단백질 수준이 대조군 대비 유의 증가하는 것이 확인되었다. 한편, 앞서 시험관 시험을 통해서는 BBR4401이 콜레스테롤과 직접 결합함을 확인한 바 있다.35) 이상의 결과를 종합하면, BBR4401의 혈중 콜레스테롤 개선은 BBR4401이 장내 콜레스테롤/담즙산과 직접 결합하여 체외로 배설시키고, 담즙산 재흡수 억제에 따라 간 내 콜레스테롤 pool로부터 담즙산 생성경로를 활성화하여, 체내 콜레스테롤 항상성 유지를 위해 간 조직으로 혈중 LDL-C의 선택적 유입이 촉진되기 때문으로 추측되며(Table 2), 이러한 기전에 대한 추측은 프로바이오틱스 사균의 선행연구 사례들로서도 뒷받침된다.25-27) 다만, BBR4401의 콜레스테롤과의 직접 결합은 시험관 시험을 통해 확인된 바로서, 동물시험을 통한 추가 확인이 필요하며, 기전을 확신하기 위한 추가적인 연구가 계속되어야 할 것으로 판단된다.

In vitro and in vivo test results of BBR4401 and proposed cholesterol improvement mechanisms

Proposed mechanism in vitro in vivo
Inhibited absorption and increased excretion by binding with cholesterol in intestine Confirmation of cholesterol clearance
Confirmation of cholesterol directly bind with cell surfaces
Increased bile acid excretion
Increased bile acid content in the stool
Activation of the bile acid production pathway Increased bile acid production factors
Increased CYP7α1 and bile acyl-CoA synthetase in liver tissue
Reduction of cholesterol pool in liver tissue Reduction of liver tissue cholesterol levels
Reduction of TC, LDL-C, TG, and apoB
Increase in LDL receptors in liver tissue Increased LDL receptors in liver tissue
Increased LDL receptor proteins
Reduction of blood cholesterol levels Reduction of blood cholesterol levels
Reduction of TC, LDL-C, VLDL-C, TG, and apoB


앞서 추측된 BBR4401의 작용 기전은 소장에서 콜레스테롤/담즙산의 흡수를 억제한다는 점에서 의약품 에제티미브, 담즙산 결합수지와의 기전적 유사성을 가지고 있으며, 체내에서 콜레스테롤의 합성하는 과정에 작용하는 HMG-CoA 환원효소 억제제와는 전혀 다른 기전으로 혈중 콜레스테롤 개선에 작용한다(Fig. 1). 알려진 바에 따르면, 체내에 존재하는 콜레스테롤은 체내에서 유래(endogenous sources)되거나 식이에서 유래(dietary sources)되는데,48) HMG-CoA 환원효소 억제제가 체내 유래 콜레스테롤의 합성을 저해하는 반면, BBR4401은 담즙산 재흡수 억제를 통해, 체내에 이미 존재하는 LDL-C를 사용하도록 할 뿐만 아니라 식이에서 유래하는 콜레스테롤과 장에서 결합하여 변으로 배출되도록 할 수 있어, 체내/체외 유래 콜레스테롤에 모두 영향을 미칠 수 있다는 기전적 특징이 있다. 따라서 HMGCoA 환원효소 억제제를 투여하는 사람이 병용하여 섭취 시, 서로 다른 작용 기전으로 혈중 콜레스테롤의 추가적인 감소 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각된다. 참고할 수 있는 자료로서 HMG-CoA 환원효소 억제제 의약품 스타틴과 담즙산 재흡수를 억제하는 의약품 담즙산 결합수지의 병용시 추가적으로 10~20%의 LDL-C 감소 효과를 기대할 수 있는 것으로 알려져 있다.6,49)



Fig. 1. Blood cholesterol improvement mechanisms of HMG-CoA reductase inhibitor (A) and BBR4401 (B)
결 론(Conclusion)

건강기능식품은 의약품은 아니지만 일반식품과 다르게 ‘인체에 유용한 기능성이 밝혀진 원료나 성분을 사용하고, 원료 및 제조, 표시, 광고 등을 식품의약품안전처에서 정하는 사항에 따라 관리하는 식품’을 의미하며, 식품이면서도 인체에 유용하다고 인정된 기능성이 있기에 식품과 의약품의 경계에 있다고 볼 수 있다.50) 한편, 혈중 콜레스테롤의 경우, 국민건강검진의 한 항목으로써 의약품을 복용할 단계가 아닌 건강인과 반건강인도 생활습관 조절 등을 통해 관리하는 것이 필요한 중요한 건강 지표 중의 하나이다. 혈중 콜레스테롤을 낮추는데 가장 일반적으로 적용하는 약물인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 그 작용 기전상 다양한 이상반응이 보고되고 있고 적용에 제한 요인이 있어, 질병의 단계가 아닌 반건강인과 건강인이 섭취하기에는 제한이 있다.

기능성 원료 BBR4401은 식품 및 건강기능식품의 장 건강 개선 기능성 고시형 원료로 널리 사용되는 프로바이오틱스 B. breve의 사균으로서 안전성과 안정성이 확보된 원료이며, 콜레스테롤 개선의 기능성을 인정받은 원료로서, 혈중 콜레스테롤을 관리하고자는 건강인과 반건강인이 상시 섭취 가능한 예방/관리 목적의 식품 선택지로서의 의의(意義)가 있다. 또한 작용 기전을 살폈을 때, BBR4401은 HMG-CoA 환원효소 억제제와는 전혀 다른 기전으로 혈중 콜레스테롤 개선에 작용하여, 혈중 콜레스테롤을 관리하고자 하는 정상인 및 반건강인 뿐만 아니라, HMGCoA 환원효소 억제제를 투여하는 사람도 섭취 가능하며 콜레스테롤 개선의 시너지 효과까지 기대할 수 있을 것으로 생각된다.

본 원고에서는 기능성 원료 BBR4401의 콜레스테롤 개선 기능성 발굴의 의의(意義)를 살피고자 하였다. 저자는 건강기능식품 제품에 적용, 출시를 앞둔 기능성 원료 BBR4401이 대중들의 콜레스테롤 건강 관리를 위한 선택지로 널리 활용되기를 바라며, 작용 기전을 확신하기 위한 기전에 대한 추가 연구, HMGCoA 환원효소 억제제와의 병용투여에 따른 시너지 효과 연구 등 보다 다양한 연구를 통해 기능성을 명확히 밝히고 그 적용 영역을 넓혀나가길 기대한다.

Conflict of Interest

김민철과 김민구는 일동제약의 연구원이다.

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December 2022, 66 (6)
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