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Cost-effectiveness of Combination Therapy of Anticoagulants/antiplatelets with Proton Pump Inhibitors: A Systematic Review
Yakhak Hoeji 2022;66(5):292-301
Published online October 31, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Yeon-Woo Lee*,†, Sun-Hong Kwon*,†, Na-Hyun Kim*, and Eui-Kyung Lee*,#

*School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
Correspondence to: Eui-Kyung Lee, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do, South Korea
E-mail: ekyung@skku.edu
These authors contributed equally to this work
Received September 29, 2022; Revised October 26, 2022; Accepted October 31, 2022.
Abstract
Anticoagulants/antiplatelets are effective in preventing cardiovascular diseases (CVDs). However, as an adverse effect, the risk of upper gastrointestinal bleeding (UGIB) leads to additional costs due to increased treatment and decreased quality of life. Accordingly, the administration of proton pump inhibitors (PPI) is recommended to prevent UGIB. We conducted a systematic review of economic evaluations of PPI co-therapy for patients taking long-term anticoagulants/antiplatelets to prevent CVDs to examine the cost effectiveness of PPI co-therapy. We searched literature from PubMed and EMBASE with keywords including types of economic evaluations and active ingredients of anticoagulants and antiplatelets on 13/07/2022. Two independent reviewers conducted a systematic review. As a result, six economic evaluation studies were identified. All studies compared PPI co-therapy with low-dose aspirin to prevent CVDs. We confirmed the cost-effectiveness of PPI co-therapy with the respective incremental cost-effectiveness ratio (ICER) in each base case. In the sensitivity analyses, the PPI cost and adherence influenced the ICER the most. The quality of reporting, which was assessed using the Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards checklist, was 87-96%. In the present study, we found that PPI co-therapy was cost-effective and tended to improve the patient’s life years and quality-adjusted life years. These results can be used as evidence for further economic evaluation studies to verify the cost-effectiveness of anticoagulants/antiplatelets and PPI co-therapy.
Keywords : Systematic Review, Economic Evaluation, Anticoagulants, Antiplatelets, Proton pump inhibitors
서 론(Introduction)

인구 고령화와 함께 심방세동 환자가 증가하고 있으며, 직접경구용 항응고제(Direct oral anticoagulants, DOAC) 급여기준 확대와 함께 심방세동의 주요 치료제인 DOAC의 사용량은 꾸준히 증가하고 있다.1,2) 심뇌혈관 질환 예방을 위해 DOAC의 복용이 권고되지만, DOAC의 주된 부작용 중 하나인 상부 위장관출혈(upper gastrointestinal bleeding, UGIB)은 장기복용의 걸림돌로 작용하고 있다. 이런 부작용의 예방목적으로 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPI) 병용이 고려되고 있다. DOAC 장기 복용 환자에서 PPI 병용 시 낮은 출혈 위험을 보였다는 보고가 있으며,2,3) 국내 임상지침에서는 출혈 고위험군에 속하는 항응고제 장기 복용 환자 대상으로 PPI 병용을 권고하고 있다.3)항응고제 복용 환자 대상 4개의 코호트 연구를 종합하여 메타분석을 수행한 연구에서 PPI 병용군에서 UGIB 발생률이 유의하게 낮았다.4) 항응고제 뿐 아니라 저용량 아스피린도 유사한기전으로 심혈관 질환 예방을 목적으로 복용하는데, 심혈관 질환 예방을 위한 저용량 아스피린 복용 환자가 PPI 병용 시 UGIB 발생률이 감소하였다고 보고된 바 있다.5)

PPI 병용 투여가 위장관 출혈을 낮춰 DOAC의 궁극적인 치료 목표인 심뇌혈관 질환을 예방하는데 기여하며, 결국 관련 의료비용을 절감할 수 있을 것으로 기대되나 의료비용 측면에서 이점을 확인한 연구는 확인할 수 없었다. 항혈소판제(저용량 아스피린) 투여 환자를 대상으로 PPI 병용 유무에 따른 위장관 출혈 비용을 비교한 Luengo-Fernandez 등6)에서는 10년 기준으로 단독요법군에서 평균 \$411 (95% CI 307-524), PPI 병용요법군에서 평균 \$107 (95% CI 51-195) 비용이 발생할 것으로 추정하였다. 이 비용의 차이는 출혈 고위험군인 75세 이상 고령의 환자에서 더 크게 나타났다(아스피린 단독요법군: \$644, PPI 병용요법군: \$168).6) 즉, PPI 병용으로 인해 추가적으로 약품비가 발생하지만 총 의료 비용을 절감할 수 있음을 보여주었다. PPI 병용에 대한 연구는 아니나, Deshpande 등7)에서 출혈 위험에 따라 DOAC 복용 환자의 의료비용을 살펴보았다. 출혈 위험이 높은 환자에서 연간 평균 총 의료비 \$39,216, 중간 위험 환자\$29,641, 저 위험 환자 \$27,189로 출혈 위험이 높을수록 의료비용이 증가함을 보여주었다.

선행연구를 통해 PPI 병용은 심뇌혈관 질환과 위장관 출혈을 예방함으로써 환자의 삶의 질 또한 개선할 수 있을 것으로 기대된다. 이에 본 체계적 문헌고찰은 심뇌혈관 질환 예방을 위해 DOAC 또는 항혈소판제를 장기 복용하는 환자를 대상으로 PPI병용 시 비용 효과성을 고찰하고자 수행되었다.

방법(Methods)

문헌 검색 및 선정

본 연구는 심뇌혈관 질환 예방을 위해 복용하는 항응고제/항혈소판제의 PPI와의 병용에 대한 경제성 평가에 대해 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 문헌을 검색하기 위하여 미국 국립의학도서관 의학정보 데이터베이스 PubMed와 Elsevier에서 제공하는 EMBASE를 이용하였다. 문헌 검색은 2022년 7월 13일에 수행하였다. MeSH term과 Emtree term을 사용하여 항응고제와 항혈소판제의 성분명으로 ‘dabigatran’, ‘rivaroxaban’, ‘apixaban’, ‘edoxaban’, ‘warfarin’, ‘clopidogrel’, ‘ticlopidine’, ‘cilostazol’, ‘acetylsalicylic acid’, ‘aspirin’, ‘proton pump inhibitor’를 검색식에 포함하였고, 문헌의 경제성 평가 유형으로 ‘cost effectiveness analysis’, ‘cost utility analysis’를 키워드로 검색을 수행하였다. 관련된 문헌이 검색 과정 중 빠지지 않도록 핵심어에 절단검색이 수행되었고, 검색어 간에 불리언 연산자 AND와 OR을 적절히 조합하여 검색을 수행하였다(eTable 1).

데이터베이스로부터 검색된 모든 문헌은 두 명의 연구자가 제목과 초록을 독립적으로 1차 검토하여 본 연구와 관련이 없다고 판단되는 문헌을 배제하였다. 본 체계적 문헌고찰에서의 선정 기준은 PPI 병용요법과 항응고제 단독요법 간 비교 연구, 항응고제 복용 환자 대상 연구, 경제성 평가 연구, 한국어 및 영어로 작성된 연구이다. 반면 항응고제 단독복용군이 없는 연구(PPI 종류별 병용요법 간 비교 연구), 경제성 평가 연구가 아닌 경우, 초록 및 포스터가 중복 출판된 문헌, 동물을 대상으로 한 연구, 영어 또는 한국어 이외의 언어로 작성된 연구는 배제하였다. 전문 검토 후 배제한 문헌은 부록에 제시하였다(eTable 2). 문헌 선택 및 배제 과정에서 연구자 간 의견이 일치하지 않을 경우 서로 토의를 하여 합의를 이루었고, 그렇지 않을 경우 제3자와의 논의를 통해 의견을 일치시켰다.

자료 추출

최종 선정된 문헌으로부터 다음 자료를 추출하였다: 논문 고유 식별 번호, 제목, 연구 수행 국가, 연구 목적, 환자군 특성, 중재법, 비교 대안, 분석 관점, 분석 기간, 모델 유형, 성과(비용, 연장된 수명, 질보정수명, 점증적 비용효과비), 결론, 연구비 지원기관.

문헌의 질 평가

최종 선택된 문헌에 대하여 Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS) checklist를 이용하여 문헌의 비뚤림 평가를 수행하였다. CHEERS는 경제성평가 연구 결과 보고의 질을 평가하는 도구로 국제 의약품 경제성평가 및 성과연구 학회(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research)에서 개발되었다. CHEERS의 주 범주는(1) 제목, (2) 초록, (3) 서론, (4) 방법, (5) 결과, (6) 고찰, (7) 그 외 관련 정보로 나누어지고, 총 28개의 항목으로 이루어져 있다. 본 연구에서는 각 항목에 대한 근거를 추출할 수 있는 경우에 평가 점수를 1로, 그렇지 않은 경우 0으로 매기어 각 문헌의 총점수 및 백분율을 계산하였다. 선정된 경제성 평가 문헌이 특정항목에 부합하지 않는 연구일 경우에는 “해당되지 않음(Not Applicable)”, 정보가 보고되지 않을 경우에는 “보고되지 않음(Not Reported)”으로 요약하였다.8) 이 때 “해당되지 않음” 의 경우 평가 점수를 0으로 매기는 것이 아닌 항목을 제외시킴으로써 문헌의 질이 과소평가되지 않도록 하였다. 두 명의 연구자가 독립적으로 질 평가를 실시한 후 결과를 비교하였고, 서로 다르게 평가한 문항은 충분한 토의를 통해 합의하여 점수를 매기었다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

최종 선정된 문헌

국외 문헌 검색 결과 EMBASE에서 227편, PubMed에서 62편으로 확인된 전체 문헌 수는 289편이었다. 제목과 초록을 검토하여 선정 기준에 부합하지 않는 257편과 중복 문헌 22편을 배제하였다. 두 명의 독립된 연구자가 10편의 문헌에 대하여 전문검토를 수행하였다. 비교법 불일치 3편, 언어 불일치 1편을 배제하여 최종적으로 6편9-14)이 선정되었다(Fig. 1, eTable 3).



Fig. 1. PRISMA flow chart

최종 선정된 문헌 6편9-14)의 특성은 표로 제시하였다(Table 1).해당 문헌들은 2008-2017년 사이에 출판되었고, 심혈관 질환 예방을 위한 저용량 아스피린 복용 환자를 대상으로 PPI 병용요법과 아스피린 단독요법을 비교하였다. 미국에서 수행된 연구 3건,11,13,14) 유럽 네덜란드에서 수행된 연구는 2건,9,10) 아시아 일본에서 수행된 연구는 1건12)이었다. 6편의 최종 문헌 중 3편12-14)이 비용효과 분석(cost-effectiveness analysis, CEA)을 진행하여 생존연수(life year gained, LY)를 보고하였고, 3편9-11)이 비용효용 분석(cost-utility analysis, CUA)을 진행하여 질보정수명(quality-adjusted life year, QALY)을 성과로 제시하였다. 그 밖에도 심근경색, 뇌졸중, 위장관 출혈 발생수와 아스피린 순응도, 약제 미복용기간 등을 성과로 제시하였다. 특이적으로 Chau 등9)과 Saini등(2008)13)은 나이 및 위장관 출혈 위험도에 따른 결과를 제시하였고, Takabayashi 등12)는 PPI 가격에 따른 비용효과성을 제시하였다.

Characteristics of the included studies

Author Country Intervention Study design Perspective Time horizon Discount rate Outcome
Chau et al. (2017)9) Netherlands Antiplatelet (Aspirin); PPI Cost-Utility Healthcare payer 5 years Cost (4%); Utility (1.5%) Cost
QALY
ICER
De Groot et al. (2013)10) Netherlands Antiplatelet (Aspirin 81 mg); PPI (omeprazole 20 mg/d) Cost-Utility Third party payer Lifetime 3% QALY
ICER
ACS
Earnshaw et al. (2011)11) United States of America Antiplatelet (Aspirin 81 mg); PPI (omeprazole 20 mg/d) Cost-Utility Third party payer 5-, 10 years, lifetime 3% Number of myocardial infarctions
Strokes
GI bleeding events
Cost
QALY
Life year
ICER
Saini et al. (2011)14) United States of America Antiplatelet (Aspirin); PPI Cost-Effectiveness Long-term payer Lifetime 3% GI bleeding events
Recurrent myocardial infarction and associated mortality
Aspirin Adherence
Cost
Life year
ICER
Saini et al. (2008)13) United States of America Antiplatelet (Aspirin); PPI Cost-Effectiveness Long-term payer Lifetime 3% UGIB & related death
Life year
ICER
Takabayashi et al. (2015)12) Japan Antiplatelet (Aspirin); PPI (Lansoprazole 30 mg or 15 mg) Cost-Effectiveness Healthcare payer 30 years 2% Duration of no therapy
Life year
ICER

ACS, acute coronary syndrome; GI, gastrointestinal bleeding; ICER, incremental cost-effectiveness ratio; QALY, quality adjusted life year; UGIB, upper gastrointestinal bleeding



모든 문헌에서 점증적 비용효과비(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)를 제시하였다. 분석관점은 보건의료체계 관점 2건,9,12)보험자관점에 4건10,11,13,14)으로 확인되었다. 할인율 3%를 적용한연구는 4건,10,11,13,14) 2%는 1건,12) 비용에 4%, 효용 값에 할인율1.5%를 적용한 연구는 1건9)이었다.

모든 연구는 마르코프 모형을 사용하여 경제성 평가를 진행하였고, 모형의 구조는 그림으로 설명되어 있었다. 마르코프 모형에 사용된 건강상태는 요약하여 표로 나타내었고, 자세한 내용은 부록에 제시하였다(Table 2, eTable 4). 모든 연구에서 위장관 출혈과 연관 있는 건강상태를 포함하고 있었으며, 4개의 문헌에서 심혈관계 질환을 건강상태로 다루고 있었다. 마르코프모형의 분석 주기로 1주기를 1년으로 하는 연구가 5건,10-14) 3개월 1건9) 있었다. 분석 기간은 5년 1건,9) 30년 1건,12) 평생 3건10,13,14)으로 장기간 관찰한 연구가 많았다. 그리고 환자군 나이에 따라5년, 10년, 평생으로 진행한 연구가 1건11)이었다.

Health States included in the models

Health States N Reference
Healthy 6 Chau et al. (2017)9)
De Groot et al. (2013)10)
Earnshaw et al. (2011)11)
Takabayashi et al. (2015)12)
Saini et al. (2008>)13)
Saini et al. (2011)14)
Gastrointestinal (GI) adverse effect
GI Bleeding 6 Chau et al. (2017)9)
De Groot et al. (2013)10)
Earnshaw et al. (2011)11)
Takabayashi et al. (2015)12)
Saini et al. (2008)13)
Saini et al. (2011)14)
Dyspepsia 2 Chau et al. (2017)9)
De Groot et al. (2013)10)
Cardiovascular events
Stroke 2 Earnshaw et al. (2011)11)
Takabayashi et al. (2015)12)
Myocardial infarction 2 Earnshaw et al. (2011)11)
Saini et al. (2011)14)
Acute coronary syndrome 1 De Groot et al. (2013)10)
Angina 1 Earnshaw et al. (2011)11)
Other adverse events
Hip fracture 1 Chau et al. (2017)9)
Pneumonia 1 Chau et al. (2017)9)
Death 6 Chau et al. (2017)9)
De Groot et al. (2013)10)
Earnshaw et al. (2011)11)
Takabayashi et al. (2015)12)
Saini et al. (2008>)13)
Saini et al. (2011)14)


생존연수

최종 선정된 6편의 문헌 중 성과(outcome)로 자연단위(natural unit)인 생존연수를 측정한 연구는 3건12-14)이었다(eTable 5). 평생을 분석기간으로 연구를 수행하였을 때, PPI 병용요법과 단독요법의 차이는 0.03-0.12년으로 보고되었다.

Saini 등(2008)13)은 심혈관 질환 2차 예방을 위해 저용량 아스피린을 장기간 복용하고 UGIB 위험이 없는 65세 관상동맥질환(coronary heart disease, CHD) 환자를 base case 코호트로 설정하여 경제성 평가를 진행하였다. 일반의약품 PPI (\$250)를 사용하고 평균 위장관 출혈 위험을 지닌 환자를 대상으로 나이와 위장관 출혈 위험 정도에 변화를 주며 생존연수를 측정하였다. 50세에서 측정한 아스피린 단독요법군(단독요법군)과 PPI 병용요법군(병용요법군) 각각의 생존연수는 13.77년, 13.80년이었지만, 65세에서 각각 9.60년, 9.64년으로 감소하였고, 80세에서 5.86년, 5.90년으로 추정됨으로써, 나이가 증가함에 따라 생존연수는 감소하였지만, 두 군의 차이는 크지 않은 것으로 나타났다. 그러나 위장관 출혈 위험이 3배 증가한 경우, 단독요법군과 병용요법군 간의 생존연수의 차이가 평균 위장관 출혈 위험을 지닌 환자군에 비해 큰 차이를 보여주었다. Saini 등(2011)14)은 심혈관질환 2차 예방으로 아스피린을 복용하고 UGIB 위험이 없는 50세 이상 환자를 대상으로 단독요법 대비 병용요법의 비용효과성을 확인하였다. 단독요법군의 생존연수는 12.45년, 병용요법군의 생존연수는 12.51년으로 나타났으며, 환자군의 순응도가 개선된 경우 단독요법군과 비교해 총 38일을 추가적으로 사는 것으로 나타났다. Takabayashi 등12)은 심혈관 질환 2차 예방으로 아스피린을 복용하고 상부 위장관 궤양과 허혈성 뇌졸중 병력이 있는 55세 일본 환자를 base case로 설정하여 연구를 진행하였다. 할인율 2%를 적용하였을 때 오리지널 또는 제네릭 PPI에 따른 비용효과성을 보고하였다. 오리지널 PPI와 제네릭 PPI 모두 단독요법군과 병용요법군의 생존연수는 각각 15.93년, 16.01년으로 같은 결과를 보였다.

질보정수명

QALY는 비용효용 분석 결과 지표로 환자 삶의 양과 질을 함께 반영한다. 병용요법의 경제성 평가 결과지표로써 QALY를 사용한 연구는 총 3건9-11)이었다(eTable 6). 평생을 분석기간으로 했을 때, QALY 차이는 0.07-0.11 범위에서 보고되었다.

De Groot 등10)은 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS) 병력이 없는 60세 남성(코호트 1)과 ACS 병력을 가진 60세 남성(코호트 2) 두 코호트로 나누었고, 각각의 코호트에서 평균 위장관 출혈 위험이 있는 경우와 위장관 출혈 위험이 높은 경우의 QALY를 산출하였다(eTable 6). 중재법으로 병용요법, 비교법으로 비약물치료(no-medication), 단독요법, 아스피린과 PPI복합제(fixed combination)로 설정하였다. 단독요법과 병용요법만을 비교할 때, 코호트 1에서 평균 위장관 출혈 위험이 있는 경우 QALY는 각각 15.90, 15.97로 0.07의 차이를 보였고, 위장관출혈 위험이 증가할 경우 QALY는 각각 15.80, 15.91로 0.11의차이를 보였다. 코호트 2에서 평균 위장관 출혈 위험이 있는 경우 단독요법과 병용요법의 QALY는 각각 13.02, 13.10로 0.08의차이를 보였으며, 위장관 출혈 위험이 증가할 경우 QALY는 각각 12.92, 13.03으로 0.11 차이를 보였다. 코호트 1의 경우 코호트 2에 비해 비교적 QALY가 높게 산출된 것으로 보아 ACS 병력 유무의 차이에 따라 치료 효과가 높음을 확인하였다. 또한 코호트 1과 코호트 2 모두 병용요법군의 QALY가 높게 산출되었으나, 단독요법군과 병용요법군의 위장관 출혈 위험이 증가할수록 환자의 QALY는 비교적 낮게 산출되었다. Chau 등9)은 60세 이상 80세 이하 저용량 아스피린을 복용하는 환자 대상으로 경제성 평가를 진행하였다. 마르코프 모형에는 PPI 사용으로 인한 부작용으로써 폐렴과 고관절 골절(hip fracture)을 포함하였다. Base case 환자군의 경우 분석기간 5년간 단독요법과 병용요법의 QALY는 각각 4.54, 4.55로 0.01의 차이를 보였다. 또한 단독요법군과 병용요법군의 나이가 증가할수록 QALY는 낮게 산출되는 경향을 보였으며, 부작용을 포함하지 않는 모델을 사용하더라도 각 군의 QALY와 경향은 거의 차이가 나지 않고 유사하게 나타났다. Earnshaw 등11)은 CHD 병력이 없는 45세 이상건강한 중년 남성을 대상으로 단독요법군과 병용요법군의 QALY를 산출하였다. 단독요법군과 병용요법군의 각 QALY는 18.67, 18.68로 0.01의 차이를 보였다.

심혈관 질환 2차 예방을 목적으로 아스피린을 복용하는 환자의 경우 아스피린과 PPI를 병용하면 UGIB를 감소시켜 생존연수와 QALY가 증가하고, 위장관 출혈 위험에 관계없이 단독요법군에 비해 병용요법군에서의 생존연수와 QALY가 항상 높은경향을 확인할 수 있었다. 다만, 두 중재법 간 QALY의 차이는0.007-0.11로 다소 미미한 차이를 보였다. Saini 등(2008)13)을 바탕으로 나이와 위장관 출혈 위험이 높아짐에 따라 생존연수가 감소하는 경향을 확인할 수 있었다. 다만, 단독요법군의 차이는 커졌다.

그 밖의 임상효과

병용요법은 심혈관계 질환을 예방하기 위해 아스피린을 복용하는 환자에게 경제적 효과뿐만 아니라 임상적으로도 유의한 결과를 보였으며, 병용요법 관련 임상적 유익성을 확인한 연구는 총 2건10,12)이었다. De Groot 등10)은 단독요법보다 병용요법을 진행할 시 ACS 재발 위험이 통계적으로 유의미하게 줄어드는 결과를 보였다. 또한 병용요법을 진행한 경우 PPI 순응도가 20%낮아질수록 ACS 위험이 0.12% 상승하는 결과를 보였다. 그러나 위장관 출혈 자체가 ACS 재발에 영향을 준 것은 아님을 강조하였다. Takabayashi 등12)은 단독복용군의 허혈성 뇌졸중 재발률은 1000인년(person-year)당 27.5건인 반면, 병용요법은 1000인년 당 30.3건의 재발을 예방하는 것을 확인하였다. UGIB의 평생 위험도(lifetime risk)는 단독요법(2.54%)보다 병용요법(1.10%)에서 낮았다. 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke)의 평생 위험도는 단독요법군(0.24%)과 병용요법군(0.25%)은 유사하였다. 결과적으로 병용요법을 통한 위장관 출혈 예방은 아스피린 복약순응도 개선과 지속적인 아스피린 복용을 가능케하여 ACS 및 허혈성 뇌졸중의 발생 위험을 낮추었다.10)

비용

6편의 문헌에서 보고한 단독요법과 병용요법의 비용을 부록표에 제시하였다(eTable 7). 출혈 위험이 높은 환자에서, 고령일수록 평균적인 출혈 위험 환자와 비교해 병용요법군에서의 비용이 적게 나타났다.10,13) De Groot 등10)은 심혈관 1차 및 2차 예방과 위장관 출혈 위험도에 따라 단독요법과 병용요법의 비용을 산출하였다. 1차 예방에서 평균 위장관 출혈 위험이 있는 환자군일 경우 단독요법(€ 3,932.90)보다 병용요법(€ 4,108.60)의 비용이 높았지만, 위장관 출혈 위험이 높아지면 반대로 단독요법의 비용이 높았다. 마찬가지로 2차 예방에서 평균 위장관 출혈위험이 있는 환자군일 경우 단독요법(€ 16,877.70)보다 병용요법(€ 16,924.90)의 비용이 높았고, 위장관 출혈 위험이 높아지면 단독요법의 비용이 더 소요되었다. 1차 및 2차 예방치료에서 위장관 출혈 위험이 증가할수록 단독요법과 병용요법의 비용이 전반적으로 높아지는 추세를 보였으며, 환자가 심혈관계 병력이 있는 경우 약 3.6에서 4.3배 높게 비용이 소요되었고, 위장관 출혈 위험이 높을수록 단독요법보다 병용요법의 비용이 오히려 감소하는 연구 결과를 보였다.

Saini 등(2008)13)에 따르면 65세 환자군에 일반의약품 PPI (\$250)를 사용할 경우 단독요법(\$1,269)보다 병용요법(\$2,847)이 진행될 때 더 많은 비용이 소요되었다. 같은 조건에서 위장관 출혈이 3배 증가한 경우 단독요법(\$3,750)이 병용요법(\$3,512)보다 비용이 높아져 de Groot 등10)과 유사한 결과를 보였다. 또한 65세환자군에 전문의약품 PPI (\$1,400)를 사용하고 위장관 출혈 위험이 4배 증가한 경우 단독요법(\$6,566)에 비해 병용요법(\$14,863)-의 비용이 높으나, 환자의 나이가 증가함에 따라 병용요법의 비용이 감소하는 추세를 보였다. 위장관 출혈 위험이 8배 증가한 경우 마찬가지로 단독요법(\$12,697)에 비해 병용요법(\$16,079)의비용이 높지만 80세 환자군에서는 단독요법(\$11,448)이 병용요법(\$11,011)보다 높은 비용이 산출되어, 앞서 언급한 일반의약품을 사용하고 위장관 출혈이 3배인 경우와 유사한 경향이 나타났다. 전반적으로 위장관 출혈의 위험도가 높아질수록 단독요법과 병용요법의 비용은 증가하였다. 위장관 출혈 위험이 있는 경우 병용요법군의 나이가 증가할수록 비용은 오히려 감소하는 경향을 보인 반면, 단독요법군은 나이와 관계없이 비슷한 수준의 비용이 소요되었다.

Chau 등9)에 따르면 base case (70세) 기준 PPI로 인한 부작용(폐렴, 고관절 골절)을 모두 포함한 모델을 사용한 경우 단독요법군에서 소요된 비용은 € 860.97 (US \$10,010)이고 병용요법군에서의 비용은 € 961.48 (US \$11,059)로 산출되었다. 부작용을 모두 포함한 모델에 비해 부작용을 하나만 포함한 모델을 사용할 경우 병용요법의 소요되는 비용은 비교적 감소하였으나 단독요법의 비용은 동일하였다. 부작용을 포함하지 않는 모델을 사용할 경우 병용요법의 비용은 € 874.35로 확연히 줄었지만 단독요법의 비용은 동일하였다. 또한 전반적으로 나이의 증가에 비례하여 단독요법과 병용요법의 비용이 증가하였다.

Takabayashi 등12)에 따르면 오리지널 PPI 의약품 사용 시 단독복용군은 \$23,013.05, 병용복용군은 \$23,847.47만큼의 비용을 부담하였다. 제네릭 의약품 사용 시 각 비용은 단독복용군은\$22,674.41, 병용복용군은 \$22,434.96 소요되어 제네릭 의약품에 비해 오리지널 의약품을 사용할 때 비용이 더 소요되는 결과를 보였다.

일반적으로 단독요법과 비교해 병용요법에서의 비용이 더 높았다. 비용은 크게 심혈관계 병력과 위장관 출혈 위험 정도에 따라 차이가 존재하였다. 심혈관계 병력이 없는 경우 나이가 증가함에 따라 병용요법의 비용 또한 증가하였지만, 심혈관계 병력이 있어 2차 예방으로 아스피린을 복용하는 환자군의 경우 나이가 증가할수록 병용요법의 비용은 단독요법보다 낮아지는 경향을 확인하였다. 또한 위장관 출혈 위험이 증가할수록 전반적으로 단독요법과 병용요법의 비용이 높게 나타나는 경향을 확인할 수 있었다. 대게 병용요법이 단독요법보다 비용이 더 발생하지만, 2차 예방에서 위장관 출혈이 증가할 경우엔 단독요법의 비용이 더 높게 산출되는 경향을 보였다. 그 외 환자군의 나이가 증가하거나 PPI 부작용의 존재, 비교적 가격이 높은 오리지널 의약품 또는 전문의약품을 사용하는 경우 비용이 높게 계산되었다.

점증적 비용효과비

최종 선정된 6편에서 단독요법에 대한 병용요법의 ICER를 산출하였다(Table 3). ICER는 효과 단위 당 소요되는 비용을 나타내는 지표로 CEA, CUA 결과로서 제시된다. Chau 등9)은 환자군을 나이에 따라 60-69세, 70-79세, 80세 이상으로 나눈 후 각각의 ICER를 구하였다. 70-79세 base case 환자군 기준 단독요법 대비 병용요법의 ICER는 € 14,671/QALY로 나타났다. 몬테카를로 시뮬레이션(Monte-Carlo simulations) 결과, 70-79세 환자군은 그래프상 대부분 1사분면에 위치하여 효과와 비용 모두 증가함을 확인하였다. 기본 분석에서 최대지불의사금액(willingness to pay, WTP)이 € 19,000/QALY 일 경우 병용요법이 비용효과적일 확률은 50%였다. 60-69세 환자군과 80세 이상 환자군의 ICER는 각각 € 13,264/QALY, € 64,121/QALY로 계산되었다. 80세 이상 환자군의 경우 70-79세 환자군과 동일하게 그래프 상대부분 1사분면에 위치하였으나, 70-79세 환자군에 비해 더 높고 왼쪽에 위치하여 효과에 대한 비용이 크다는 것을 확인할 수있었다. 비용효과곡선에서 WTP가 € 80,000일 때 비용효과적일 확률이 50%로 나타났다. Base case 기준 마르코프 모형에 부작용을 하나만 적용하거나 부작용이 아예 없는 경우 ICER는 부작용을 모두 포함한 모델에 비해 감소하는 것을 확인하였다.

Incremental cost-effectiveness ratio of combination therapy with proton pump inhibitor

Author Time horizon Patient ICER
De Groot et al. (2013)10) Lifetime No previous cardiovascular events
Average GI bleeding risk $14,349.63/QALY
High GI bleeding risk $14,537.45/QALY
Having a history of ACS
Average GI bleeding risk $783.29/QALY
High GI bleeding risk -
Earnshaw et al. (2011)11) Lifetime no previous ACS, age=45, healthy male, 10% CHD risk and annual GI bleeding risk of 8 in 10 00 $444,077.00/QALY
Saini et al. (2008>)13) Lifetime 65 year-old patients with CHD using ASA for secondary prevention
UGIB Risk 3X (50 years) $9,118.00/LY
UGIB Risk 3X (65 years) (Dominated)
UGIB Risk 3X (80 years) (Dominated)
Average UGIB Risk (50 years) $79,955.00/LY
Average UGIB Risk (60 years) $40,090.00/LY
Average UGIB Risk (80 years) $16,887.00/LY
Saini et al. (2011)14) Lifetime 50 year-old patients with no risk factors for upper GI bleeding, using ASA for secondary prevention $19,001.00/LY
Chau et al. (2017)9 5 years 60- to 69-year-old $18,453.90/QALY
70 - to 79-year-old $20,411.42/QALY
80- to 89-year-old $89,210.06/QALY
Takabayashi et al. (2015)12) 30 years 55 year-old (starting age) patients in Japan with histories of upper gastrointestinal ulcers and ischemic stroke using ASA for secondary prevention
2%; branded PPI cost $12,229.65/LY
2%; generic PPI cost (Dominated)

ACS, acute coronary syndrome; ASA, aspirin; CHD, coronary heart disease; GI, gastrointestinal bleeding; ICER, incremental cost-effectiveness ratio; PPI, proton pump inhibitors; UGIB, upper gastrointestinal bleeding



Earnshaw 등11)은 10년간 CHD 위험이 10%이며 위장관 출혈위험 확률이 8/10,000인 45세 환자 대상으로 살펴보았을 때, 단독요법에 비해 병용요법의 QALY가 높아 효과는 향상되었으나 비용(\$21,037)은 높게 계산되었다. 하지만 분석기간이 평생인 경우 단독요법에 대한 병용요법의 QALY당 증분비용은 \$447,077로, 예방목적으로 PPI를 사용하는 것은 다소 비용효과적이지 못하다는 결과가 도출되었다. 환자군의 나이대가 55, 65세이고 위장관 출혈 위험이 24/10,000인 경우와 분석기간을 줄인 경우(5, 10, 20년)에도 병용요법의 비용이 단독요법에 비해 높게 산출되어 비슷한 경향을 보였다.

De Groot 등10)은 ACS 1차 또는 2차 예방을 목적으로 아스피린을 복용하는 환자를 위장관 출혈 위험(평균, 3배 증가)에 따라 네 가지 상황으로 분류하여 ICER를 산출하였다. ACS 1차예방 치료에선 병용요법만 비용효과적이었으며 단독요법은 그렇지 않았다. 또한 위장관 출혈 위험에 관계없이 비약물치료와 병용요법이 단독요법보다 나은 대안으로 제시되었는데, 민감도분석을 통해 PPI 비용과 복약순응도에 따라 변동될 가능성이 있었다(e.g. 평균 위장관 출혈이 있고 PPI 순응도가 낮으면 비약물치료가 최선의 선택지가 된다). ACS 2차 예방을 목적으로 저용량 아스피린을 복용하는 60세 남성 코호트에서 평균 위장관 출혈 위험을 지닌 경우 단독요법에 대한 병용요법의 ICER가 € 563/QALY로 나타나 가장 비용효과적이라는 결과를 보였다. 하지만 같은 조건에서 위장관 출혈 위험이 3배 높아졌을 때는 단독요법이 “dominant”한 결과를 보여 1차 치료와는 다른 양상을 보였다. 또한 위장관 출혈 위험이 높아지면 PPI 복합제가 추가적으로 비용효과적인 대안이 될 수 있다고 제시하였다.

Saini(2011)14)에서 base case 분석 결과 단독요법에 대한 병용요법의 ICER는 \$19,001/LY로 계산되었다. 민감도분석 결과 PPI비용이 가장 민감한 요소로 나타나 오리지널 PPI를 사용한다면 위장관 출혈 위험이 높아질 경우에만 병용요법이 비용효과적이므로 제네릭 PPI 비용을 적용해야 한다고 제안하였다. 또한 PPI복용을 통해 아스피린 복용기간과 순응도가 높아져 심혈관계 질환을 예방할 수 있기에 비용이 증가하더라도 \$19,000/LY는 충분한 가치가 있다고 판단하였다.

Saini(2008)13)은 일반의약품 PPI (연간 \$250)를 사용하는 65세코호트에서 병용요법의 ICER를 계산한 결과 \$40,090/LY로, WTP\$50,000/LY 아래로 유지하여 비용효과적이라고 보고하였다. 일반의약품 PPI 사용 시 2차 예방을 위해 아스피린을 복용하는 65세 이상 환자에게는 비용효과적이나, 전문의약품 PPI 사용 시위장관 출혈이 높을 때만 비용효과적인 것으로 확인되었다.

Takabayashi 등12)에서 오리지널 PPI 비용 적용 시 병용요법의 ICER는 ¥1,191,665 (US \$11,458.32)로 WTP ¥5,000,000 (US\$48,077)에 기반하여 비용효과적임을 확인하였다. 또한 제네릭 PPI 비용을 적용하면 효과는 오리지널 PPI와 동등하나 비용은 줄어들기에 “dominant”하다는 결론을 도출하였다.

각 문헌마다 연구배경과 국가 별로 권고하는 WTP 역치 값이 다르지만, base case 환자군 기준 병용요법의 ICER를 도출한 결과 모든 연구에서 병용요법의 비용효과성을 입증하였다. 그러나 환자군의 나이대와 PPI 비용에 따라 결과가 상이하므로 해석에 주의가 필요하다. Chau 등9)은 병용요법이 단독요법에 비해 비용효과적임을 보였으나, 나이가 증가함에 따라 비용효과성이 떨어지는 경향을 보이기에 환자군 분류에 주의를 기울여야 한다.

민감도분석

모든 연구는 병용요법에 대해 일원 민감도분석과 확률론적 민감도분석을 진행하였다. Chau 등9)은 일원 민감도분석을 진행하여 병용요법의 비용효과성에 관하여 각 모델에서 사용한 매개변수의 영향을 평가하였다. 토네이도 도표에서 base case 및 80세 이상 환자군 대상 다른 부작용들이 Net Monetary Benefit에 영향을 주었다.

De Groot 등10)은 ACS를 예방하기 위해 아스피린을 복용하는 환자를 ACS 1차 또는 2차 예방으로 구분하여 민감도분석을 진행하였다. 1차 예방일 경우 일원 민감도분석 결과 PPI 복약순응도, 복합제와 PPI의 비용, 소화불량 진행 가능성 순으로 가장 민감하게 작용하였다. 2차 예방 일원 민감도분석 결과 PPI 복약순응도, PPI 가격, PPI 복합제 비용 순으로 민감하게 작용하였고, 이는 1차 예방 민감도분석 결과와 유사하였다. 확률론적 민감도분석은 복약순응도와 관련된 분포를 추가하여 진행하였다.

Earnshaw 등11)의 일원 민감도분석 결과 병용요법의 비용효과성은 위장관 출혈 관련 파라미터에 민감한 결과를 보였다. 연간 PPI 비용을 \$50 이하로 낮출 경우 병용요법의 증분비용(incremental cost)은 \$100,000/QALY보다 적게 산출되는 반면, PPI 비용이 높아질 경우 아스피린은 위장관 출혈 위험이 높더라도 비용효과적이지 않았다. 또한 확률론적 민감도분석 결과, 병용요법의 경우 대부분(99.4%)이 WTP \$50,000 증분비용/QALY 이상으로 나타나 비용효과성을 보이지 않았다.

Saini (2008)13)에서 확률론적 민감도분석 결과 변수들은 불확실성에 대해 강건하였다. 가장 민감하게 반응한 요소는 (UGIB 위험을 낮추는) PPI 효과, 코호트 나이대, UGIB 위험도(평균 vs고위험), PPI 비용(OTC vs Rx) 순으로 나타났다. Saini (2011)14)에서 민감도분석 결과 PPI 비용, (PPI 병용치료 시) 아스피린 복약순응도 증가가 영향을 끼치는 요소로 나타났다. 코호트의 나이대와 상관없이 비용효과적인 결과를 보였다. Takabayashi 등12)에서 일원 민감도분석 결과 PPI 비용, PPI 효과, 아스피린 치료없이 허혈성 뇌졸중이 발생할 연간 가능성, 아스피린 단독요법으로 UGIB가 발생할 연간 가능성이 비용효과성에 큰 영향을 미쳤다.

문헌의 질 평가

CHEERS를 이용하여 연구 결과 보고의 질을 평가한 결과, 문헌의 총 질 평가 점수는 약 87-96%로 계산되었으며, 자세한 결과는 부록에 제시하였다(Fig. 2, eTable 8). 모든 문헌은 제목과 초록 항목, 대부분의 방법 및 결과 범주에 있는 항목에 대해 적절히 기술되었다. 반면 공통적으로 어느 문헌에서 해당되지 않은 항목은 경제성 평가 계획(항목 4. Health economic analysis plan), 이질성 평가(항목 18. Characterizing heterogeneity), 연구 관련 환자 및 외부 사람들의 참여 접근 방식(항목 21. Approach to engagement with patients and others affected by the study), 연구 관련 환자 및 외부 사람들의 참여로 인한 영향(항목 25. Effect of engagement with patients and others affected by the study)으로 나타났다. 선호기반 결과 측정(항목 13)의 경우 비용효용 분석을 수행한 연구 1건11)만 평가 점수가 매기어졌다. 고찰(항목 26)의 경우 절반의 문헌에서 연구 핵심 내용, 한계점, 최근 연구 현황에 대해선 충분히 기술되었으나 일반화 가능성에 대해 보고하지 않았다. 그 외 관련 정보로 이해 상충을 보고하지 않은 연구 1건,13) 연구비 지원기관을 보고하지 않은 연구는 3건10,12,13)이었다.



Fig. 2. Results of CHEERS

추후 경제성 평가에서 고려할 점

체계적 문헌고찰을 통해 선정된 문헌은 총 6편이며, 최종적으로 저용량 아스피린을 대상으로 하는 연구만 선정되었다. 각 문헌마다 연구설계와 실시 연도, 국가가 상이하여 일관된 경향을 살펴보기에는 연구 수가 부족하기에 일반화를 논하거나 통합하여 결론을 내기에 어려움이 존재한다. 또한 모두 해외에서 수행한 연구들로 국내 임상지침 및 임상 현실과 차이가 있어 병용요법의 비용효과성을 판단하고 실제 적용 시 주의를 기울여야한다. 하지만 심혈관 2차 질환 예방을 위한 기타 항혈소판/항응고제 관련 모형을 개발하고 구축함에 있어 근거로 활용할 수 있을 것이다. 특히 아직은 근거 수준이 낮지만, DOAC과 PPI 병용의 효과에 대한 근거들이 추가적으로 축적된다면 관련 경제성 평가 구축 단계에서 활용할 수 있을 것이다.

앞서 고찰한 경제성 평가 모형들은 장기간의 효과와 비용을 추정하였고, 모두 위장관 출혈을 건강상태로 포함하고 있었다. 따라서, 유사한 항혈소판/항응고제의 심혈관계 질환에 있어서 PPI 병용의 경제성 평가 모형 구축 시 위장관 출혈을 반드시 고려해야 할 것이다. 궁극적으로 항혈소판/항응고제의 복용 목적이 장기간의 심혈관계 질환 예방이기에, 선행문헌에서 고려했던 심근경색, 뇌졸중 또한 고려할 수 있다.

앞서 살펴본 6편의 문헌에서, 나이와 출혈 위험에 대한 성과들을 제시하였다. 나이와 출혈 위험에 민감한 연구들이 많았다. 위장관 출혈 위험 정도에 따라 비용과 생존연수, QALY의 변화뿐만 아니라 나아가 ICER 값에 직접적인 영향을 미치는 것을 확인하였다. 추후 관련 연구에서도 나이와 출혈 위험을 고려한분석이 필요할 것이다. 또한 단독요법과 병용요법의 QALY는 환자군의 나이대와 출혈 위험뿐만 아니라, 부작용 발생 여부, ACS 병력에도 영향을 받는 것으로 보였다. 이 요소들 또한 심뇌혈관질환 예방 목적의 항혈소판/항응고제 복용모형에서 고려되어야 할 것이다.

모든 문헌에서 PPI 비용과 복약순응도가 결과에 가장 영향을 많이 미치는 요인으로 손꼽혔다. 특히 PPI의 복약순응도가 높으면 위장관 관련 부작용이 감소할 뿐만 아니라 아스피린 복용 기간이 늘어남으로써 QALY와 생존연수가 증가하고 ICER는 감소하는 결과를 보였다. 따라서 이후 항응고제와 PPI 병용요법의 경제성 평가를 수행할 때 필수적으로 고려해야 할 것이다.

본 체계적 문헌고찰은 항혈소판제와 항응고제를 대상으로 한연구를 고찰하고자 하였고 최종적으로 저용량 아스피린만을 대상으로 하는 연구만이 선정되었다. 비록 2차 심혈관계 질환을 예방하기 위한 목적은 유사할지라도, 다른 항혈소판/항응고제와 작용기전과 부작용, 적응증 또한 차이가 존재한다. 따라서 추후경제성 평가 모형 개발 시 대상 환자군과 비교약제 특이적인 사항을 추가로 고려해야 할 필요가 있다.

결론(Conclusion)

본 체계적 문헌고찰은 심뇌혈관 질환 예방을 위한 항혈소판, 항응고제 장기 복용하는 환자 대상으로 PPI를 병용하였을 때 비용효과성을 고찰하고자 수행되었다. 본 문헌고찰을 통하여 저용량 아스피린과 PPI 병용요법이 환자의 수명과 삶의 질을 개선하며, 비용효과적임을 확인할 수 있었다. 앞으로의 연구에서는 연구의 핵심 내용, 한계점 등 기본적인 서술 내용과 더불어 연구계획, 일반화 가능성 및 이질성에 대해서도 충분히 보고하는 것이 좋을 것이다. 본 연구는 심뇌혈관 질환 예방을 위한 약제에서, 발생하기 쉬운 출혈과 관련해 PPI 병용요법의 장기적 비용과 효과를 추정하기 위한 모형 구축의 근거로 활용될 수 있을 것이다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술 연구개발사업 지원에 의하여 이루어진 것임(HI19C0481, HC21C0028).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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October 2022, 66 (5)
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