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Development of Enzalutamide Solid Dispersion Loaded Tablet with Enhanced Solubility
Yakhak Hoeji 2022;66(5):283-291
Published online October 31, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Jeong Gyun Lee, Su Min Lee, Seo Wan Yun, and Kyeong Soo Kim#

Department of Pharmaceutical Engineering, Gyeongsang National University
Correspondence to: Kyeong Soo Kim, Associ. Prof., Department of Pharmaceutical Engineering, Gyeongsang National University, 33 Dongjin-ro, Jinju 52725, South Korea
Tel: +82-55-772-3391
Fax: +82-55-772-3399
E-mail: soyoyu79@gnu.ac.kr
Received October 11, 2022; Revised October 26, 2022; Accepted October 31, 2022.
Abstract
The objective of this study was to develop a novel enzalutamide tablet formulation with enhanced solubility and bioavailability, and inhibited recrystallization. Kollidon VA64 was selected as a soluble polymer for preparing enzalutamide solid dispersions. Solid dispersions with different enzalutamide to Kollidon VA64 weight ratios were prepared via solvent evaporation method. The enzalutamide solid dispersion consisting of enzalutamide and Kollidon VA64 at a weight ratio of 1:1, exhibited an excellent dissolution rate and potent inhibition of recrystallization. Enzalutamide solid dispersions were characterized by scanning electron microscopy, powder X-ray diffractometry, differential scanning calorimetry, and in vitro dissolution studies. The 1:1 solid dispersion exhibited excellent productivity, an elevated dissolution rate, and recrystallization inhibition. Therefore, enzalutamide solid dispersion loaded tablets were prepared and their dissolution was evaluated compared to a commercial product (Xtandi® soft capsule). The selected tablet formulation containing enzalutamide solid dispersion exhibited a higher dissolution rate in pH 1.0 solution than did the Xtandi® soft capsule, and prevented recrystallization of the enzalutamide. This research suggests that enzalutamide-containing solid dispersion tablets could be the most effective method to date for improving the dosing compliance of Xtandi® soft capsules, improving the dissolution rate of enzalutamide, and preventing recrystallization.
Keywords : Enzalutamide, Solid dispersion, Solubility, Dissolution
서 론(Introduction)

엔잘루타마이드는 안드로겐 수용체 저해제로서 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 저해함으로써 신호전달을 차단하여 전립선암 세포의 증식을 감소시키고 세포사멸을 유도하는 하는 전립선 암 치료제이다.1-3) 국내에서는 엔잘루타마이드40 mg을 Labrasol에 녹인 연질캡슐 제형인 엑스탄디® (아스텔라스)로 시판되고 있다. 엔잘루타마이드는 낮은 용해도 및 높은 투과도 값을 가지고 있어 생물약제학적 분류 체계(Biopharmaceutics Classification System, BCS) Class II로 분류되고 있으며 360 mg까지 흡수선형성을 나타내는 것으로 알려져 있다.4) 경구투여 후 평균 1시간(0.5~3시간 범위) 이내에 최대 혈중농도를 나타내며 약물이 직접 활성을 나타내기 때문에 빠른 효과를 기대할 수 있다. 그러나 1일 1회 복용량이 160 mg으로 4개의 큰 캡슐(9 mm× 20 mm)를 복용해야 하는 불편함이 있어 복약 순응도가 떨어지는 단점이 있다.

엔잘루타마이드와 같은 난용성 약물을 가용화하는 연구는 입자의 크기 감소, 무정형, 염 또는 공결정 형성, 지질기반제제 및 프로드럭의 개발 연구 등을 통해 지속적인 발전을 이루고 있지만 고체분산체 제조 등을 통한 결정형 변화 방식이 가장 손쉽게 접근할 수 있는 가용화 기술로 선호되고 있다.5) 고체분산체기술은 결정형 캐리어를 이용한 1세대 방식과, 무정형 고분자 및 계면활성제를 이용한 2세대, 3세대 방식을 거쳐 현재 현재 수불용성 고분자 또는 팽윤성 고분자 등을 이용하는 방출제어방식으로 발전하고 있다.5)

본 연구에서는 난용성인 엔잘루타마이드의 용해도를 개선시키기 위하여, 엔잘루타마이드 및 Kollidon VA64를 분무건조기술을 이용하여 고체분산체로 제조하고, 제조된 고체분산체에 대하여 용해도, 용출시험 및 물리화학적 특성을 확인하였다. 또한 최종 선정된 고체분산체를 이용하여 엔잘루타마이드 정제를 제조한 후 엔잘루타마이드 시판제품인 엑스탄디 연질 캡슐과 함께 비교용출시험을 진행하여 용출양상을 비교하였다. 본 연구를 통해 얻어진 엔잘루타마이드 정제는 개선된 용해도 및 용출속도를 가지고 있는 고체분산체를 이용한 용해도가 개선된 엔잘루타마이드 정제이며, 향후 엔잘루타마이드의 복약순응도 개선을 위한 정제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

방법(Methods)

시약 및 기기

본 연구에서 사용한 엔잘루타마이드 및 엑스탄디 연질 캡슐(Astellas, Tokyo, Japan)은 보령제약(Seoul, South Korea)에서 제공받아 사용하였다. 이 외에도 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, Kollidon VA64, Kollidon SR, TPGS 및 스테아르산마그네슘을 보령제약(Seoul, South Korea)에서 공급받았다. HPMC 2208 4000cp 및 Sodium Alginate은 한미약품(Hwasung, South Korea)에서 제공받았다. Labrassol은 Gattefosse (Saint-Priest Cedex, France)에서 공급받았다. Poloxamer 407, Poloxamer P188및 PVP K30은 BASF (Ludwigshafen, Germany)에서, HPC-L, HPMC 2910 P-645 및 폴리비닐알콜은 Shin-Etsu (Tokyo, Japan)의 것을 구매하여 사용하였다. 덱스트란, Arabic gum 및 Xanthan gum은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구매하였다. HP-β-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, λ-사이클로덱스트린, Carbopol 924NF 및 Carbopol 941NF은 마성상사(Pyeongtaek, South Korea)에서 공급받았다. 젤라틴, 에탄올, 아세토니트릴 및초산암모늄은 대정화금(Siheung, South Korea)에서 구매하여 사용하였다. 기타 시약 및 용매류는 모두 시판 시약급을 사용하였다.

HPLC 분석 장비는 Agilent 1260 Infinity HPLC system (Agi-lent Technologies, Santa Clara, CA, USA)를 선택하였으며, Chemstation software, G1311C 1260 Quat Pump, G1314 1260 VWD 검출기를 사용하였다. 용출시험기는 드림테스트사(Seoul, South Korea)의 모델 RC-8DS를 사용하여, 다양한 용출액 조건에서 37±0.5°C에서 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 진행하였다. 고체분산체 제조를 위한 분무건조기는 Yamato사의 Model - ADL311 Spray dryer (Tokyo, Japan)을 사용하였으며, 정제 제조를 위한 타정기는 KTP-12N 단발타정기(코리아메디, Daegu, South Korea)를 사용하였다.

용해도 시험

과포화 용해도 시험: 엔잘루타마이드의 용해도를 개선시킬 수있는 고체분산체 제조에 사용할 부형제를 선정하기 위해 Kim et al.6)의 방법을 참고하여 엔잘루타마이드의 용해도 시험을 수행하였다. 엔잘루타마이드(약 10 mg)를 다양한 1% (w/v) 고분자용액 1mL가 들어있는 e-tube에 넣은 후 혼합액을 37°C의 진탕항온수조(대한랩테크, LSB-045S, South Korea)에서 7일간 보관하면서 수시로 볼텍스 믹서로 섞어주면서 포화시켰다. 이 샘플을 12,500 g에서 10분 동안 원심분리(1730R, Gyrozen, Gimpo, South Korea)한 후 상층액을 0.45 μm 주사용 필터를 통해 여과한 후 얻어진 용액을 상기의 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다. HPLC 분석용 컬럼은 VDSpher 100 C18 M-E(VDS opti-lab, Berlin, Germany), 4.6 mm×150 mm, 5 µm particle size를 선정하여 사용하였다. 이동상은 아세토니트릴과 20 mM 초산암모늄이 55:45의 부피비로 혼합된 용액을 아세트산으로 pH가 4.6이 되도록 조정한 액을 사용하였다. 유속은 1.3 mL/min, 컬럼온도는 40°C, 흡수파장은 235 nm, 시험액은 10 µL로 실험하였다.7)

동적 용해도 시험: 엔잘루타마이드의 용해도 개선과 재결정화를 억제하기 위한 목적으로 고체분산체 제조에 사용할 고분자를 선정하기 위해 동적 용해도를 평가하였다. 무정형으로 제조한 엔잘루타마이드(약 3mg)을 다양한 0.1% (w/v) 고분자 용액30 mL가 들어있는 Conical tube 넣고, 37°C로 설정된 진탕 항온수조에서 100 rpm으로 진탕하면서5, 10, 20, 30, 60 및 120분 마다 1mL씩 샘플링 하여 0.45 μm 주사기용 필터를 통해 여과하였다. 샘플과 아세토니트릴을 1:1 (v/v)로 희석하여 과포화 용해도 시험과 동일한 방법으로 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다. 모든 실험은 3회 반복하여 진행하였다.

엔잘루타마이드 고체분산체 제조

엔잘루타마이드의 용해도 개선을 위한 고분자의 비율을 선정하기 위하여 아래 Table 1 조성이 되도록 엔잘루타마이드와 Kollidon VA를 아세톤 및 물 혼합액에 용해시킨 액을 Yamato사의 분무건조기를 사용하여 분무건조 시켰다. 분무건조 조건은흡입구 온도 90°C, 배출구 온도 60~63°C, 공기 유량은 0.42 m3/min 및 분무 공기 압력은 0.15 MPa이 되도록 조절하였다.

Composition of enzalutamide solid dispersion with Kollidon VA64

Formulation S1 SV1 SV2 SV3 SV4
Enzalutamide (mg) 40 40 40 40 40
Kollidon VA64 (mg) 0 4 20 40 80
Water (mL) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4)
Acetone (mL) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8) (0.8)


물리화학적 특성 평가

입자모양 및 크기: 제조된 고체분산체에 대한 모양 및 표면특성을 전계 방사형 주사 전자 현미경(FE-SEM, Tescan-MIRA3; Kohoutovice, Czech)을 이용하여 측정하였다. ㄹ부착면에 샘플을 붙이고 백금으로 4분간 코팅하여 진행하였다. 코팅은 EMI Teck Ion Sputter (K575X)를 사용하여 7×10−3 mbar 압력으로 25 mA 전류 및 100% 터보 속도로 수행되었다.

결정상태: 고체분산체의 결정상태는 Rigaku X-Ray Diffractometer (D/MAX-2500 PC, RIgaku Corporation; Tokyo, Japan)을 사용하여 평가하였다. 분석기기는 miniflex goniometer와 Cu Kα1 단색방사선 소스가 장착되어 있었으며, 상온에서 15 mA와 30 kV 조건, 5° ≤ 2θ ≤ 35°에서 분당 2°의 증가 속도로 측정하였다. 따로엔잘루타마이드 및 고체분산체에 대하여 시차 주사 열량계(DSC Q20, TA Instruments; New Castle, Delaware, USA)를 사용하여 샘플 5mg을 알루미늄 팬에 넣고 밀봉한 후 40°C에서 220°C의온도 구간에서 분당 10°C 속도로 승온하여 측정하였다.

엔잘루타마이드 고체분산체 함유 정제의 제조

제조된 고체분산체 정제의 담체에 의한 영향을 확인하고자 Table 2에 나타난 바와 같이 정제 처방 조성비에 따라 혼합 후타정하였다. 스테아르산 마그네슘을 제외한 모든 성분을 750 μm체눈 간격을 가진 표준체를 통과시킨 후 5분간 혼합하여 완전히 섞은 후 스테아르산 마그네슘을 넣고 활택하여 얻어진 최종혼합물을 9mm 원형 펀치를 사용하여 경도가 5~6 kp 되도록 타정기를 조절하여 정제를 수득하였다.

Composition of tablet formulation prepared with enzalutamide solid dispersions

Formulation (mg/T) T1_E T1_S1 T1_SV3
Enzalutamide 40 - -
SD Enzalutamide - 40 40
Kollidon VA64 - 0 40
D-Mannitol 100 100 100
Croscarmellose sodium 10 10 10
Crospovidone 5 5 5
Magnesium stearate 2 2 2
Total 157 157 197
Hardness 5~6 KP 5~6 KP 5~6 KP


용출시험

엔잘루타마이드 시판품인 엑스탄디 연질 캡슐은 37±0.5°C에서용출액으로는 정제수, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 완충액 900 mL를 사용하여 대한약전 제2법(패들법), 50 rpm으로 용출시험을 진행하였다. 용출액 조건은 전 위장관의 pH 범위를 포함할 수 있도록 pH 1.0~6.8 조건에서 용출시험을 시행하였다. 용출시험의 모든 용출구에는 싱커에 담긴 엑스탄디 연질 캡슐 1개(엔잘루타마이드 해당량 40 mg)를 투여하였다. 결정형과 무정형의 엔잘루타마이드, 엔잘루타마이드 고체분산체 및 정제는 37±0.5°C에서 용해 매질로서는 pH 1.0 용액 900 mL를 사용하여 대한약전 제2법(패들법), 50 rpm으로 용출시험을 진행하였다. 고체분산체는 엔잘루타마이드로써 40 mg 해당량을 신틸레이션 바이알에 칭량 후용해 매질 10 mL를 넣어 2분간 볼텍스 믹서로 현탁한 현탁액을 용출 샘플로 하며 정제는 원상태로 사용하였다. 용출 샘플을 용출구에 넣고 미리 정해놓은 시점에 용출액 5mL를 샘플링하고0.45 μm 주사용 필터를 통해 여과하여 아세토니트릴로 1:1 (v/v)희석 후 상기의 HPLC 분석조건에서 분석하여 용출률을 계산하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

가용화 고분자의 선정

엔잘루타마이드의 용해도를 개선할 수 있는 부형제를 선정하기 위해 다양한 수용성 고분자를 이용한 엔잘루타마이드의 용해도 시험을 진행하였다. 수용성 고분자는 총 17가지(HP-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, Carbopol 934NF, Xanthan gum, Carbopol 941NF, HPC-L, HPMC 2208 4000cp, HPMC 2910 P-645, Kollidon VA64, Kollidon SR, Gelatin, PVP K30, Sodium alginate, Arabic gum, α-Cyclodextrin, Maltodextrin)를 선정하여 실험방법에 기술한 방법에 따라 엔잘루타마이드의 포화용해도 변화 값을 확인하였다(Fig. 1A). 실험결과 엔잘루타마이드의 수용해도(1.88±0.12 μg/mL)에 비해 사용된 고분자중 HP-β-사이클로덱스트린이 가장 큰 용해도 개선효과를 나타내었으나(6.72±0.17 μg/mL) 모든 고분자 용액에서 엔잘루타마이드의 포화용해도 값이 10 μg/mL 이하의 낮은 용해도 상승 값을 나타내는 것으로 확인되었다(Table 3). 이 결과를 바탕으로 난용성이며 재결정화(recrystallization) 속도가 빠른 엔잘루타마이드의 생체이용률 특성8)을 고려하여 시간에 따른 용해도시험으로 스크리닝을 추가 진행하였다.

Aqueous solubility of enzalutamide in various 1% (w/v) polymer solutions. Each value represents the mean±SD (n=3)

Polymer Enzalutamide conc. (μg/mL)
Mean±SD
D.W (control) 1.88±0.12
HP-β-Cyclodextrin 6.72±0.17
β-Cyclodextrin 6.48±0.39
γ-Cyclodextrin 6.10±0.14
Carbopol 934NF 3.68±0.59
Xanthan gum 3.11±0.84
Carbopol 941NF 3.03±0.57
HPC-L 2.64±0.02
HPMC 2208 4000cp 2.62±0.55
HPMC 2910 P-645 2.53±0.22
Kollidon VA64 2.41±0.31
Kollidon SR 2.24±0.19
Gelatin 2.04±0.43
PVP K30 1.78±0.38
Sodium alginate 1.66±0.41
Arabic gum 1.43±0.22
α-Cyclodextrin 1.32±0.09
Maltodextrin 1.16±0.07




Fig. 1. Effect of polymer solution on the (A) solubility and (B) Kinetic solubility of enzalutamide. Each value represents the mean±SD (n = 3)

동적 용해도 시험으로 재결정화 억제 효과가 있는 5가지의 수용성 고분자(Kollidon VA64, Arabic gum, TPGS, Poloxamer 188, Poloxamer 407)9-12)를 스크리닝한 결과(Fig. 1B) Kollidon VA64 및 TPGS의 순으로 엔잘루타마이드의 용해도 상승과 재결정화 억제 효과를 보여 주었다(Table 4). 실험 결과에 따라 용해도 증가와 재결정화 억제 효과가 가장 우수한 Kollidon VA64를 선정하여 추가 실험을 진행하였다.

Kinetic aqueous solubility of enzalutamide in various 0.1% polymer solutions at 120 min. Each value represents the mean±SD (n=3)

Polymer Aqueous solubility of enzalutamide at 120 min (μg/mL)
Mean±SD
Crystalline enzalutamide 1.02±0.27
Amorphous enzalutamide 3.38±0.12
Kollidon VA64 33.78±2.390
TPGS 25.49±1.800
Arabic gum 7.28±2.34
Poloxamer 188 7.14±0.88
Poloxamer 407 8.23±1.84


엔잘루타마이드 고체분산체 제조 및 평가

Table 3의 조성비에 따라 엔잘루타마이드 고체분산체(S1, SV1~4)를 제조한 후 고체분산체에 대한 평가를 진행하였다. S1, SV1~4는 분무건조기를 이용하여 용이하게 분말 형태의 고체분산체로 제조할 수 있었다. 제조된 모든 고체분산체의 제조 수율은 50%이상이었으며, 조성물 중 약물의 함량은 계산된 함량의 90~110% 이내에 있었다(Data not shown). SV1~4의 경우 엔잘루타마이드와 수용성 고분자인 Kolldion VA64가 각 1:0.1, 1:0.5, 1:1, 1:2 (w/w) 비율로 제조된 고체분산체이다. 주사전자현미경을 이용하여 확인한 결과, 엔잘루타마이드 원료의 입자모양은 결정 구조를 지니고 있으며 100 μm 내외의 크기를 가지는 결정형 원료인 것을 알 수 있었으나(Fig. 2), 고체분산체로 제조한 S1, SV1~4는 모두 구형이며 표면이 균질한 형태인 것으로 관찰되었다. 분말 X선 회절 패턴을 확인한 결과 엔잘루타마이드 원료와 달리 고체분산체로 제조한 S1, SV1~4는 엔잘루타마이드 원료에서 관찰되는 특징적인 피크가 사라졌고 이를 통하여 약물이 무정형으로 변화된 것으로 확인할 수 있었다(Fig. 3A). 시차주사 열량계를 이용한 시험에서 엔잘루타마이드, 물리적 혼합물 및 Kollidon VA64가 약물 대비 동량 미만 사용된 고체분산체 S1, SV1, 2는203°C 부근에서 흡열 피크를 나타내었다. 반면 Kollidon VA64가약물 대비 동량 이상 사용된 고체분산체 SV3 및 SV4에서는 엔잘루타마이드의 흡열 피크가 나타나지 않았다(Fig. 3B). 따라서 제조된 SV3 및 SV4 고체분산체는 결정형의 엔잘루타마이드가 무정형의 엔잘루타마이드 고체분산체로 제조되었음을 확인할 수 있었다. 제조된 고체분산체 S1, SV1~4의 용출시험 결과 수용성고분자를 사용하여 제조된 고체분산체 SV1, 2, 3 및 4 모두 결정형 원료 및 무정형의 엔잘루타마이드에 비하여 개선된 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 이중 SV1이 다른 SV 2, 3 및 4에 비하여 다소 낮은 용출률 값을 나타내었다. SV3의경우 결정형 엔잘루타마이드 및 무정형의 엔잘루타마이드(S1)에 비하여 최고 용출률 값이 각 52배, 5배 이상 증가한 용출 결과를 나타내었으며, 2시간 시점까지 엔잘루타마이드의 재결정화에 의한 용출률 감소가 없는 것을 확인하였다(Fig. 4). 이러한 결과를 바탕으로 엔잘루타마이드의 용출률 상승과 재결정화 억제 효과가 낮은 무정형의 S1과, 개선 효과가 우수한 SV2, 3 및 4 중에서 SV3 조성물을 이용하여 엔잘루타마이드 고체분산체를 선정하고 추가 실험을 진행하였다.



Fig. 2. Scanning electron microscope images. Enzalutamide (×500); S1, SV1, SV2, SV3 and SV4 (×15,000)



Fig. 3. (A) Powder X-ray diffraction patterns. (a) Enzalutamide, (b) Kollidon VA64, (c) S1, (d) SV1, (e) SV2, (f) SV3, (g) SV4. (B) Differential scanning calorimetry thermograms. (a) Enzalutamide, (b) Kollidon VA64, (c) Physical mixture, (d) S1, (e) SV1, (f) SV2, (g) SV3, (h) SV4.



Fig. 4. Effect of Kollidon VA64 on the release profiles of enzalutamide-loaded solid dispersion in pH 1.0 solution. Each value represents the mean±SD (n=3).

엑스탄디 연질 캡슐의 용출 시험

엑스탄디 연질 캡슐을 사용하여 pH 1.0, 4.0, 6.8 액 및 정제수에서 용출 시험을 진행하였다. 시험 결과, 용출 시험 시작 후용출액의 pH와 관계없이 약 30분 시점에 최대 40~50%의 용출률을 달성하는 것을 확인하였다(Fig. 5). 이러한 실험 결과는 엔잘루타마이드 40 mg이 Labrasol 약 1g의 용제에 녹아 있는 액상의 연질캡슐로 제조되었기 때문에 캡슐 피막이 녹은 것과 동시에 빠른 속도로 용출되어 용출률이 상승하는 것으로 사료된다. 그러나 엔잘루타마이드의 재결정화에 의해 용출 시작 60분 이후 시점부터 용출률이 다소 감소하는 것을 확인하였다. 따라서 엑스탄디 연질 캡슐의 용출 특성을 고려하여 엔잘루타마이드의 흡수 개선을 위한 용출 시험 조건을 위의 생리적 pH를 대변하는 pH 1.0 용액에서 진행하였다.



Fig. 5. Dissolution test result of Xtandi capsule. Each value represents the mean±SD (n=3)

엔잘루타마이드 정제의 제조 및 평가

결정형의 엔잘루타마이드 원료와, 무정형으로 변화시킨 엔잘루타마이드 무정형 원료(S1) 및 SV3를 부형제로는 만니톨을, 붕해제로는 크로스카멜로오스 소듐 및 크로스포비돈을 혼합하여 스테아르산 마그네슘으로 활택화 한 후 타정기를 이용하여 T1_E, T1_S1 및 T1_SV3 정제를 각각 제조하였다(Table 2). 정제의 제조에는 원형 펀치(지름 9mm)를 사용하였으며, 경도값이 5~6 KP가 되도록 조절하였다. 결정형 엔잘루타마이드 정제(T1_E), 무정형의 엔잘루타마이드 정제(T1_S1), Kollidon VA64를 첨가한 고체분산체를 함유한 T1_SV3 정제 및 엑스탄디 연질 캡슐을 대한약전 용출시험 제2법(패들법)을 이용하여 회전속도는 50 rpm및 37±0.5°C 온도로 설정된 용출기를 사용하여 pH 1.0 용액 900 mL에서 용출시험을 실시하였다(Fig. 6). 실험 결과 T1_SV3 정제는 T1_E, T1_S1 정제 및 엑스탄디 연질 캡슐에 비해 모든 용출 시점에서 유의적으로 높은 용출률 보여주었으며 2시간 시점에 최대 용출률인 63.7±1.0%로 매우 우수한 용출률 값을 나타내는 것을 확인하였다. T1_SV3 정제는 용출 시작 후 30분 시점까지 엑스탄디 연질 캡슐과 유사한 용출속도 및 용출률을 보여 주었으며, 45분 시점 이후 엑스탄디 연질 캡슐보다 높은 용출률을 가지며 용출 종료시점까지 엔잘루타마이드의 재결정화없이 용출률이 증가하는 용출 결과를 보여주었다. 이에 반해, 결정형 원료를 사용한 T1_E 정제는 최대 용출률이 90분 시점에3.6±0.2%로 현저히 낮았으며, 무정형의 원료를 사용한 T1_S1 정제도 15분 시점에 최대 용출률이 11.4±0.3%로 시판제형인 엑스탄디 연질 캡슐 또는 T1_SV3 정제에 비하여 낮은 최대 용출률 값을 나타내었으며, 15분 이후 시점부터 재결정에 의해 용출률 감소가 나타난 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 엑스탄디 연질캡슐과 동일한 양의 엔잘루타마이드가 함유된 T1_SV3의 정제가 pH 1.0 용출액 조건에서 평가된 모든 제형들 중에 가장 우수한 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.



Fig. 6. Release profiles of enzalutamide from the Xtandi soft capsule, T1_SV1 and T1_SV3 in pH 1.0 solution. Each value represents the mean±SD (n=3)
결론(Conclusion)

본 연구에서는 난용성인 엔잘루타마이드의 용해도를 개선시킨 정제를 제조하고 시판중인 엑스탄디 연질 캡슐과 용출양상을 비교하여 보았다. 엔잘루타마이드의 용해도를 개선시키기 위해 용해도 개선 시험을 통하여 수용성 고분자인 Kollidon VA64를 선정한 후 분무건조 기술을 이용하여 다양한 고체분산체를 제조하고 제조된 고체분산체에 대하여 용해도, 용출시험 및 물리화학적 특성을 확인하였다. 엔잘루타마이드의 용출률 상승과 재결정화 억제 효과가 가장 우수한 고체분산체 처방은 엔잘루타마이드 및 Kollidon VA64 가1/1의 질량비를 가진 고체분산체로, 무정형 엔잘루타마이드를 함유한 구형의 분말 입자로 제조되었다. 최종 선정된 고체분산체로 엔잘루타마이드 정제를 제조하기 위해 엔잘루타마이드, Kollidon VA64, D-만니톨, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈 및 스테아린산 마그네슘의 질량비가 40/40/100/10/5/2 (w/w/w/w/w/w)인 정제 조성물을 정제의 최종 처방으로 선정하였다. 제조된 정제를 엔잘루타마이드 시판품인 엑스탄디 연질 캡슐과 함께 비교 용출시험을 진행한 결과, 재결정방지제로 Kollidon VA64가 첨가된 무정형의 엔잘루타마이드 고체분산체 함유 정제는 빠른 붕해속도를 나타내며 엑스탄디 연질 캡슐과 초기 용출속도가 비슷하지만 재결정화가 억제되어 후기 용출률이 높은 것을 확인할 수 있다. 엑스탄디 연질 캡슐과 동일한 양의 엔잘루타마이드가 함유된 정제는 모든 용출 시점에서 엑스탄디 연질 캡슐보다 유의적으로 높은 용출률을 나타내었으며 2시간 시점까지 용출률 저하 없은 60% 이상의 높은 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해얻어진 엔잘루타마이드 정제는 개선된 용출률 및 재결정화 억제 효과를 가진 고체분산체를 이용하여 정제로 쉽게 제조가 가능하였다. 따라서 최종 선정된 고체분산체 함유 약물전달시스템은 엑스탄디 연질캡슐의 대체제로의 이용되어 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있는 엔잘루타마이드 정제 개발에 활용될 수있을 것으로 사료된다.

감사의 말씀(Acknowledgments)

이 논문은 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(No. 2021R1F1A1063123).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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October 2022, 66 (5)
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