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Review of Efficacy and Safety of Empagliflozin in Patients with Heart Failure
Yakhak Hoeji 2022;66(4):175-183
Published online August 31, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Ha Neul Lee, Minku Kang, and Tae Eun Park#

College of Pharmacy, Woosuk University
Correspondence to: Tae Eun Park, College of Pharmacy, Woosuk University, 443 Samnye-ro Samnye-eup Wanju-gun Jeollabuk-do, 55338, Republic of Korea
Tel: +82-63-290-1572
Fax: +82-63-290-1561
E-mail: tpark@woosuk.ac.kr
Received June 4, 2022; Revised August 11, 2022; Accepted August 25, 2022.
Abstract
The United States (US) Food and Drug Administration (FDA) approved empagliflozin, which is a sodiumglucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor used for type 2 diabetes, for the treatment of heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF) in 2021. Earlier this year, empagliflozin became the only SGLT2 inhibitor approved for the treatment of HF with preserved ejection fraction (HFpEF) as well. These approvals were based on the studies that showed empagliflozin reducing hospitalization for HF and cardiovascular mortality. Based on these new findings, SGLT2 inhibitors, including empagliflozin, have been recently added to the heart failure treatment guidelines in the US and Europe. Although empagliflozin is approved for adults with HFrEF in South Korea, treatment guidelines for chronic heart failure have not been updated to include this drug and other SGLT2 inhibitors, yet. Therefore, the purpose of this review is to examine the studies on the efficacy and safety of empagliflozin in heart failure and its current place in clinical practice.
Keywords : Sodium-glucose transporter 2 inhibitors; Empagliflozin; Heart failure
서 론(Introduction)

2021년 20세와 79세 사이의 전 세계 2형당뇨병 유병률은 10.5% (5억 3660만명)이다.1) 한국의 당뇨병 유병률은 2018년 기준 13.4% (494만명)으로 높은 편이다.2) 당뇨병은 혈당조절을 위해 약물치료가 필요하며 이에 따라 많은 약들이 개발되고 있다. 그 중 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 억제제는 포도당의 재흡수를 감소시켜 혈당을 낮춘다. 건강한 사람에서 여과된 포도당은 근위세뇨관 앞쪽에 있는 SGLT2에 의해 90% 재흡수 되고, 나머지 10%는 근위세뇨관 뒤쪽에 있는 SGLT1에 의해 재흡수 되어 소변으로 포도당이 배출되지 않는다. 그러나 당뇨병환자에서는 SGLT2와 glucose transporter 2 (GLUT2)가 더 많이 발현되어 포도당 흡수가 증가한다.3) 2012년 유럽연합(European Union, EU)에서 최초로 승인된 dapagliflozin을 시작으로 SGLT2 억제제는 지속적으로 개발되었으며, empagliflozin은 2014년 미국 식품의약품청(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받았다.4,5)

최근 2형당뇨병 환자에서 심부전의 유병률이 증가하여 당뇨병약이 심부전에 미치는 영향에 대한 연구들이 이루어졌고, SGLT2 억제제가 심혈관에 효과적이라는 연구결과가 보고되었다.6-8) 그리하여 FDA는 심박출 감소 심부전(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 치료제로 SGLT2 억제제 중 dapagliflozin (2020년)과 empagliflozin (2021년)을 승인하였다.9) 또한 2022년 2월 SGLT2 억제제 중 유일하게 empagliflozin이 심박출 보존 심부전(heart failure with preserved ejectionfraction, HFpEF) 치료제로 FDA의 승인을 받았다.10) Dapagliflozin은 2022년 3월 New York Heart Association (NYHA) class II-IV에 해당하면서 좌심실 심박출(left ventricular ejection fraction, LVEF)이 40%를 초과하는 40세 이상 HFpEF 환자에서의 효과를 평가하는 3상 임상시험이 완료되었고 결과를 기다리는 중이다.11,12) 그리고 sotagliflozin은 FDA에서 심부전 치료제로 승인받지 않았지만 SGLT1과 SGLT2를 모두 저해함으로써 다른 SGLT2 억제제와 다르게 심부전 뿐만 아니라 뇌졸중에도 효과가 있다고 보고되었다.13) 이러한 변화에 맞춰 SGLT2억제제가 2021년 유럽 심부전 치료 가이드라인과 2022년 미국 심부전 치료 가이드라인에 새롭게 추가되었다.14,15) 국내에서도 dapagliflozin은 2020년에, empagliflozin은 2021년에 만 18세 이상 성인의 HFrEF 치료제로 승인 받았다.16,17) 또한 empagliflozin은 국내에서 2022년 5월 HFpEF 치료제로 승인을 받으면서 LVEF에 관계없이 만성 심부전 환자에게 사용할 수 있게 되었다.18) 하지만 국내 심부전 진료지침에 아직까지 SGLT2억제제 사용에 대한 권고가 부족하다. 2018년에 개정된 국내 만성 심부전 진료지침은 당시 여러 3상 임상시험 결과가 2020년 이후 발표될 예정이라며 뚜렷한 권고사항을 제시하지 않았다.19) 2020년 개정된 국내 급성 심부전 진료지침은 입원 이틀째 울혈이 지속되는 환자에서 24시간 배뇨량이 3~4 L 미만인 경우 최고용량까지 주사용 루프 이뇨제를 2배 증량한 후 6시간 이내 재평가를 실시했을 때 이뇨량이 100 mL/시간 미만이면 1차 thiazide, 2차 acetazolamide 또는 amiloride, 그리고 3차 요법으로 SGLT2 억제제를 권고하고 있다.20) 2021년 개정된 국내 당뇨병 진료지침은 당뇨병환자에서 심부전이 동반되었을 때 SGLT2 억제제를 우선 권고한다. 21) 본 종설에서는 SGLT2 억제제 중 empagliflozin의 심부전에 대한 효과 및 안전성을 다룬 연구와 현재 임상적사용을 알아보고자 한다.

당뇨병과 심부전

심부전은 심장의 구조적, 기능적 이상으로 혈액을 심실에 채울 수 없거나, 수축 능력이 감소하여 혈액을 공급하지 못하는 상태이다.22) 대한심부전학회에서 발표한 자료에 따르면 2018년 심부전 유병률은 인구 10만명당 2,261명(2.24%)으로 2002년 0.77%에 비해 1.47% 증가하였다. 또한 2002년에서 2018년 사이 심부전으로 인한 사망률은 남성에서 10만명당 39명에서 231명으로 320% 증가하였고, 여성에서는 39명에서 259명으로 355% 증가하였다. 심부전 환자의 동반질환을 살펴보면 당뇨병이 67.6%로 고혈압 다음으로 높으며 그 수는 꾸준히 증가하고 있다.23) 당뇨병환자의 심장은 포도당보다는 유리지방산을 에너지로 이용하는데 높은 지방산의 산화는 심장의 기능장애를 일으키고 유리지방산의 수치가 높아지면 심근세포에서 세포자살이 일어나게 된다. 또한 고혈당으로 인해 생성된 최종당화산물은 콜라겐 분자의 가교결합을 일으켜 섬유화를 증가시킬 수 있으며 고혈당으로 인해 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(Renin-Angiotensin-Aldosterone-System, RAAS)이 활성화되면 심장비대와 섬유화를 유발할 수 있다. 이러한 섬유화로 인해 심근이 뻣뻣해지고 이완능력이 소실되어 심부전으로 이어질 수 있다.24) 당뇨병에서 심부전의 유병률이 높아지면서 당뇨병약에 대한 심혈관 안전성 시험을 시행하였고 그 중 SGLT2 억제제가 심부전으로 인한 입원율을 감소시킨다는 연구가 발표되면서 심부전에 대한 기전이 제시되었다.25) SGLT2 억제제는 삼투성 이뇨 효과를 통해 중심 대동맥압을 감소시킨다. 이러한 혈역학적인 효과는 심장 부하와 심근의 산소요구량을 감소시키는 후부하 감소 기전으로 심장을 보호할 수 있다.26) 또한 SGLT2 억제제는 순환하는 케톤체의 농도를 상승시키는데 이를 통해 ATP 생산이 증가하면서 심장에 추가적인 에너지를 공급하여 심부전에 도움이 될 수 있다.27) 이 외에도 여러 기전이 제시되었지만 현재까지 확정된 기전은 없어 더 많은 연구가 필요하다.

박출률 감소 심부전(HFrEF)에서 empagliflozin의 효과 HFrEF은 수축기 심부전이라고도 하며 LVEF가 40% 미만인 경우를 의미한다.22) 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조시험인 EMPAREG OUTCOME은 metformin 이후 개발된 당뇨병약의 심혈관계에 대한 효과를 밝힌 첫 연구이다. 심혈관 위험이 높은 2형 당뇨병 환자 7,020명을 대상으로 empagliflozin의 위약 대비 효과를 평가한 시험으로 empagliflozin을 투여 받은 당뇨병환자에서 심혈관 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 및 모든 원인으로 인한 사망율이 유의하게 낮다는 결론을 얻었다(Tables 1~3).6) 또한 연구의 전체 인구와 마찬가지로 1,517명(21.6%)의 동양인의 3-MACE (심혈관 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 뇌졸중) 위험성이 위약에 비해 유의하게 낮았다. 그리고 심부전으로 인한 입원 및 모든 원인으로 인한 사망률도 유의하게 낮았다.28) 이를 근거로 2021년 국내 당뇨병 진료지침은 2형당뇨병 환자가 심부전을 동반한 경우 SGLT2 억제제를 우선적으로 권고하며, 이때 SGLT2 억제제의 사용은 당화혈색소수치와 metformin 사용과 무관하게 우선적으로 권장한다.19)

Study characteristics

EMPA-REG OUTCOME6) EMEPEROR-Reduced7) EMEPEROR-Preserved8) EMPULSE34)
Published year 2015 2020 2021 2022
Type of heart failure studied HFrEF HFrEF HFpEF Acute heart failure
Study design Randomized, double-blind, placebo-controlled trial Randomized, double-blind, parallel-group, placebocontrolled, event-driven trial Randomized, double-blind, parallel-group, placebocontrolled, event-driven trial Randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Study drugs Empagliflozin 10 or 25 mg vs. placebo Empagliflozin 10 mg vs. placebo Empagliflozin 10 mg vs. placebo Empagliflozin 10 mg vs. placebo
Follow-up 3.1 years 16 months 26.2 months -
Inclusion criteria • Adults≥18 years of age with type 2 diabetes
• BMI≤45 kg/m2
• eGFR≥30 mL/min/1.73 m2
• Established CVD
• No glucose lowering agent use for at least 12 weeks before randomization and HbA1c≥7%, but <9%, or had received glucose lowering agent for at least 12 weeks before randomization and HbA1c≥7%, but <10%
Adults≥18 years of age with chronic HF (functional class II, III, or IV) with LVEF≤40% Adults≥18 years of age with chronic HF (functional class II, III, or IV) with LVEF≥40% Adults≥18 years of age with acute de novo or decompenstated chronic HF

BMI: body mass index; CVD: cardiovascular disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HbA1c: hemoglobin A1c; HF: heart failure; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HfpEF: heart failure with preserved ejection fraction; LVEF: left ventricular ejection fraction



Patient characteristics at baseline

EMPA-REG OUTCOME6) EMEPEROR-Reduced7) EMEPEROR-Preserved8) EMPULSE34)
Empagliflozin Placebo Empagliflozin 10 mg Placebo Empagliflozin 10 mg Placebo Empagliflozin 10 mg Placebo
10 mg 25 mg
Total number of patients 7,020 3,730 5,988 530
2,345 2,342 2,333 1,863 1,867 2,997 2,991 265 265
Age, years (mean±SD) 63.0±8.6 63.2±8.6 63.2±8.8 67.2±10.8 66.5±11.2 71.8±9.3 71.9±9.6 71 70
Female, n (%) 692(29.5) 659(28.1) 653(28) 437(23.5) 456(24.4) 1,338(44.6) 1,338(44.7) 86(32.5) 93(35.1)
NYHA Class II, n (%) - - - 1,399 (75.1) 1,401 (75) 2,432 (81.1) 2,451 (81.9) 95 (35.8) 91 (34.3)
NYHA Class III, n (%) - - - 455 (24.4) 455 (24.4) 552 (18.4) 531 (17.8) 134 (50.6) 145 (54.7)
NYHA Class IV, n (%) - - - 9 (0.5) 11 (0.6) 10 (0.3) 8 (0.3) 26 (9.8) 23 (8.7)
BMI, kg/m2 (mean±SD, or mean [range]) 30.6±5.2 30.6±5.3 30.7±5.2 28±5.5 27.8±5.3 29.8±5.8 29.9±5.9 28.4(24.5-32.5) 29.1(24.7-33.6)
LVEF, % (mean±SD, or mean [range]) - - - 27.7±6 27.2±6.1 54.3±8.8 54.3±8.8 31(23-45) 32(22.5-49)
HFH history, n (%) - - - 577 (31) 574 (30.7) 699 (23.3) 670 (22.4) - -
DM, n (%) 2,345(100) 2,342(100) 2,333(100) 927(49.8) 929(49.8) 1,466(48.9) 1,472(49.2) 124(46.8) 116(43.8)
eGFR, mL/min/1.73m2 (mean±SD, or mean [range]) 74.3±21.8 74±21.4 73.8±21.1 61.8±21.7 62.2±21.5 60.6±19.8 60.6±19.9 50(36-65) 54.3(39-70)

BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HFH: heart failure hospitalization; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association; SD: standard deviation



Outcomes data

EMPA-REG OUTCOME6) EMEPEROR-Reduced7) EMEPEROR-Preserved8) EMPULSE34)
Primary outcomes A composite of death from CV causes, nonfatal MI (excluding silent MI), or nonfatal stroke: empagliflozin 10.5% vs. placebo 12.1% (HR 0.86, 95% CI 0.74-0.99, p=0.04) A composite of adjudicated CV death or hospitalization for HF: empagliflozin 19.4% vs. placebo 18.3% (HR 0.75, 95% CI 0.65-0.86, p<0.001) A composite of adjudicated CV death or hospitalization for HF: empagliflozin 13.8% vs. placebo 17.1% (HR 0.79, 95% CI 0.69-0.9, p<0.001) Clinical benefit, defined as a hierarchical composite of death from any cause, number of HF events and time to first HF event, or a 5-point or greater difference in change from baseline in the KCCQ Total Symptom Score at 90days: empagliflozin 53.9% vs. placebo 39.7% (WR 1.36, 95% CI 1.09-1.68, p=0.005)
Death from any cause Empagliflozin 5.7% vs. placebo 8.3%(HR 0.68, 95% CI 0.57-0.82, p<0.001) Empagliflozin 13.4% vs. placebo 14.2%(HR 0.92, 95% CI 0.77-1.1) Empagliflozin 14.1% vs. placebo 14.3%(HR 1, 95% CI 0.87-1.15) -
Death from CV causes Empagliflozin 3.7% vs. placebo 5.9%(HR 0.62, 95% CI 0.49-0.77, p<0.001) Empagliflozin 10% vs. placebo 10.8%(HR 0.92; 95% CI 0.75-1.12) Empagliflozin 7.3% vs. placebo 8.2%(HR 0.91, 95% CI 0.76-1.09) -
Hospitalization for HF Empagliflozin 2.7% vs. placebo 4.1%(HR 0.65, 95% CI 0.5-0.85, p=0.002) Empagliflozin 13.2% vs. placebo 18.3%(HR 0.69, 95% CI 0.59-0.81) Empagliflozin 8.6% vs. placebo 11.8%(HR 0.71, 95% CI 0.60-0.83) -
Conclusion Patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events who received empagliflozin had a lower rate of the primary composite cardiovascular outcome and death from any cause as well as hospitalization for HF compared to placebo Patients receiving empagliflozin had a lower risk of cardiovascular death or hospitalization for HF compared to placebo, regardless of presence of type 2 diabetes Patients with HFpEF receiving empagliflozin had a lower risk of cardiovascular death or hospitalization for HF compared to placebo, regardless of presence of type 2 diabetes Empagliflozin use in patients hospitalized for acute HF is associated with significant clinical benefit within 90 days of initiating the treatment

BMI: body mass index; CI: confidence interval; CV: cardiovascular; CVD: cardiovascular disease; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HbA1c: hemoglobin A1c; HF: heart failure; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; HfpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HR: hazard ratio; KCCQ: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: myocardial infarction; UTI: urinary tract infection; WR: win ratio



SGLT2 억제제는 당뇨병환자뿐만 아니라 당뇨병에 관계없이 심부전의 위험을 감소시킨다. 무작위, 이중 눈가림, 병렬 그룹, 위약 대조, 사건 중심 시험인 EMEPEROR-Reduced는 만성 HFrEF 환자에서 empagliflozin의 효과를 평가하였다. Empagliflozin의 심혈관 원인으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원율이 위약에 비해 유의하게 낮았다(Tables 1~3). 하위분석을 살펴보면 이러한 결과는 당뇨병의 유무와 관계없이 동일하였다. 위의 임상시험을 근거로 2021년 8월 FDA는 empagliflozin를 2형당뇨병의 유무와 관계없이 사용할 수 있는 HFrEF 치료제로 승인하였고, 국내 식품의약품안전처는 2021년 11월 empagliflozin을 HFrEF 치료제로 승인하였다.10,17)

박출률 보존 심부전(HFpEF)에서 empagliflozin의 효과

HFpEF은 LVEF가 50% 이상인 심부전으로 이완기 심부전이라고도 한다. 심부전 환자 중 50%가 HFpEF에 해당한다. HFpEF에 사용되는 약물 요법 중 사망 위험을 감소시킨다는 명확한 증거가 있는 약물은 아직 존재하지 않는다.29) 무작위, 이중 눈가림, 병렬 그룹, 위약 대조, 사건 중심 시험인 EMPEROR-Preserved는 HFpEF 환자의 주요 심부전 결과에 대한 empagliflozin의 효과를 만성심부전(NYHA class II-IV)이 있고 LVEF가 40% 이상인 18세 이상 성인을 대상으로 평가하였다. 심혈관 원인으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원을 포함한 복합평가변수는 위약군에 비해 empagliflozin군에서 유의하게 적게 발생하였다. 이러한 결과는 주로 empagliflozin군에서 심부전으로 인한 입원 위험이 감소한 것과 연관이 있었다. Empagliflozin의 효과는 당뇨병의 유무와 관계없이 일관되게 나타났으며, 심부전으로 인한 총 입원 횟수는 위약군보다 empagliflozin군에서 더 낮았다(Tables 1~3).8) LVEF에 따른 하위분석에 따르면 심부전으로 인한 심혈관 사망 및 입원 위험은 LVEF가 <25%에서 ≥65%로 증가함에 따라 감소하였다. Empagliflozin은 모든 LVEF 하위그룹에서 심부전 입원 위험을 약 30% 감소시켰으나 LVEF가 65% 이상인 환자에서는 그 효과가 약화되었다.30) 결론적으로 이 연구결과를 근거로 2022년 2월 FDA는 HFpEF 환자에서 심혈관 사망 및 입원 위험을 줄이기 위한 치료제로 empagliflozin 10 mg을 승인하였다.11) 또한 국내에서는 2022년 5월 empagliflozin을 HFpEF 치료제로 승인하였으며, 이를 통해 LVEF에 관계없이 심부전 치료에 사용할 수 있는 유일한 SLGT2 억제제가 되었다.18)

급성 심부전에서 empagliflozin의 효과

급성심부전은 심부전의 증상과 징후가 처음으로 나타나는 denovo 환자 또는 만성 심부전 증상이나 징후가 갑자기 악화되는 비대상성 급성 심부전 환자를 포함한다.31) 한국 질병관리청의 발표에 따르면 급성 심부전으로 입원한 환자의 병원 내 사망률은 4.8%이며 퇴원 후 2년내 사망률은 27.6%로 높은 편이다.32) 급성 심부전 환자에게 사용되는 약물로 혈관확장제, 루프 이뇨제, sacubitril/valsartan 등이 있으나 장기적인 생존이 입증된 치료법은 제한적이다.19,33) 2022년에 발표된 무작위, 이중 눈가림 임상시험인 EMPULSE는 LVEF에 관계없이 과거 심부전 병력이 없는 de novo 또는 비대상성 만성 심부전 환자에서 empagliflozin의 위약 대비 효과를 평가하였다. 이 연구의 1차 평가변수는 모든 원인으로 인한 사망, 심부전 관련 사건(heart failure event, HFE)의 발생 횟수 및 첫 HFE 발생까지의 시간 또는 90일째 실시한 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire의 점수가 기저 점수로부터 5점 이상 개선으로 정의된 임상적 유익성이었다. 연구 결과에 따르면 empagliflozin군이 위약군에 비해 임상적 유익성이 더 많았다. 임상적 유익성은 급성 denovo 및 비대상성 만성 심부전 모두에서 관찰되었으며, LVEF 또는 당뇨병의 유무와 관계가 없었다(Tables 1~3). 아시아 지역에서 임상적 유익성은 위약군에서 우세하게 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다. 결론적으로 이 연구에 따르면 급성 심부전으로 입원한 환자에서 empagliflozin의 내약성이 우수하고 치료 시작 후 90일 이내에 상당한 임상적 유익성을 얻을 수 있다.34, 35)

Empagliflozin의 용량, 용법 및 이상반응

Empagliflozin은 2형당뇨병 환자에게 10 mg 1일 1회 경구로 투여하며 25 mg 1일 1회까지 증량이 가능하다. 심부전 환자에서는 현재 10 mg 용량만 승인되었지만 최근 HFrEF 환자에서 empagliflozin 25 mg이 10 mg에 비해 심부전으로 인한 입원을 추가로 감소시킨다는 보고가 있어 심부전에서의 고용량 사용에 대한 추가 연구가 필요하다.36,37) 신기능에 따른 용량 조절은 2형당뇨병에서 eGFR≥60 mL/min/1.73 m2인 경우 10 mg으로 시작하고 10 mg에 내약성이 있으면서 추가로 혈당조절이 필요한 경우 25 mg으로 증량이 가능하다. eGFR이 30~60 mL/min/1.73 m2인 경우 10 mg으로 시작하여 같은 용량을 치료기간 동안 유지하며 <30 mL/min/1.73 m2인 경우 empagliflozin 사용이 추천되지 않는다. 당뇨병의 유무와 관계없이 심부전 환자에서는 eGFR≥20 mL/min/1.73 m2일 때 10 mg 1일 1회 투여를 권고하며 eGFR<20 mL/min/1.73 m2인 경우에는 empagliflozin 사용을 권장하지 않는다. 또한 말기신장병 환자나 투석을 받는 환자에게 사용할 충분한 근거가 없기 때문에 empagliflozin 사용을 권고하지 않는다.36)

SGLT2 억제제는 포도당과 나트륨 배설을 증가시키기 때문에 이로 인한 삼투압 증가 등으로 급성콩팥손상(acute kidney injury, AKI)의 위험이 있다. 하지만 EMPA-REG OUTCOME의 결과에 따르면 실제 empagliflozin은 위약에 비해 AKI (1% vs.1.6%)와 급성신부전(acute renal failure, ARF; 5.1% vs. 6.6%)의 발생률이 유의하게 낮았다.6) EMEPEROR-Reduced 연구에 따르면 eGFR의 1년 평균 기울기가 위약군은 −2.28 mL/min/1.73 m2, empagliflozin군은 −0.55 mL/min/1.73 m2로 empagliflozin 투여 시 위약군에 비해 신장 기능의 저하 속도를 유의하게 감소시켰다. 또한 복합신장결과(만성 투석, 신장이식, eGFR의 지속적인 ≥40% 감소, 또는 기저 eGFR이 ≥30 mL/min/1.73 m2인 환자의 경우 eGFR<15 mL/min/1.73 m2 지속 또는 기저 eGFR이 <20 mL/min/1.73 m2인 환자의 경우 eGFR<10 mL/min/1.73 m2 지속)의 위험 또한 empagliflozin군에서 유의하게 더 낮았다.7,38) EMEPERORPreserved 연구에서도 eGFR의 감소 속도는 위약군(−2.62 mL/min/1.73 m2 per year)보다 empagliflozin군(−1.25 mL/min/1.73 m2 per year)에서 유의하게 더 느렸다.

Empagliflozin 투여 시 흔하게 발생하는 이상반응은 요로감염, 생식기 감염 등이 있다. Empagliflozin은 포도당의 재흡수를 억제하고 요로 배설을 증가시키기 때문에 병원체가 부착, 성장할 가능성이 높아져 이러한 감염의 위험이 증가할 수 있다. EMPAREG OUCOME에 따르면 요로감염 보고율은 empagliflozin군(18%)과 위약군(18.1%) 사이에 유의한 차이가 없었으나, empagliflozin 투여 시 남성보다 여성에서 요로감염이 더 빈번하게 나타났다(36.4% vs. 10.5%). 생식기 감염 발생은 empagliflozin군이 위약군에 비해 높게 나타났다(Table 4).

Adverse events data

EMPA-REG OUTCOME6) EMEPEROR-Reduced7) EMEPEROR-Preserved8) EMPULSE34)
Empagliflozin Placebo Empagliflozin 10 mg Placebo Empagliflozin 10 mg Placebo Empagliflozin 10 mg Placebo
10 mg 25 mg
Any serious adverse event 37.4% 39% 42.3% 41.4% 48.1% 47.9% 51.6% 32.3% 43.6%
Volume depletion 4.9% 5.3% 4.9% 10.6% 9.9% - - - -
Acute renal failure 5.2% 5.3% 6.6% - - 12.1% 12.8% 7.7% 12.1%
Hypoglycemia 28% 27.6% 27.9% 1.4% 1.5% 2.4% 2.6% - -
Hypotension - - - 9.4% 8.7% 10.4% 8.6% - -
Ketoacidosis 0.1% <0.1% <0.1% 0% 0% 0.1% 0.2% 0% 0%
Urinary tract infections 18.2% 17.8% 18.1% 4.9% 4.5% 9.9% 8.1% 4.2% 6.4%
Genital infections 6.5% 6.3% 1.8% 1.7% 0.6% 2.2% 0.7% - -


이 외에 empagliflozin 투여 시 드물지만 케톤산증(≤0.1%)이 발생할 수 있다.6-8) SGLT2 억제제는 근위세뇨관에서 포도당의 재흡수를 억제하기 때문에 혈장의 포도당 농도는 감소한다. 이로 인해 이자의 베타세포에서 인슐린 분비가 감소하고 간에서는 포도당 합성 및 지방 분해가 촉진된다. 결과적으로 혈중으로 지방산이 유리되고 알파세포에서 글루카곤의 분비가 증가하여 케톤체의 생성이 늘어난다.40) 이러한 기전으로 케톤산증이 발생할 수 있으며 정상 혈당에서도 케톤산증이 발생한 사례가 보고가 되었기 때문에 empagliflozin 사용 시 주의할 필요가 있다.41) 또한 empagliflozin 투여 시 삼투성 이뇨로 인해 체액량 감소가 발생하여 탈수, 저혈압, 어지러움 등의 증상이 나타날 수 있다.42) 연구결과에 따르면 위약군에 비해 empagliflozin군에서 저혈압이 더 많이 보고되었다(EMEPEROR-Reduced: 9.4% vs.8.7%; EMEPEROR-Preserved: 10.4% vs. 8.6%).7,8)

국내외 최신 심부전 치료지침의 SGLT2 억제제에 대한 권고사항

SGLT2 억제제는 최근 유럽과 미국 심부전 치료지침에 포함되면서 심부전 치료제로 인정되고 있다. 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)는 심부전 치료지침에 기존 HFrEF 약물인 엔지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)/안지오텐신-네프릴리신 억제제(angiotensin receptorneprilysin inhibitor, ARNI), 베타차단제, 미네랄코티코이드수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)에 SGLT2 억제제를 추가하였다. 2021년 ESC 심부전 치료지침은 HFrEF로 인한 입원과 사망의 위험을 줄이기 위해 empagliflozin 또는 dapagliflozin을 권고한다. 또한 2016년 ESC 심부전 치료지침에 ‘empagliflozin을 당뇨병을 동반한 환자에게 심부전을 예방하고 수명을 연장하기 위해 사용을 고려한다’는 내용이 2021년 치료지침에는 ‘심부전과 당뇨병을 동반한 환자에게 심부전으로 인한 입원, 말기신장병, 주요 심혈관 사건과 심혈관으로 인한 사망을 줄이기 위해 empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, 또는 sotagliflozin을 추천한다’로 변경되었다(Table 5).4,3)

Recommendations of SGLT2 inhibitor use for heart failure in treatment guidelines from the United States, Europe, and Republic of Korea

United States (2022)14) Europe (2021)43) Republic of Korea19)
Prevention Recommendations In patients with type 2 diabetes and either established CVD or at high cardiovascular risk, SGLT2 inhibitors should be used to prevent hospitalizations for HF SGLT2 inhibitors are recommended in patients with type 2 diabetes at risk for CV events to reduce hospitalizations for HF, major CV events, end-stage renal dysfunction, and CV death None
Recommended SGLT2 inhibitors Unspecified Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, sotagliflozin
HFrEF Recommendation SGLT2 inhibitors are recommended to reduce hospitalization for HF and cardiovascular mortality in patients with symptomatic chronic HFrEF, irrespective of presence of type 2 diabetes SGLT2 inhibitors are recommended for patients with HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death
Recommended SGLT2 inhibitors Dapagliflozin, empagliflozin Dapagliflozin, empagliflozin
HFmrEF Recommendation In patients with HFmrEF, SGLT2 inhibitors can be beneficial in decreasing HF hospitalizations and cardiovascular mortality SGLT2 inhibitors not recommended
Recommended SGLT2 inhibitors Unspecified -
HFpEF Recommendation In patients with HFpEF, SGLT2 inhibitors can be beneficial in decreasing HF hospitalizations and cardiovascular mortality SGLT2 inhibitors not recommended
Recommended SGLT2 inhibitors Unspecified -

CV: cardiovascular; CVD: cardiovascular disease; HF: heart failure; HFmrEF: heart failure with mildly reduced ejection fraction; HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; SGLT2: sodium-glucose cotransporter-2



미국의 심부전 치료지침은 2022년 4월 개정되었다. 개정된 치료지침에는 LVEF에 따른 심부전 분류 기준이 변경되었는데, HFrEF는 LVEF가 40% 이하인 경우, HFimpEF (HF with improved EF)는 이전 LVEF가 40% 이하이고 추적검사 시 40%를 초과한 경우, HFmrEF (HF with mildly reduced EF)는 LVEF가 41~49%이고 상승된 충전 압력의 증거가 있는 경우, 그리고 HFpEF는 LVEF가 50% 이상이고 상승된 충전 압력의 근거가 있는 경우이다. 개정된 내용에는 Stage A 심부전이면서 2형당뇨병이 있고 심혈관계 질환이 있거나 위험이 높은 환자에게 심부전으로 인한 입원을 예방하기 위해 SGLT2 억제제를 권장한다. Stage A 심부전은 위험은 있지만, 심부전 증상이나 구조적 심질환, 심장 근육 손상을 나타내는 심장표지자가 없는 단계이다. 이 단계에서는 고혈압, 당뇨병, 대사증후군, 비만, 항암 화학요법과 같은 심장 손상을 일으킬 수 있는 치료를 받는 사람과 유전적 위험이 있는 사람이 포함된다. Stage C는 증상이 있는 심부전으로 현재나 이전에 심부전 증상이 있는 구조적 심질환으로 정의된다. 이 단계의 증상이 있는 만성 HFrEF 환자에게 SGLT2 억제제는 2형당뇨병의 유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원과 심혈관 사망을 줄일 수 있으므로 권장한다. 그 근거로 EMPEROR-Reduced를 인용하였으며 empagliflozin 10 mg을 1일 1회 사용한다. HFmrEF인 환자에게 SGLT2 억제제는 심부전으로 인한 입원과 심혈관 사망을 감소시킬 수 있는 유익성이 있어 권장된다. 하지만 HFmrEF 환자에 대한 무작위 배정 연구는 없기 때문에 이에 대한 근거는 이전 LVEF 41~49%의 심부전 환자의 결과를 사용하였으며 치료 권고를 더욱 명확히 하기 위해서는 앞으로 더 많은 연구가 필요하다. HFpEF 환자에서 SGLT2 억제제는 심부전으로 인한 입원과 심혈관 사망을 감소시킬 수 있는 유익성이 있어 권장하였고, EMPEROR-Preserved의 결과를 근거로 하였다.14)

2018년에 개정된 국내 만성 심부전 진료지침에는 동반질환인 당뇨병을 관리하기 위한 방법으로 EMPA-REG OUTCOME 연구를 근거하여 SGLT2 억제제 사용을 언급한다. 하지만 당시 여러 3상 임상시험 결과가 2020년 이후 발표될 예정이라며 뚜렷한 권고사항을 제시하지 않았다.18) 2020년 개정된 국내 급성심부전 진료지침은 이틀째 울혈이 지속되는 환자에서 24시간 배뇨량이 3-4 L 미만인 경우 최고 용량까지 주사용 루프 이뇨제를 2배 증량한 후 6시간 이내 재평가를 실시했을 때 이뇨량이 100 mL/시간 미만이면 1차 thiazide, 2차 acetazolamide 또는 amiloride, 그리고 3차 요법으로 SGLT2 억제제를 권고하고 있다(Table 5).20) 현재 많은 연구 결과들이 발표되었고, 해외 심부전 치료지침에 SGLT2 억제제 사용이 높은 수준으로 권고되고 있으므로 앞으로 국내 진료지침에도 유사한 권고사항이 추가될 것으로 기대된다. 또한 국내에서 empagliflozin은 2021년 12월부터 전액 본인 부담으로 만성 심부전 치료에 사용할 수 있게 되었는데 후에 급여 확대가 이루어진다면 환자의 부담을 줄이면서 심부전 치료제로써의 사용이 증가할 수 있을 것으로 기대된다.42)

결 론(Conclusion)

2형당뇨병 약물로 쓰이던 SGLT2 억제제가 심부전으로 인한 입원과 심혈관 사망을 감소시킨다는 결과가 여러 연구를 통해 보고되었다. 후부하 감소와 케톤체를 이용하여 심장에 추가적인 에너지를 공급함으로써 심부전에 효과가 있는 것으로 보이지만 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 일부 SGLT2 억제제는 해외에서 심부전 치료제로 승인받았으며 치료지침에도 포함되어 당뇨병의 유무와 관계없이 사용이 권고되고 있다. 특히 SGLT2 억제제 중 empagliflozin은 LVEF에 관계없이 심부전으로 인한 입원을 감소시켜 FDA로부터 유일하게 HFpEF 치료제로 승인받았으며 최근 국내에서도 HFpEF 치료제로써 적응증 확대를 승인받았다. 따라서 여러 연구결과와 해외 치료지침을 종합해볼 때 국내 심부전 치료지침에 SGLT2 억제제에 대한 사용 권고가 곧 추가될 것으로 기대된다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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