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Review on the Structural Features and Biological Activities of Reuterin
Yakhak Hoeji 2022;66(4):169-174
Published online August 31, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Yu Ra Jeong*, Ye Eun Kim*, and Sang Hyup Lee*,#

*College of Pharmacy, Duksung Women’s University
Correspondence to: Sang Hyup Lee, College of Pharmacy, Duksung Women’s University, 33, Samyang-ro 144-gil, Dobong-gu, Seoul 01369, Korea
Tel: +82-2-901-8393, Fax: +82-2-901-8393
E-mail: sanghyup@duksung.ac.kr
Received July 19, 2022; Revised August 18, 2022; Accepted August 22, 2022.
Abstract
Reuterin, one of the low-molecular organic compounds, contains an aldehyde and alcohol group with three carbons. It also possesses a certain degree of complexity in chemical structure because of the presence of aldehyde group. In an aqueous solution of reuterin, monomeric, hydrate, and dimeric forms coexist in equilibrium. Reuterin has diverse biological activities, including antibacterial, anticancer, antiinflammatory, and antifungal activities. Specifically, it displays stronger antibacterial activities and lower toxicities than the existing antimicrobial agents such as glutaraldehyde. Due to the beneficial biological attributes, reuterin can be a potential candidate for novel functional compounds in the food and pharmaceutical industry. Preparation methods for reuterin include biochemical conversion and chemical synthesis. Biochemical conversion approach employs bioconversion using glycerol and Lactobacillus reuteri and chemical synthesis utilizes acrolein or 1,2,4-butanetriol as a starting material. However, despite its exceptional biological activities, the mechanism of action is obscure. Collectively, reuterin has substantial potential as a functional compound in food and pharmaceutical domain.
Keywords : Reuterin, 3-Hydroxypropionaldehyde, Antimicrobial, Antibacterial, Disinfectant
서 론(Introduction)

Reuterin은 강한 항균력을 나타내는 저분자 항균물질로, reuterin의 주요 생산 균주인 Lactobacillus reuteri (L. reuteri)로부터 reuterin이라고 명명되었다.1) Reuterin은 3-hydroxypropionaldehyde (3-HPA) 또는 β-hydroxypropionaldehyde로도 명명되며, Fig. 1에 나타난 것처럼 수용액 상태에서 reuterin (monomeric form, 1)은 1,1,3-trihydroxypropane (hydrate form, 2) 및 2-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxy-1,3-dioxane (dimeric form, 3)과 평형을 이루며 공존하고 있는 것으로 알려져 있다.2)



Fig. 1. Reuterin system in an aqueous solution: reuterin (1), reuterin hydrate (2), and reuterin cyclic dimer (3)

Reuterin은 공식적으로는 1904년 Nef에 의해 최초로 보고되었는데, 물 존재 하에 acrolein을 가열하여 reuterin (혹은 hydracrylaldehyde)을 형성하는 것으로 확인되었다.3) 이후 1910년 Voisenet은 포도주의 부패과정에서 세균에 의해 glycerol이 대사되어

acrolein이 생성되는 것을 확인하였는데, 이러한 세균 발효에서의 중간대사 산물로 reuterin을 확인하였다. 후속 연구에서 Voisenet은 glycerol 분자로부터 탈수 반응이 일어나 reuterin이 생성된다고 가정하였으며, 이는 이후 Abeles 그룹에 의해 확인되었다.4,5) 한편, 현재 reuterin을 생산하는 균주로 가장 잘 알려진 L. reuteri에 의한 reuterin 생합성에 관한 연구는 1962년 Smiley와 Cobolov에 의해 보고되었다.6) 이후에는 mass spectrometry, 1H 및 13C nuclear magnetic resonance (NMR) data를 통해 reuterin의 구조규명 및 화학적 특성에 관한 연구가 이루어졌다. 이를 통해 reuterin은 수용액에서 monomeric form (1), hydrate form (2)과 dimeric form (3)이 동적 평형을 이루며 공존한다는 연구 결과가 발표되었다. 이들의 조성은 농도에 의존하며, 1M 이상의 농도에서는 dimeric form (3)이 우세하게 존재하고, 30 mM 이하의 낮은 농도에서는 hydrate form (2)과 monomeric form (1)이 우세하게 존재한다고 보고되었다(Scheme 1).7)



Fig. 3. Scheme 1. Transformation of reuterin through hydration, dimerization, and intramolecular cyclization

또한 reuterin은 pH에 의존적으로 monomer, hydrate monomer, aldol dimer (6) 및 trimer (7), cyclic dimer, 또는 acetal trimer(8) 등을 형성한다고 알려져 있다(Fig. 2).8,9)



Fig. 2. Reuterin derivatives under various pH conditions

Reuterin은 다양한 미생물에서 강력한 항균 활성을 갖는다고 알려져 있고, 또한 단백질 분해효소에 의해 분해되지 않는다는 장점도 있다.10)-12) 이러한 다양한 특징으로 인해 reuterin을 식품산업과 의약학적 분야에 적용하려는 연구들이 활발하게 진행되고 있는 실정이다. 또한 reuterin은 간단한 방법을 통해 acrylic acid와 3-hydroxypropionic acid (3-HP) 등으로 전환될 수 있어 범용 화학 제품 생산을 위한 전구물질로서 산업적으로 활용 가치를 인정받고 있다.13)

Reuterin의 합성에 관해서는 Degussa사와 Shell사의 두가지 공정에 의해 가능한데, 이는 각각 acrolein의 수화를 통한 방법과 고온에서 ethylene oxide를 reuterin으로 전환하는 방법이다.14) 또한 미생물을 이용하는 생물공학적 생산방법도 알려져 있다. 이러한 방법은 정상 압력 하에 실온에서 수행되며 수율이 높다는 장점이 있지만, reuterin을 생산하는 균이 한정적이며 대량 생산 시 균주 독성 등의 문제점이 나타났다.15) 이로 인해 acrolein과 1,2,4-butanetriol 등을 이용한 화학적 합성 방법에 대한 관심이 높아지고 있다.

본 논문은 reuterin에 관한 고찰논문으로써, reuterin의 구조적 특성, 효능 및 작용 기작과 합성법에 관한 내용을 담고 있다. Reuterin의 종합적인 고찰과 함께 reuterin이 가지는 우수한 항균 활성을 바탕으로 신기능 후보물질로의 가능성을 살펴보고자 한다.

Reuterin의 효능 및 작용 기작

Reuterin은 세균, 바이러스, 곰팡이와 기생충에 대해 강한 항미생물 효과를 갖는 것으로 나타났으며, 따라서 식품의 부패 및 병원체 성장을 방지하는 첨가제로서 reuterin을 이용하기 위한 다양한 연구가 수행되어 왔다.16-19) Cleusix 그룹은 Bifidobacterium, Enterococcus와 Eubacterium 속의 균들을 포함하는 다양한 장내세균을 대상으로 reuterin의 항균 활성을 확인하였다.19) Reuterin은 Lactobacillus를 제외한 대부분의 균에서 minimal inhibitory concentration (MIC) 7.5 mM 이하의 저해 효과를 나타내었다. 또한 Listeria 속의 두 균에서 minimal bactericidal concentration(MBC) 7.5-15 mM으로 관찰되어 식품원인질병의 병원균인 Listeria monocytogenes (L. monocytogenes)에 대한 항균 및 살균제로 이용될 수 있음을 시사하였다.19) El-ziney 그룹은 reuterin이 육류제품, 우유와 코티지 치즈 등에서 L. monocytogenesEscherichia coli O157:H7 (E. coli O157:H7)을 억제하는 효과를 나타내었다고 보고하였다.12) Reuterin은 10종의 Listeria 균과 6종의 E. coli균에 대하여 높은 성장 저해 효과를 나타내었다.12) 또한 reuterin은 Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)를 이용한 항균 시험에서도 강력한 활성을 나타내었는데, 이는 현재 항균제로 많이 이용되는 glutaraldehyde보다도 더 뛰어났다. 뿐만 아니라, 세포독성 평가에서도 reuterin과 glutaraldehyde의 MTT50 값이 각각 약 20 ppm과 5 ppm으로 나타나, reuterin의 세포 독성이 훨씬 더 약한 것으로 보고되었다.4) 이렇듯 reuterin이 광범위한 항미생물활성을 나타낸다는 연구는 많이 보고되었지만, reuterin system 내의 구조적 다양성으로 인해 활성을 나타내는 화학 구조가 명확히 규명되지 않아 그 기작에 관련해서는 오랜 기간 동안 명확한 보고가 드문 실정이었다. Talarico와 Dobrogosz에 의해 reuterin이 DNA합성에 필요한 deoxynucleotide를 생산하는 효소인 ribonucleotide reductase에 대해 저해 활성을 나타내는 것이 알려졌다.20) Reuterin의 cyclic dimer form (3, Fig. 1)이 구조적으로 ribose sugar와 유사하여 경쟁적 저해제로서 ribonucleotide reductase를 특이적으로 저해할 수 있다고 보고되었다.21) 그러나, 최근 Schaefer 그룹에 의해 reuterin의 항미생물 활성 기작에 관한 또 다른 연구가 보고되었다. 그들은 reuterin의 광범위한 항균 활성은 reuterin의 cyclic dimer form이 아닌 aldehyde form(1)에서 나타나며, aldehyde group이 저분자 물질이나 단백질 내에 존재하는 thiol group과 반응하여 나타난다고 보고하였다.21) 이러한 저분자 물질과 단백질의 변형은 세포 내에서 산화적 스트레스를 유발하며, 이로 인해 항미생물 활성을 나타내는 것으로 추측되었다.21) 이는 reuterin이 항균 활성을 나타내는 농도에서 dimer form이 아닌 aldehyde form이 우세하게 존재한다는 Vollenweider 그룹의 연구 내용과도 부합한다.

또한 reuterin이 강력한 항미생물 효과를 나타낸다는 여러 연구 결과가 보고되면서 reuterin을 의약학 분야에 적용하고자 하는 연구 또한 많이 이루어졌다. 아프리카 수면병(African trypanosomiasis)은 아프리카의 공중보건을 크게 위협하고 있는 질병으로, 이는 원충 Trypanosoma brucei (T. brucei)에 의해 유발된다. Manases 그룹은 reuterin이 T. brucei에 대해 강력한 항원충 효과를 나타낸다고 보고하였다.22) 이들은 T. brucei life cycle의 두가지 형태인 bloodstream form과 procyclic form (culture form)에 reuterin을 투여한 후 시간에 따라 성장, 이동성과 생존능을 평가하였다. 그 결과 reuterin은 35.0 μM 이하의 농도에서 4시간 내에 T. brucei의 bloodstream form과 culture form의 이동성과 생존을 완전히 저해하였다. 이러한 저해효과는 reuterin이 DNA와 단백질 합성을 저해하는 것에 기인하는 것으로 나타났다. Reuterin은 ribonucleotide reductase 저해제로 알려진 hydroxyurea (HU)와 deoxyadenosine (dAd)보다도 더 낮은 농도에서 T. brucei의 성장, 이동성, 생존능, DNA 합성과 단백질의 합성을 저해하였다. 뿐만 아니라, 항원충제로 알려진 difluoromethylornithine (DFMO), melarsoprol (Mel B) 또는 suramin과 비교하여 더 낮은 농도에서 T. brucei의 성장을 저해한다고 보고되었다.22) 앞서 언급한 아프리카 수면병의 기존 치료제는 환자에게 치명적인 부작용을 가지는 상황에서, 낮은 독성과 강한 항원충 효과를 갖는 reuterin을 이용한 신약 개발을 기대할 수 있을 것이다.

Reuterin은 또한 대장암에 관하여 강한 항암효과를 나타낸다는 연구결과가 보고되었다. Das 그룹은 reuterin이 대장암 세포의 성장에 관여하는 주요 전사인자인 hypoxia-inducible factor(HIF) 2α의 활성을 변화시킨다고 보고하였다.23) 또 Bell 그룹은 in vitro 시험 결과 reuterin이 HCT116, SW480, RKO 및 DLD1과 같은 다양한 대장암 세포주에 대해 성장 및 생존을 강력히 저해한다고 보고하였다. 이러한 효과는 reuterin이 친전자체로써 cysteine과 반응하여 단백질의 산화를 유도하고, 이로 인해 암세포의 성장에 관련된 단백질 합성이 저해됨으로써 나타났다. 또한 이들은 HCT116과 SW480 세포주를 이종 이식한 마우스를 이용한 in vivo 시험에서도 reuterin에 의해 대장암 세포 성장이 억제됨을 확인하였다.24)

Reuterin이 식품 보존제로 이용되기 위해서는 pH, 염도와 온도에 따른 안정성과 활성이 확인되어야 한다. Reuterin은 pH 6 이하의 산성 환경과 높은 염도(2-4%)에서도 보존제로서의 활성을 유지하였으며, 따라서 발효식품이나 염분을 함유한 식품에도 사용할 수 있을 것으로 예상된다.15) Peng 그룹은 reuterin 수용액을 4°C와 15°C에서 48시간 보관했을 때 reuterin이 손실되지 않음을 확인하였으며, pH 4.7의 reuterin 20 mM 수용액을 4°C에서 손실 없이 최대 3년간 저장할 수 있다고 보고하였다. 또한 reuterin은 현재 식품보존제로 널리 사용되는 박테리오신과 달리 단백질 분해 효소에 의해 분해되지 않는다는 강점을 가져 보존제로서의 이용 가능성을 드높이고 있다. 그러나 reuterin은 20°C 이상의 온도에서 식품 내 다른 성분과 반응하거나 탈수되어 독성물질인 acrolein을 형성할 수 있으므로 식품 보존제로 사용시 주의가 필요하다.6)

결과적으로, reuterin은 박테리아나 바이러스는 물론 곰팡이와 기생충에 대하여 강력한 성장저해 및 생존저해 활성을 나타낸다고 보고되었으며, 일부 연구 결과에서는 현재 사용되는 항균제나 치료제보다도 더 나은 활성과 낮은 독성을 나타내었다. 이에 따라 reuterin이 식품 산업이나 의약학적 분야에 적용될 수 있는 신기능 후보물질로서의 가능성이 크다고 판단되며, 다만, 활성에 대한 기작은 불명확한 부분이 많아 추가적인 연구가 필요한 것으로 판단된다.

Reuterin의 합성 및 구조적 특징

Reuterin은 미생물을 이용한 glycerol의 생물학적 전환을 통해 얻을 수 있는 중간 생성물이다.13) Glycerol이 reuterin으로 전환되는 반응은 Bacillus, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Clostridium, 그리고 Lactobacillus 등 6개의 미생물을 통해서 가능하다고 알려져 왔다.25) Scheme 2에 나타난 것처럼 이러한 균주를 이용했을 때, 1단계 효소 촉매 과정으로 glycerol dehydrogenase에 의한 glycerol의 탈수를 통해 reuterin이 생산될 수 있다. 다음, reuterin은 2단계 1,3-propanediol oxidoreductase에 의해서 glycerol 발효의 최종 산물인 1,3-propanediol로 전환된다.26,27) 이러한 방법은 glycerol을 reuterin으로 전환하는 과정에서 생성되는 NAD+가 glucose 대사에 사용될 수 있기 때문에, glucose가 없는 조건에서 반응을 진행해야 한다.28) 이 방법은 수율이 높은 반면에 많은 부산물도 함께 생성되었다.26) 또 다른 구체적인 한 예로서 Talarico 그룹은 L. reuteri의 휴지 세포를 이용하여 reuterin을 생산하였다Scheme 2).20) Reuterin을 생산하기 위해 L. reuteri를 사용하는 것은 다른 박테리아를 사용하는 것보다 많은 이점을 가지고 있다.15) L. reuteri는 일반적으로 인간의 소화기관 및 식품 발효에서 발견되므로 안전하다고 여겨진다.29) L. reuteri는 glycerol을 reuterin으로 전환하는 능력이 강한 것으로 보고되었지만, 생산되는 reuterin의 수율은 현저히 낮다는 문제점이 관찰되었다.5) Reuterin의 항균 효과가 알려지면서 reuterin과 그 유도체들의 합성에 대한 관심도 증가되었다. Reuterin의 합성에 관한 연구로는 acrolein을 이용하는 수화 반응, allyl alcohol을 이용하는 반응, 3,3-diethoxy-1-propanol을 이용하는 반응, ethylene oxide의 hydroformylation을 이용하는 반응과 1,2,4-butanetriol을 이용하는 방법들이 주로 활용되어 왔다(Scheme 3).



Fig. 4. Scheme 2. Biotransformation from glycerol to 1,3-propanediol



Fig. 5. Scheme 3. Chemical synthesis of reuterin

첫번째로는 acrolein (9)을 이용하는 방법이다. Acrolein는 가장 단순한 불포화 aldehyde로 주변 환경에서 흔히 찾아볼 수 있다.30-32) 하지만 acrolein은 독성이 매우 강해 접촉을 할 때 주의를 기울여야 한다.33) 1904년 Nef에 의해 물과 acrolein의 반응을 통해 reuterin이 생성된다는 것이 처음 제시되었다.3) 일반적으로 acrolein으로부터 reuterin을 합성할 때에는 강한 산성 촉매를 사용한 첨가반응이 일어난다. Kang 그룹은 reuterin을 합성하기 위한 산성촉매로 H2SO4를 사용하였다. 증류를 한 acrolein과 H2SO4을 사용하여 반응을 시킨다.33) 이 방법은 reuterin을 합성하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 방법이지만, 많은 오염 물질이 발생하며 적은 양의 reuterin만을 얻을 수 있다는 한계점이 있다.5,34) 다음으로는 allyl alcohol (10)을 이용하여 reuterin을 합성하는 방법도 있다. Allyl alcohol은 유기화합물로 독성이 있는 수용성무색 액체이다. Allyl alcohol은 olefin과 alcohol 작용기가 모두 반응에 참여할 수 있다. Allyl alcohol과 palladium chloride(PdCl2)를 함께 넣고 25°C에서 반응을 진행한다. 이 방법은 약 40%의 수율로 reuterin을 얻을 뿐만 아니라 acrolein과 같은 다른 부산물들도 함께 생성된다.35) 다음, 3,3-diethoxy-1-propanol (11)을 사용하여 H2SO4 존재하에서 reuterin을 합성하는 방법이 있다.36) 다음, ethylene oxide (12)의 hydroformylation을 이용하여 reuterin을 합성하는 방법이 있다. 이는 dicobalt octacarbonyl(Co2(CO)8)과 P-O ligand인 bis(diphenyl)phosphinomethane monoxide(dppmO)를 사용하여, reuterin을 중간체로 생성시키는데, 하나의 문제점은 후속 환원반응으로 1,3-propanediol로 전환될 수 있다는 것이다.37)

다음, Burger 그룹은 오염 물질의 발생을 최소화하는 친환경적인 방법으로 reuterin을 합성하고자 1,2,4-butanetriol (13)을 이용하였다. 이 방법은 NaIO4 존재하에서 1,2-diol을 산화시켜 reuterin을 생성하였다. 1,2,4-Butanetriol을 이용한 반응은 비교적 간편한 조건에서 약 70%의 높은 수율로 reuterin을 생성할 수 있다. 이 방법은 one-pot reaction으로 기존의 다른 방법들과 비교했을 때 더 효율적이고 간단한 과정으로 진행된다. 또한 NMR, high performance liquid chromatography (HPLC) 및 infrared(IR) spectroscopy 분석 결과, 화학 반응 과정에서 위에 기재한 다른 반응들과는 달리 acrolein은 생성되지 않고 dimer 구조가 우세하게 생성이 되었다.5)

Reuterin은 25°C 온도에서 방치하였을 때 다소 불안정한 것으로 나타났다. Kang 그룹에 의하면 초기 reuterin 샘플이 1H-NMR에서 총 8개의 피크가 검출이 되었고, 9일 뒤 같은 샘플로 다시 한번 분석한 결과 14개의 피크, 또 7일 뒤에 분석할 결과에서는 10개의 피크가 검출되었다.33) 이는 reuterin이 hydrate 및 dimer와 평형상태를 이루는 reuterin system이 불안정하여 어떠한 형태의 구조적 변화가 있음을 나타낸다. 이러한 변화로 인해 reuterin은 영구적 또는 일시적으로 1H-NMR 스펙트럼 피크의 변동을 일으킬 수 있다.33) 이러한 현상으로 reuterin의 정확한 규명이 어려운 경우가 많았으며 이는 reuterin 합성 연구의 하나의 난점으로 생각된다. 향후 이러한 구조 규명 등에 대한 연구가 잘 이루어질 경우 reuterin의 개발 가능성이 더욱 증대할 것으로 기대된다.

결 론(Conclusion)

본 고찰은 항균 화합물 reuterin에 대하여 구조, 효능 및 합성법을 중심으로 종합적으로 기술하고 있다. 먼저 reuterin은 수용성 aldehyde 저분자 물질 중 하나로 대표적으로는 probiotic bacterium인 L. reuteri에 의해 만들어진다. 수용액 상에서 reuterin은 monomeric form, hydrate form 그리고 cyclic dimeric form과 같은 3가지의 평형상태(reuterin system)로 존재하는 특징이 있다. Reuterin은 세균, 바이러스와 기생충 등에 대한 성장 및 생존저해 효과를 나타낸다고 보고되었으며, 이를 통해 reuterin이 식품산업에서의 식품보존제 또는 치료제 등으로 개발될 가능성을 기대할 수 있다. 또한 대장암 세포에 대한 강력한 항암 활성을 나타내어 항암제 후보물질로도 가능성을 보여주었다. Reuterin system의 복잡성으로 인해 활성을 나타내는 화학 구조가 명확히 규명되지 않아 그 작용 기작에 관한 연구는 많이 이루어지지 않은 상황이다. 그러나 reuterin이 갖는 뛰어난 항미생물 활성으로 인해 reuterin의 합성에 관한 관심이 높아지고 있다. Reuterin의 합성에 관해서 초기에는 glycerol을 이용한 생물학적 전환을 통해 reuterin을 만들었지만 이 방법은 적은 양만을 얻을 수 있다는 한계점이 있었다. 그후 reuterin에 대한 많은 연구가 진행되면서 화학적인 합성에 대한 관심이 증가하였다. 이후 수행된 여러 연구를 통해 acrolein, allyl alcohol, 3,3-diethoxy-1-propanol, 또는 ethylene oxide를 출발 물질로 사용하여 reuterin을 합성하는 방법이 고안되었다. 이러한 방법들은 반응 과정에서 유독 물질이 생성되는 문제점이 있어 이후 좀더 개선된 친환경적 합성법으로, 1,2,4-butanetriol을 이용하는 방법이 제시되었다. 구조적 특징에 대한 이해 및 합성법 연구가 보완된다면 reuterin의 개발 가능성이 더욱 증대될 것으로 기대된다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 덕성여자대학교 2021년도 교내연구비 지원에 의하여 수행되었다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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August 2022, 66 (4)
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