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Protective Effect of Angelica gigas Nakai Extract Against Blue Light-induced Cell Death on Human Retinal Pigmented Epithelium (ARPE-19) Cell Viability
Yakhak Hoeji 2022;66(3):146-151
Published online June 30, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Hyeon Woo Kim*, Youn Je Lee*, Hyun Bon Kang*, Hyeong Hoi Kim***, Il Dae Song**,†, and Jae Seon Kang*,†,#

*College of pharmacy, Kyungsung University
**Department of Phamaceutical Science and Technology, Kyungsung University
***Pusan National University Hospital, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan, 49241, Korea
Correspondence to: Jae Seon Kang, College of pharmacy, Kyungsung University 309, Suyeong-ro, Nam-gu, Busan, Korea
Tel: +82-51-663-4882, Fax: +82-51-663-4809
E-mail: jskang28@hanmail.net
These authors equally contributed to this work.
Received April 9, 2022; Revised June 22, 2022; Accepted June 2, 2022.
Abstract
Light pollution such as blue light exposure can damage the visual photoreceptors and lead to cell death and degenerative retinal diseases. Despite the increasing number of patients suffering from retinal disease, the therapeutic agents are still insufficient. Angelica gigas Nakai extract (AGNEX) containing a high proportion of decursin derivatives has effectively protected cells under oxidative stress or high-level blue light. However, it remains unclear whether it protects retinal cells effectively. Here, we investigated the cytoprotective effect of AGNEX on retinal cells damaged using reactive oxygen species (ROS), which decreased the viability of retinal cells by causing oxidative stress. The cell viability with 600 μM hydrogen peroxide treatment was less than 70% of the normal control group. However, the group treated with 40 μM of AGNEX showed recovery as the normal control group. ROS levels were decreased in the AGNEX treated at 10-20 μM compared with the 600 μM hydrogen peroxide group. The AGNEX treated group was reduced by 20% compared with the untreated control group. This study suggests that AGNEX could prevent damage to blue light-induced retinal cells by oxidative stress relief, suggesting its potential as a therapeutic agent similar to eye care functional foods and as medicine against retinal cell damage.
Keywords : Angelica gigas Nakai extract (AGNEX), Blue light, Cell viability, Cytoprotective effect, Decursin, Hydrogen peroxide, Reactive oxygen species (ROS), Retinal cell
서 론(Introduction)

청색광은 망막세포에 손상을 준다는 것으로 알려져 있다.1) 현대사회에서 건강관리의 일환으로 스마트폰 등에서 나오는 청색광이 산화스트레스로 인한 망막 관련 질환의 증가가 일어나고 있고, 실제로 청색광에 의한 망막손상 또는 망막 관련 질환에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다.2-4) 망막손상은 열손상 또는 광학손상으로 구분할 수 있는데,5,6) 청색광에 의한 망막손상은 로돕신 흡수파장과 같은 파장대의 가시광선 노출에 의한 것이라는 보고가 있고,7) 청색광은 melanin, lipofuscin, retinoid 등의 물질 때문에 망막세포가 손상된다는 보고도 있다.8,9) 대부분의 인간기원 망막세포인 Retinal Pigment Epithelium (RPE)세포의 손상과정에는 Reactive oxygen species (ROS)종의 증가로 인한 산화스트레스로 손상을 입는 것으로 보고되고 있다.10)

인간기원 RPE 세포인 ARPE-19 세포는 blue/violet 파장의 가시광선에 의해 손상을 받으며,13-15) photoreceptor에 가장 큰 영향을 받는 것이 보고되어 있는데 특히, 청색광에 18시간 이상 노출 되었을 때 ROS의 증가를 동반한 세포사멸이 있었다.16)

ROS를 동반하는 산화스트레스는 세포를 이용한 다양한 분야의 in vitro 연구에서 활용되어 왔는데 그 중 대표적인 산화스트레스 유도 모델로서 과산화수소(H2O2)를 이용한 ROS 산화스트레스 모델이다.11) 다른 연구에 의하면 망막세포에 H2O2를 이용하여 산화스트레스를 유도한 연구들에서도 ROS의 증가가 세포생존(cell viability)에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다.12)

이에 본 실험에서 세포보호 효과를 가지며17) 항산화 외에도 다양한 효과를 포함한 소재로 알려진18,19) 참당귀를 선택했고, 참당귀는 천연 허브 중 하나로 한국에서 전통적으로 사용되는 한약재로서, 구성성분은 decursin 54%, decursinol angelate 44%, decursinol 2%로 구성되어 있다.20) 본 연구에서 참당귀 추출물이 청색광에 의해 유도되는 산화스트레스로 인한 세포손상으로부터 보호할 수 있을 것이라는 가능성이 제기되어 본 연구에서는 청색광에 의해 유도되는 망막손상 in vitro 모델에서 천연물질인 참당귀 추출물에 의한 세포보호 또는 생존율 증가효과를 확인하여 향후 망막손상에 대한 의약품 개발의 기초 근거자료를 확보하고자 한다.

방법(Methods)

참당귀 추출물 (AGNEX)의 제조

참당귀 건조물(1 kg)을 1 mm 이하의 크기로 파쇄하여 5배의95% Ethanol을 첨가 후 추출하였고, 이 조작을 2~3회 반복하였다. 추출물 농축은 Rotary evaporator (Buchi, 독일)를 이용하여60°C에서 농축하였고, 농축물을 95% Ethanol 100 mL로 녹인 후16시간 이상 냉장 방치하였다. 이후 60% Ethanol을 첨가하여 침전물은 제거하고 상등액을 농축하여 AGNEX를 얻었다.

세포배양

ARPE-19 (ATCC® CRL2302TM) 세포는 ATCC로부터 분양받아 사용하였다. 분양받은 세포는 10% FBS (GIBCO, USA)와 100 U/mL penicillin 및 100 µg/mL streptomycin (Penicillin-Strepto-mycis, GIBCO, USA)을 함유한 DMEM (GIBCO, USA) 용액에서 37°C, 5% CO2 조건으로 배양하였다.

세포생존율 측정

세포생존율은 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5 diphenyltetrazolium bromide (MTT) 방법을 사용하여 분석 및 측정하였다. 간단히 말해서, 세포를 24-well cell culture plates에 세포를 48시간 동안 배양하여 MTT (Sigma-Aldrich, USA) 용액을 첨가하여 4시간 동안 CO2 incubator (Thermo, USA)에서 반응시켜 생성된 결정체를DMSO로 용해시켜 ELISA reader (Molecular devices, USA)를사용하여 wave length 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포생존율은 대조군과 비교하여 백분율로 나타내었다.

청색광 조사를 통한 세포손상 유도

청색광 거리 및 조사량은 경성대학교 전자공학과로부터 도움을 받아 진행하였다. 청색광은 4W 청색광 전구를 광원으로 사용하였다. ARPE-19 망막세포를 배양 후 24-well cell culture plates에 세포를 접종하여 AGNEX를 최종 농도에 맞추어 일부배지(총 배지양의 10% 수준)에 넣고 분산시킨 후 청색광(1 mw/cm2) 전구를 9cm 거리에서 2, 24시간 조사시켜 각각 청색광에 의한 세포손상 유도를 진행하였다.

과산화수소 처리를 통한 세포독성 유도

ARPE-19 망막세포를 배양 후 24-well cell culture plates에 세포를 접종하여 AGNEX를 최종 농도에 맞추어 일부 배지(총 배지양의 10% 수준)에 넣고 분산시킨 후 과산화수소(H2O2: JUNSEI, 일본)를 200, 400, 600, 800, 1000 µM 농도로 각각 처리하여 24시간 반응시킨 후 과산화수소에 의한 세포독성 유도를 진행하였다.

세포 내 활성산소종 측정

세포 내 활성산소종 측정은 CellROX® Green Reagent for oxi-dative stress detection (Thermo, USA)를 이용하여 측정하였다. 간단히 설명하면, 각기 다른 조건의 세포에 Cell reagent를 최종 농도 5µM으로 37°C에서 30분간 처리한 후 세포를 PBS로 3회 세척하고, 각각 488 nm 및 525 nm 파장에서 나오는 형광을 High Content Analysis (HCA) Reader (ArrayScan XTI, Thermo, USA)로 측정하였고, 이미지 분석은 HCS StudioTM 2.0 software (Thermo, USA)를 이용하였다. 활성산소종의 생산량은 대조군과 비교하여 백분율로 나타내었다.

통계 처리

실험 결과는 평균±표준편차로 나타냈으며, 정상대조군 또는 양/음성 대조군과의 통계적 유의성은 one-way ANOVA 또는Student’s t-test를 실시하였고 필요에 따라 사후검정(Dunnett’s t-test)을 실시하여 개별처리군의 유의성을 검정하였다. 각 그룹간의 유의성은 p 값이 0.05 이하인 경우 채택하고 그래프상 ‘*’로 표기하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

농도별 AGNEX 처리에 따른 망막세포 손상 확인

본 연구에서 사용할 AGNEX의 농도를 결정하기 위하여 실험에 사용된 ARPE-19 망막세포에 대한 세포손상을 확인하고자MTT 분석을 진행하였다. 측정한 결과, ARPE-19 망막세포에1.25~40 µM 범위의 농도별 AGNEX를 처리하였을 때 세포손상에 영향을 주지 않는 것을 확인하였다(Fig. 1). Decursin을 이용한 연구에서는 1~50 µM 범위의 Decursin 농도는 독성이 없었으나 100 µM에서 독성이 있는 것으로 보고되었고,21) 또한 10~60 µM 범위의 decursinol angelate 농도도 독성이 없는 것으로 보고되었다.22) 본 연구에서 실시한 최대농도 40 µM 수준의 농도 처리 시 세포에 독성을 유발하지 않을 것으로 사료된다.



Fig. 1. Cytotoxic effect of AGNEX on ARPE-19 retinal cells. A range of 0 to 40 µM AGNEX was tested in ARPE-19 cell and cell viabilty was measured by MTT assay. The data are represented with persentile value of control. Each measurement conducted in triplicate.

청색광 조사 시간에 따른 망막세포 손상

청색광 조사 시 ARPE-19 망막세포에 대한 세포손상을 확인하고자 조사 시간에 따라 MTT 분석을 진행하였다. ARPE-19 망막세포에 청색광 노출 2시간 후, 세포 생존율이 대조군의 약74±8%로 감소했고 24시간 노출 후 세포 생존율은 대조군의 약59±7%로 대폭 감소하여 청색광은 망막세포에 손상을 준다는 결과를 확인했다(Fig. 2). 백색 LED를 4.75 (4.14 J/cm2), 6 (5.23 J/cm2), 12 (10.5 J/cm2), 18 (15.7 J/cm2), 24 (20.9 J/cm2) 시간 동안 조사하였을 때 세포 산화스트레스, 세포사멸에 영향을 주는 것으로 보고되었고,23) UV 또는 blue light를 조사하였을 때 정상대조군에 비해 세포생존력이 30% 감소된 것으로 보고되었다.24) 본연구에서 실시한 청색광 2시간 이상 노출 시 망막세포에 손상을 가져오는 것으로 사료되고, 2시간 노출보다 24시간 노출 시망막세포에 손상을 유의미하게 증가시킴으로 추후 실험에서 24시간 조사된 세포를 사용하였다.



Fig. 2. ARPE-19 retinal cell damage by blue light. Different irradiation time elapse of blue light (1 mW/cm2) was treated for ARPE-19 cells (n=3). 0 h: Normal control group, 2 h: blue light 2 h group, 24 h: blue light 24 h group. The bars represent means±SD. Significant differences are indicated with ‘*’ at p<0.05 compared with normal control group.

청색광 유도 망막세포 손상에 대한 AGNEX의 효과

청색광 조사 시 ARPE-19 망막세포에 대한 세포손상이 AGNEX에 의해 감소되는지 확인하고자 MTT분석을 진행하였다. 청색광에 24시간 노출된 ARPE-19 망막세포는 대조군 대비 약 30%로 세포 생존력이 현저히 감소했다. 청색광에 24시간 노출 이후AGNEX를 5µM 보다 높은 농도로 처리 시 세포 생존에 긍정적인 영향을 미쳤고, 10 µM 이상의 농도에서 보호 효과를 보였다(Fig. 3). AGNEX를 처리함으로 세포손상을 완전히 치유할 수 없지만 세포생존율에 긍정적인 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다. Decursinol angelate를 이용한 연구에서 또한 1~100 µM 다양한 농도를 처리하였을 때 산화스트레스에 대한 피질세포를 보호하는 기능을 가지는 것으로 보고되었다.25) 또한 Decursin 10 µM 농도를 처리하였을 때 망막 내피세포의 가변성 망막변증을 억제하는 기능을 가지는 것으로 보고되었다.26) 이는 연구에서 사용된 AGNEX의 약 50%가 decursin임을 감안할 때 세포보호 효과를 가지는 것에 대한 결과이며 본 연구에서는 청색광 처리에 따른 세포손상에 대하여 AGNEX 함량은 decursin:decursinol angelate:decursinol=54:44:2이지만 다른 연구의 단일물질 농도와 비교해 보았을 때 농도가 낮았지만 효과가 있는 것으로 사료된다.



Fig. 3. Effects of AGNEX on cell damage when irradiated with blue light. Different concentration of AGNEX were pretreated and cell viability was measured after the blue light irradiation to ARPE-19 cells (n=3). CON: Normal control group, 0: blue light only group, 1.25: blue light+1.25 µM AGNEX group, 2.5: blue light+2.5 µM AGNEX group, 5: blue light+5 µM AGNEX group, 10: blue light+ 10 µM AGNEX group, 20: blue light+20 µM AGNEX group, 40: blue light+40 µM AGNEX group. The bars represent means±SD. Significant differences are indicated with ‘*’ at p<0.05 compared with blue light only group.

과산화수소 처리에 따른 망막세포 손상 변화

ARPE-19 망막세포의 산화 스트레스를 유발하기 위한 적절한 과산화수소 농도를 결정하고자 세포에 농도별로 처리하여 MTT분석을 진행하였다. 과산화수소를 처리한 ARPE-19 망막세포의 세포손상이 관찰되었다. H2O2의 농도가 각각 200, 400, 600 µM에서 세포 생존력의 절대 평균값은 정상대조군의 7±1, 15±0, 78±1%로 감소하였고, H2O2 농도가 800 µM 이상은 세포 생존력의 절대값이 정상대조군의 비해 약 90% 감소하였다(Fig. 4). Rosen등의 보고12)에 의하면 0.05~1 mM H2O2 농도를 처리하였을 때 0.05~0.1 mM에서 정상대조군과 비슷한 수준의 세포 생존력이 관찰되었고, 0.25, 0.5 mM은 정상대조군의 약 50% 이하로 감소하였고 0.75, 1 mM은 정상대조군의 약 90%로 감소한 것으로 관찰되었다. 또한 62.5~1000 µM H2O2 농도를 처리하였을 때 500 µM 이상의 농도는 세포 생존력이 정상대조군에 비해 50% 이하로 감소하는 것으로 보고되었다.27) 본 연구에서 실시한 농도별 과산화수소에 의한 세포손상은 유도되었고, 이후 실험에서600 µM 과산화수소를 사용하였다.



Fig. 4. Cell viability changes by hydrogen peroxide. Different concentration of hydrogen peroxide(H2O2) was treated for ARPE-19 cells (n=3). 0: Normal control group, 200: H2O2 200 µM group, 400: H2O2 400 µM group, 600: H2O2 600 µM group, 800: H2O2 800 µM group, 1000: H2O2 1000 µM group. The bars represent means±SD. Significant differences are indicated with ‘*’ at p<0.05 compared with blue light only group.

과산화수소 유도 망막세포 손상에 대한 AGNEX의 효과

과산화수소 처리시 ARPE-19 망막세포에 대한 세포손상이AGNEX에 의해 감소되는지 확인하고자 MTT 분석을 진행하였다. 200, 400, 600 µM 과산화수소를 처리한 ARPE-19 망막세포의 세포 생존력은 전 실험과 동일하게 감소하였고, 40 µM의AGNEX를 추가 처리한 세포의 생존력이 각각 106±6, 96±3, 54±4%로 AGNEX 비처리 대조군보다 증가했다(Fig. 5). decursinol angelate를 이용한 연구에서는 25, 50, 75 µM의 decursinol angelate를 처리한 세포에서 활성산소의 양이 감소하여 세포 생존력이 유의미하게 높아진 것이 보고되었으며,28) 본 연구에서 실시한 과산화수소에 의한 세포손상에 대한 AGNEX는 세포 생존력에 효과가 있는 것으로 사료된다.



Fig. 5. Effects of AGNEX on cell damage in hydrogen peroxide-treated cells. Concentration of 40 µM AGNEX was pretreated and cell viability was measured after H2O2 treatment to ARPE-19 cells (n=3). 0+(-): Normal control group, 200+(-): H2O2 200 µM only group, 400+(-): H2O2 400 µM only group, 600+(-): H2O2 600 µM only group, 200+40: H2O2 200 µM+AGNEX 40 µM group, 400+ 40: H2O2 400 µM+AGNEX 40 µM group, 600+40: H2O2 600 µM+ AGNEX 40 µM group. The bars represent means±SD. Significant differences are indicated with ‘*’ at p<0.05 compared with same concentration H2O2 treated group of non-AGNEX.

과산화수소 유도 세포에 대한 AGNEX 처리 시 활성산소 수준 변화 과산화수소 처리시 ARPE-19 망막세포에 대한 활성산소 생성이 AGNEX에 의해 감소되는지 확인하고자 ROS 분석을 진행하였다. 600 µM 과산화수소를 처리한 ARPE-19 망막세포에 0~20 µM범위 다양한 농도의 AGNEX 처리에 의해 ROS가 감소하였다. 과산화수소를 처리한 세포에 10, 20 µM AGNEX를 처리했을 때 ROS를 정상대조군에 비해 각각 16±8, 22±22%로 감소하였다(Fig. 6). decursinol angelate를 이용한 연구에서는 25 µM 농도의 decursinol angelate가 ROS를 감소시킨다는 결과가 보고되었고,28) TGF-β1을 매개로 한 산화스트레스를 decursinol angelate가 억제하는 연구가 보고되었다.25) 본 연구에서 실시한 10, 20 µM 농도의 AGNEX가 ROS를 감소시켜 산화적 스트레스를 경감시키는 것으로 사료된다.



Fig. 6. Changes in reactive oxygen levels by AGNEX treatment on cell treated with hydrogen peroxide-induced cellular reactive oxygen species(ROS). Different concentration of AGNEX were pretreated and cell viability was measured after H2O2 treatment to ARPE-19 cells (n=3). CON: Normal control group, 600+0: H2O2 600 µM only group, 600+2.5: H2O2 600 µM+AGNEX 2.5 µM group, 600+5: H2O2 600 µM+AGNEX 5 µM group, 600+10: H2O2 600 µM+AGNEX 10 µM group, 600+20: H2O2 600 µM+AGNEX 20 µM group. The bars represent means±SD. Significant differences are indicated with ‘*’ at p<0.05 compared with H2O2 600 µM only group.

청색광 유도 세포에 대한 AGNEX 처리 시 활성산소 수준 변화청색광 조사 시 ARPE-19 망막세포에 대한 활성산소 생성이AGNEX에 의해 감소 되는지 확인하고자 ROS 분석을 진행하였다. 24시간 청색광 처리한 ARPE-19 망막세포에 0~20 µM 범위다양한 농도의 AGNEX에 의해 ROS가 감소했다. 청색광에 24시간 노출된 세포에 AGNEX를 5, 10, 20 µM 처리했을 때 ROS를 정상대조군에 비해 각각 14±10, 49±1, 85±2%로 감소했다. 그러나 2.5 µM AGNEX는 청색광 조사 시 ROS 변화에 영향을 미치지 않았다(Fig. 7). 본 연구에서 청색광 유도 손상에 대한AGNEX의 효과와 비교했을 때 ROS 생성에 대한 저해효과는 큰 것을 보아 이것은 blue light에 의한 세포손상과 산화스트레스로 인해 동반되는 손상인 것으로 보여진다(Fig. 3). 이 결과를 통해 AGNEX는 세포손상시에 발생되는 2차적인 산화스트레스를 조절할 수 있는 것으로 사료된다.



Fig. 7. Changes in the level of reactive oxygen species during blue light-induced cell damage. Different concentration of AGNEX were pretreated and cell viability was measured after the blue light irradiation to ARPE-19 cells(n=3). CON: Normal control group, blue light+0: blue light only group, blue light+2.5: blue light+AGNEX 2.5 µM group, blue light+5: blue light+AGNEX 5 µM group, blue light+10: blue light+AGNEX 10 µM group, blue light+20: blue light+AGNEX 20 µM group. The bars represent means±SD. Significant differences are indicated with ‘*’ at p<0.05 compared with blue light only group.
결론(Conclusion)

참당귀 추출물이 항산화/항염증에 효과가 우수하여 청색광으로 유도된 망막세포의 산화스트레스 유발 세포손상을 보호할 것이라고 가정하고 이를 규명하고자 하였다. 망막세포에 청색광 2시간 이상 조사 시 산화스트레스로 인한 세포손상이 나타나고 세포 생존율이 유의미하게 감소하였으나, 참당귀 추출물에 의해 망막세포의 산화스트레스를 감소시키고, 세포 생존율을 증가시켜 망막세포 손상을 보호하는 것을 확인했다. 본 연구의 결과를 근거하여 참당귀 추출물을 활용하여 망막세포의 산화 스트레스수준 감소 효과 및 보호 효과의 치료제 개발 가능성을 보여준다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 논문은 2020학년도 경성대학교 신임교원특별연구비지원에 의하여 연구되었음

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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June 2022, 66 (3)
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