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Current Trends in Causes and Mechanisms of Pruritus Induced by Systemic Diseases
Yakhak Hoeji 2022;66(3):115-124
Published online June 30, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Soh-Yeon Park* and Won-Sik Shim*,#

*College of Pharmacy, Gachon University
Correspondence to: Won-Sik Shim, College of Pharmacy, Gachon University, Incheon, Korea
Tel: +82-32-820-4960 Fax: +82-32-820-4829
E-mail: wsshim@gachon.ac.kr
Received March 31, 2022; Revised June 22, 2022; Accepted June 24, 2022.
Abstract
Pruritus is a sensation that evokes a desire to scratch the skin. In particular, pruritus can be a burden for affected people when it becomes severe and chronic, as it deteriorates the quality of life. Dermatological diseases such as atopic dermatitis are mostly recognized as major pruritus-related disorders. Surprisingly, some non-dermatological systemic diseases can also evoke pruritus. In this review, we summarized the underlying causes and mechanisms of three nondermatological pruritus-related systemic diseases: including chronic kidney disease, cholestatic liver disease, and neoplasm. In addition, recent research observations and novel therapeutic strategies are discussed.
Keywords : Pruritus, Systemic diseases, Chronic kidney disease, Cholestasis, Neoplasm
서 론(Introduction)

가려움증은 긁고 싶은 충동을 유발하는 감각으로 정의되며, 일반적으로 아토피 피부염과 같은 피부과 질환(dermatologic disease)에 의해서만 발생하는 것으로 생각할 수 있으나, 상당 수의 전신 질환(systemic disease)에 의해서도 발생한다. 본 종설에서는 특별히 전신 질환에서 나타나는 가려움증에 주목하고 이와 관련된 최신 연구 동향을 정리하고자 한다. 피부과 질환에 의한 가려움증의 최신 연구 동향은 본 종설에서는 논외로 하기로 한다. 학자에 따라 가려움증을 유발하는 전신 질환을 많게는8가지로 보는 견해도 있지만,1) 본 종설에서는 다양한 전신 질환 중 공통적으로 언급되는 만성신장질환(Chronic Kidney Disease, CKD), 담즙정체성 간질환(Cholestatic liver disease) 및 신생물(neoplasm)의 세 질환을 중심으로 설명하고자 하며, 특히 최근 5년 이내에 새롭게 발견된 내용을 덧붙이고자 한다.

만성신장질환 관련 가려움증 (CKD-associated pruritus)

만성신장질환 관련 가려움증은 말기신부전과 혈액 또는 복막투석을 받은 만성신장질환 환자들이 겪는 대표적인 합병증이다.2) 가려움증은 신장 질환 환자들의 삶의 질을 떨어뜨리는 여러 요인 중 하나이며, 이를 해결하기 위해 만성신장질환 관련가려움증의 원인과 치료법에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. 본 종설에서는 지금까지 알려진 만성신장질환 관련 가려움증의원인 및 기전으로 지목된 내용에 관하여 요약하여 설명하고자 한다. 보다 자세한 내용은 인용한 종설 논문을 참조하면 된다.3)

현재까지 알려진 만성신장질환 관련 가려움증의 원인 및 기전

만성신장질환 관련 가려움증의 발병 원인은 크게 5가지로 분류가 가능하다(Fig. 1). 각각에 대한 설명은 아래에 기술하였다.



Fig. 1. Conceptual summary for multifactorial pathophysiology of CKD-associated pruritus.

1) 내인성 아편유사제 조절 곤란(Dysregulation of endogenous opioid system)

만성신장질환 관련 가려움증의 발병에서 체내 아편유사체 시스템 조절 장애가 중요한 역할을 한다는 증거들이 제시되었다. 이러한 가설은 가려움증이 아편유사체 작용제로 인해 촉발된다는 연구 결과를 기반으로 한다.4) 아편유사체 시스템(opioid system)은 3가지 주요 수용체로 구성되는데, 엔도르핀(endorphin)에 의해 작용하는 뮤(μ) 아편유사체 수용체(MOR), 디놀핀(dynorphin)에 의해 작용하는 카파(κ) 아편유사체 수용체(KOR), 그리고 엔케팔린(enkephalin)에 의해 작용하는 델타(δ) 아편유사체 수용체(DOR)가 그것이다. 주로 중추신경계 및 통증에 관여하는 것으로 알려진 아편유사체 수용체 시스템은, KOR이 활성화될 경우가려움증이 억제되고, 반대로 MOR이 활성화되면 가려움증을 촉진하는 것으로 알려져 있다.5) 현재까지는 중추에 존재하는 MOR의 과잉 활성화가 만성신장질환 관련 가려움증을 유발하는 기전으로 제시되고 있다. 비록 체내 아편유사체 농도와 혈액투석환자들의 가려움증 중증도 사이의 통계적인 연관성이 확인된 것은 아니지만,6) MOR 억제제(naloxone 및 naltrexone)에 관한 임상연구에서 만성신장질환 관련 가려움증의 개선이 확인된 바 있어 이러한 가설을 뒷받침하고 있다.7) 한편 KOR과 가려움증의 중증도 사이의 연관성은, KOR 작용제인 nalfurafine이 일부 만성신장질환 관련 가려움증 환자에게 좋은 효과를 보인 것으로 입증된 바 있다.8) 또다른 KOR 작용제인 difelikefaline 역시 혈액투석 환자의 유의미한 가려움증 감소와 삶의 질 개선을 보여줌에 따라 KOR이 만성신장질환 관련 가려움증에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있음을 보여준다.9)

2) 신경병증(Neuropathy)

만성신장질환 환자의 중추 및 말초 신경 장애, 곧 신경병증은 만성신장질환 관련 가려움증의 또 다른 발생기전으로 알려져 있다.3) 투석 환자는 신경생리학적 반응에 변화가 나타난다고 보고된 바 있는데, 예를 들어 요독증 환자의 경우 말초 피부 신경종말은 줄어들지만 동시에 일부 신경 가지가 표피까지 비규칙적으로 뻗어 나가 가려움증 신경의 흥분 전도율을 높이기도 한다.10-12) 또한, 신경병증성 통증 치료제인 amitryptylin, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)인 fluoxetin 및 gabapentin이 만성신장질환 관련 가려움증의 치료에 효과를 보였는데, 이는 만성신장질환 관련 가려움증의 발병과 신경병증 사이의 연관성을 뒷받침하는 것으로 보인다.13)

3) 피부건조증(Dry skin, xerosis)

피부건조증은 피부 pH의 변화 또는 요소(urea) 배설 등의 과정을 통해 만성신장질환 관련 가려움증과의 연관성이 있다고 추측되어왔다.14) 만성 신부전이나 혈액투석은 색소침착장애, 색소 소실, 반상출혈, 건조증, 머리카락 및 손톱 이상 등 피부에 다양한 변화를 초래한다.15,16) 특히 피부건조증은 말기신부전 환자에게서 나타나는 특징적인 증상이다.17) 이때 분비샘의 위축과 피부 기저막의 축적이 일어나는데, 이는 각질층의 건조와 pH의 증가로 이어진다. 이때 특이한 점은 피부 장벽의 기능은 손상되지 않고 유지된다는 점이다.5) 비록 임상 연구들에서 피부건조증 환자 중 가려움증을 겪는 환자가 많지는 않았지만, 가려움증이 피부의 수분 보충 및 보습을 통해 완화된다는 것이 확인되었다.18)이는 가려움증과 피부건조증 사이의 잠재적 연관성이 있음을 의미한다.

4) 면역계 조절 곤란(Immune system dysregulation)

피부 면역계와 신경계 사이 상호작용의 불균형에 의한 염증 등의 이유로 인해 만성신장질환 관련 가려움증이 유발된다고 보는 시각도 존재한다.3) 이 가설에 따르면 만성신장질환은 미세염증을 유발하고 유지시킴에 따라 가려움증을 악화시킨다고 알려져 있다. 이는 자외선 치료 및 tacrolimus 면역억제 치료가 가려움증의 이환율과 중증도에 영향을 준다는 연구 결과에 의해 뒷받침된다.6,19) 또한, 만성신장질환 관련 가려움증 환자들에게서CRP (C-reactive protein) 등 염증성 마커들의 증가가 발견되었고, 면역억제 약물들과의 양성 상호작용이 확인되었다.20-22) 한편 CRP뿐만 아니라 인터루킨-6 (Interleukin-6, IL-6), β2-저분자글로불린(β2-microglubulin), 종양괴 사인자-α (TNF-α), 렙틴, 아디포넥틴 등의 염증성 마커도 만성신장질환 관련 가려움증과 연관이 있는 것으로 나타났다.23,24) 이러한 연구 결과는 만성신장질환 관련 가려움증과 면역 조절 곤란과의 관련성을 뒷받침하고 있다고 여겨진다.14)

5) 독소의 축적(Deposition of toxins)

만성신장질환 관련 가려움증의 발병기전에 관한 초기 연구들에 따르면 피부 및 피하조직에 존재하는 독소가 가려움증을 유발하는 물질일 수 있다고 한다. 이와 관련된 독소로는 인(P), 칼슘(Ca), 부갑상샘 호르몬(Parathyroid hormone, PTH), 알루미늄(Al), 그리고 마그네슘(Mg) 등이 있다.14,20,23) 경증과 중증의 만성신장질환 관련 가려움증 환자의 혈청 대사체 프로필을 비교한결과, 요독성 독소의 축적과 만성신장질환 관련 가려움증의 발병 사이의 관련성이 제시되었다.25) 이 연구에서 만성신장질환 관련 가려움증 환자의 축적된 요독성 독소의 분포 양상이 달라졌으며, 이는 요독성 증후군이 신장에서 정상적으로 분비되어야하는 다양한 용질의 저류에 의해 나타난다는 타 연구 결과와도 일치한다. 또한 같은 논문에서 다양한 인지질의 축적으로 인해염증이 유발되고 나아가 만성신장질환 관련 가려움증의 관여한다는 가설도 제시되었다.25) 그러나 아직까지 이들 독소 물질과 만성신정질환 관련 가려움증의 상관관계가 얼마나 유의미한지는 다소 불확실하다.20,25,26)

만성신장질환 관련 가려움증과 관련하여 새롭게 밝혀진 기전

위에 언급한 다양한 기전에 덧붙여 최근 연구에 따른 만성신장질환 관련 가려움증과 관련된 새로운 기전을 소개하고자 한다.

1) CaP 및 IL-6에 따른 만성신장질환 관련 가려움증

피부에서 인산화칼슘(CaP) 농도의 증가는 만성신장질환 관련 가려움증에서 흔히 나타나는 증상 중 하나이다. Keshari 외 9인(2019)의 연구에 따르면 마우스의 CaP 피내 주사가 피부의 IL-6 과발현 및 배근 신경절(dorsal root ganglion, DRG)의 BTK (Bruton’s tyrosine kinase) 및 ERK (extracellular signal-regulated kinase) 인산화를 통해 가려움증을 유발하는 것으로 나타났다. 특히 IL-6 녹아웃(knockout) 마우스에서 CaP 유도 IL-6 과발현과p-ERK (phosphorylated ERK)가 감소한 결과가 관찰되었기 때문에 IL-6가 본 기전에서 필수적인 역할을 담당하는 것으로 추측된다.27) 만성신장질환 환자의 혈액과 피부에서 높은 농도의 IL-6가 측정되었다는 결과에 따르면, 만성신장질환 관련 가려움증에서 IL-6가 중요한 역할을 담당하고 있음을 보여준다.27) 그러나 IL-6는 대부분의 전신 염증반응에 관여하는 대표적인 사이토카인이므로, IL-6가 만성신장질환 관련 가려움증의 특이적 인자라고 보기는 어렵다.

2)NPR1 (Natriuretic peptide receptor 1)의 저해

마우스의 가려움증 반응에 관여하는 신경 펩타이드인 NPPB(neuropeptide natriuretic polypeptide b)는 가려움증과 관련이 있는 신경 전달 물질로 알려져 있다. Solinski 외 7인(2019)의 연구에 따르면 NPPB 수용체인 NPR1의 억제를 통해 가려움증을 치료할 수 있는 새로운 전략의 가능성이 제시되었다. 이는 저분자 NPR1 억제물질을 통해 마우스의 급성 및 만성 가려움증을 억제할 수 있다는 내용이다. 특히 NPR1은 척수 뿐만 아니라 신장에서도 발현되는 특징이 있다. 신장은 나트륨이뇨펩티드(natriuretic peptides, NP)의 주요 작용점 중 하나이므로, NPR1억제는 신부전 환자들에게 실현 가능한 치료 대안으로 고려될 수 있다. 따라서 NPR1 억제물질을 이용한 만성신장질환 관련가려움증 억제 전략이 새롭게 주목 받고 있다.28)

현재 사용 중인 만성신장질환 가려움증의 치료 방법

안타깝게도 만성신장질환 관련 가려움증을 치료하기 위한 뚜렷한 가이드라인은 아직까지 존재하지 않는다. 따라서 환자의 증상과 상황에 따라 gabapentin 등의 항우울제, 아편유사체 수용체 작용제, 항히스타민제, 국소 스테로이드제, 중자외선 (Ultraviolet B, UVB) 치료 등이 사용되어 왔다.14) 다만 이러한 치료 방법은 만성신장질환 관련 가려움증에서 큰 효과를 나타내지 못하기 때문에 새로운 치료전략을 찾기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

만성신장질환 가려움증 치료를 위한 새로운 전략

기존 치료 방법의 명확한 한계로 인해 만성신장질환 가려움증을 치료하기 위한 다양한 치료 전략이 제시되고 있다. 여기서는 최근에 보고된 흥미로운 연구 결과를 요약하고자 한다.

1) 디페리케팔린(Difelikefalin, KorsuvaTM)

디페리케팔린은 2021년에 미국 FDA에 승인된 혈액투석 환자를 위한 만성신장질환 관련 가려움증 치료제로, 카파(κ) 아편유사체 수용체에 작용한다. 이중맹검 무작위 대조군 연구로 진행된 임상 3상에서는 미국의 56개의 의료기관에서 총 378명의 말기 만성신장질환 관련 가려움증 환자가 모집되었다. 전체 환자군은 12주간 0.5 μg/kg을 매주 3회 정맥주사한 군(디페리케팔린군)과 위약을 매주 3회 복용한 군으로 무작위 분류되어 치료가 진행되었다.9) 실험결과 158명의 디페리케팔린 투여 환자 중51.9%인 82명의 환자군에서 가려움증 수치평가척도(Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale, WI-NRS)가 3점 이상 개선되는 것이 확인되었다. 반면 위약군 165명 중 30.9%인 51명에게서 3점 이상의 개선이 확인되었다(p<0.001). 4점 이상의 WI-NRS 개선을 보인 것이 디페리케팔린 군 37.1%, 위약군 17.9%로, 디페리케팔린 군에서 2배 이상의 비율을 보였다(p<0.001). 또 다른가려움증 척도인 5-D itch scale과 가려움증 환자의 정서적, 사회기능적 영역을 평가하는 skindex-10 scale의 측정 결과, 디페리케팔린은 12주 치료 후 가려움증 관련 삶의 질 개선에 매우 유의미한 효과를 보였다. 이상 반응으로는 디페리케팔린 군에서 설사, 현기증, 구역 등이 위약군에 비해 더 빈발했던 것으로 나타났다.9)

2) Cannabinoids (대마초 제제)

대마초 제제란 넓은 범위의 내인성 및 외인성 아라키돈산 파생 물질 중 카나비노이드 수용체인 CB1과 CB2에 작용하는 것들을 의미한다.29) 21명의 혈액투석 환자를 대상으로 한 연구에 따르면 2종류의 엔도카나비노이드가 포함된 국소성 제제를 투여한 21명의 투석 환자 중 81%가 3주 차에 가려움증의 개선을 보였다.30) 대마초 제제가 가려움증을 완화시키는 과정은 중추신경계 내 CB1 수용체의 흥분, 감각신경 내 TRPV1 이온 채널 활성 조절, CB2 수용체를 통한 면역 세포의 조절, 그리고 비만세포 활성화의 감소 등에 따른 것으로 보인다.29) 다만 대마초 제제는 우리나라에서 향정신성의약품에 분류되는 만큼 만성신장질환 관련 가려움증 치료제로 사용할 수 있는 가능성은 현재로서는 매우 낮아 보인다.

3) 기타

천식치료제로 잘 알려진 montelukast나 아토피 피부염 치료제로 사용 중인 dupilumab, nemolizumab도 만성신장질환 관련 가려움증에 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다.14,31,32) 또한 여러 임상 연구 결과들에 따르면 sodium thiosulfate를 투여 받은 만성신장질환 환자의 경우 큰 부작용 없이 가려움증이 개선되었다고 한다.33)

담즙정체성 가려움증(Cholestatic pruritus)

담즙(bile)이란 간에서 생성되는 소화액으로 담즙관(bile duct)을 통해 십이지장으로 분비된다. 간질환 또는 답즙관 폐쇄 등의원인으로 인해 담즙 분비에 이상이 생기거나 담즙의 흐름에 비정상적인 문제가 생길 수 있는데 이를 담즙정체(cholestasis)라 한다. 담즙정체는 폐쇄가 일어난 장소에 따라 크게 간내담즙정체(intrahepatic cholestasis)와 간외담즙정체(extrahepatic cholestasis)로나누어진다. 간내담즙정체와 간외담즙정체의 원인 및 위험인자는 서로 다르지만 공통적인 담즙정체의 증상은 유사하다.34)

일반적으로 담즙정체는 빌리루빈의 증가에 의한 황달(jaundice),진한 소변 등의 증상이 동반되며, 이와 더불어 가려움증도 흔하게 관찰된다. 담즙정체성 가려움증의 발병 빈도는 간질환별로 다양한데, 원발담즙성간경변(primary biliary cirrhosis, PBC) 환자의 80%는 10년 안에 가려움증을 겪는다. 원발경화성담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC)과 악성 담즙관 폐쇄 등의질환에서 가려움증의 발생빈도는 약 30-50% 정도이며, 만성 바이러스성 간염이나 악성이 아닌 담즙관 폐쇄에서는 20% 이하로 알려져 있다.34) 담즙정체와 가려움증은 얼핏 상관관계가 없어 보이기 때문에 연구자들은 담즙정체의 가려움증의 원인 및 기전을 규명하기 위해 다양한 연구를 수행하였다.

현재까지 알려진 담즙정체성 가려움증 원인 및 기전

담즙정체성 가려움증의 유발물질(pruritogen)은 크게 담즙산과 내인성 펩타이드/물질로 분류할 수 있으며, 각 물질은 서로 다른 수용체에 작용하여 가려움증을 나타낸다(Table 1). 각각에 대한 설명은 아래에 기술하였다.

Summary of pruritogens reported in cholestatic pruritus and their cognate receptors

Pruritogens Receptors
Bile components Bile acids TGR5 (mouse)
MRGPRX4 (human)
Bilirubin Mrgpra1 (mouse)
MRGPRX4 (human)
Endogenous peptides and other endogenous compounds Substance P NK-1R
MRGPR
Lysophosphatidic acid (LPA) LPA5 receptor
TRPA1/TRPV1/TRPV4
BAM8-22 MRGPRX1 (human)
Mrgprx1 (mouse)
Serotonin 5-HT receptors
Histamine H1R/H4R


1) 담즙산(bile acid)

다양한 연구 결과를 통해 담즙산이 담즙정체 상태에서 가려움증 유발물질로 작용할 수 있음이 밝혀졌다. 이는 담즙 정체시 피부조직에서 특히 담즙산 농도가 상승하는 것과 일맥상통한다.34) 예를 들어 데옥시콜산(deoxycholic acid, DCA)와 타우로콜산(taurocholic acid, TLCA)은 쥐의 목 뒤쪽에 피내주사 할 경우가려움증 유발반응을 보였다.35) 콜산(cholic acid, CA), DCA, 및 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid, CDCA)는 건강한 인간에게 주입 시 가려움 증세를 나타냈다.36) 담도폐쇄증의 경우 CDCA가 가려움증 유발에 있어서 큰 역할을 하는 것으로 나타났다.37)담즙산이 유발하는 가려움증은 담즙산 수용체인 TGR5 와의결합이 중요한 역할을 담당할 것으로 예측된 바 있다. Alemi 외17인(2013)의 연구에 따르면, 마우스에서 담즙산은 담즙산 수용체로 알려진 TGR5을 활성화시켜 가려움 증세를 전달하는 척수의 신경펩티드 분비를 촉진하는 것으로 나타났다. 또한 TGR5에결합된 담즙산은 TRPA1 이온 채널을 활성화해 감각신경으로 가려움 신호를 전달했다. 따라서 TGR5가 마우스의 담즙산 유발가려움증을 담당하는 분자라고 예측된다.39)

그러나 일부 다른 연구자들은 TGR5의 가려움증에서의 역할에 대해 의문을 품고 있다. 특히 인간의 경우 TGR5와 담즙산은 상관관계가 없을 것으로 예상하였는데, 실제로 임상실험 결과 TGR5-특이작용제가 가려움증을 유발하지 않는다고 밝혀졌고, 이에 따라 TRG5의 활성화가 인간에게서 가려움증을 유발하기엔 부족하다고 설명했다.39) 이러한 연구 결과를 통해 인간의 경우 TGR5가 관여하지 않는 다른 분자적 경로가 존재함이 암시되었으며, 실제로 후술할 새로운 담즙산 수용체 MRGPRX4 (Mas-related G protein-coupled receptor X4)의 발견으로 이어지게 된다.

2) 내인성 펩타이드 및 내인성 물질(Endogenous peptides and other endogenous compounds)

담즙정체성 가려움증을 유발하는 것으로 알려진 다양한 내인성 펩타이드 및 내인성 물질을 아래에 열거하였다.

물질P (Substance P, SP): SP는 마우스와 인간에 존재하는 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로 염증, 통증, 그리고 가려움증에 관여하는 물질로 알려져 있다. SP는 내인성 아편유사체와 유사하게 프리프로타키키닌 A (preprotachykinin A)라는 특정전구체 단백질에서 유래된다. SP는 인체 내 어디에서나 발견되고, 중추와 말초신경계에 고루 분포되어 있다.40) 간경화 환자의 혈청 분석 결과 SP의 수치가 상승하는 것이 확인되었고,41) 담즙정체증 마우스의 혈청 또한 상승된 SP 농도를 갖는 것으로 확인되었다.42) 이는 SP의 담즙정체성 가려움증에 대한 역할을 암시한다. 원래 SP는 neurokinin 수용체인 NK-1R (neurokinin-1 receptor)에만 작용하는 것으로 알려져 있었으나,43) 최근에는 SP가 몇몇 MRGPR를 활성화시켜 가려움증을 유발하는 것으로 규명되었다.44) 그러나 담즙정체성 가려움증에 있어서 SP의 정확한역할을 규명하는 후속 연구가 필요해 보인다.

Lysophosphatidic acid (LPA) 및 autotaxin: LPA는 담즙정체성 가려움증을 유발하는 물질 중 하나로 잘 알려져 있다. 구체적으로 LPA 농도는 가려움증이 있는 담즙정체증 환자에서 증가하였으며 LPA를 마우스에 피내주사하면 긁는 행동이 유발되었다. Lysophosphatidic choline (LPC)를 LPA로 전환시키는 혈청효소인 autotaxin은 임신성담즙정체증이 있는 임산부와 담즙정체증 환자 중 가려움 증상이 있는 경우 현저하게 증가하였다. 또한, autotaxin의 활성이 가려움증의 강도와 상관관계가 있는 것으로 나타남으로써, LPA 및 autotaxin이 담즙정체성 가려움증을유발하는 유력한 내인성 물질임이 밝혀졌다.45) 나아가 LPA는LPA5 수용체와 phospholipase D 및 TRPV1/TRPA1 이온 채널의 활성을 도모하는 것으로 밝혀져 구체적인 분자 기전까지 규명되어 있는 상태이다.46)

세로토닌(Serotonin): 세로토닌은 심신의 행복 및 편안함과 관련된 신경전달물질로 잘 알려져 있으나 이와 동시에 가려움증유발물질로도 알려져 있다.47) 따라서 세로토닌이 담즙정체 가려움증에 역할을 한다는 것은 어느 정도 예측되었다. 실제로 Ostadhadi 외 5인(2017)의 연구 결과 담즙관 묶음술(BDL)을 받은 마우스의 목 뒤쪽과 볼에 세로토닌을 피내주사로 주입했을 시, 2주차부터 유의미한 가려움증 증세를 보였다.48) 다만 세로토닌은 유독 마우스에서 가려움증을 잘 유발하는 것으로 알려져 있고, 담즙정체성 가려움증에서의 역할에 대한 후속 연구가 많지 않다는 문제점이 있다.

히스타민(Histamine): 알러지(allergy) 반응의 일환으로 비만세포(mast cell)의 탈과립(degranulation)에 의해 분비되는 히스타민은 가장 유명하고 오래된 가려움증 유발물질로, 히스타민 수용체인 H1R 또는 H4R에 결합하여 작용한다.34) 실제로 담즙정체성 가려움증 환자들은 가려움증이 없는 환자들에 비해 높은 혈청 히스타민 수치를 보였다.49) 이러한 히스타민의 증가는 담즙정체증 랫트 모델에서도 유사하게 관찰되었는데,50) 간에 존재하는 비만세포의 과형성(hyperplasia)이 비만세포의 지속적인 탈과립을 유발하기 때문으로 해석되었다. 흥미롭게도 CDCA 및 DCA와 같은 담즙산은 비만세포를 활성화하는 것으로 알려져있어,51)담즙정체성 가려움증에서 관찰되는 히스타민 증가는 이들 비만세포의 탈과립으로 인한 것임을 유추할 수 있다. 다만 히스타민이 담즙정체성 가려움증에서의 주요 가려움증 유발물질로 보는데에는 문제가 있다는 것이 지배적인 의견이다. 그 이유는 항히스타민제 치료가 담즙정체성 가려움증을 완화하는데 전혀 효과가 없기 때문이며,34) 담즙정체성 가려움증 환자들의 피부에서 히스타민에 의한 특징적인 발진과 같은 병변이 발견되지 않는다는 점 역시 이러한 설명을 뒷받침한다.52)

산화질소(Nitric oxide, NO): NO 또한 담즙정체성 가려움증에 관여하는 것으로 보인다. Ostadhadi 외 6인(2016)의 연구 결과에 따르면 담즙정체증 모델 마우스에서 유도형NO생성효소(iNOS)의 발현이 증가하였으며, 이 마우스의 가려움증은 NO 생성효소억제제로 인해 억제되었기 때문이다.53)

담즙정체성 가려움증과 관련하여 새롭게 밝혀진 기전

위에 언급한 다양한 기전에 덧붙여 최근 연구에 따른 담즙정체성 가려움증과 관련된 새로운 유발물질 및 그 기전을 소개하고자 한다(Table 1).

1) 빌리루빈(Bilirubin)과 MRGPRX4 수용체

빌리루빈의 수치는 담즙정체시 급격히 상승하기 때문에 빌리루빈이 가려움증의 직접적인 유발물질일 것으로 가장 먼저 지목되곤 한다. 그러나 빌리루빈이 가려움증의 유발물질이라는 주장은 찬반이 엇갈리고 있다. 예를 들어 혈장 내 빌리루빈 수치는 가려움증의 강도와는 연관성이 없다는 보고가 존재한다.54) 또한, 비황달성 담즙정체증의 경우 환자의 혈청 빌리루빈 수치는 정상이지만 매우 심각한 가려움증을 동반하기 때문에 빌리루빈이 가려움증 유발물질이 아니라는 주장에 설득력을 더한다.55) 뿐만 아니라, 빌리루빈 수송체인 ABCC2의 돌연변이로 인한 혈청내 포합(conjugated) 빌리루빈의 수치 상승을 특징으로 하는 듀빈-존슨증후군(Dubin-Johnson syndrome)의 증상 중에는 가려움증이 포함되지 않는다는 점도 이러한 가설을 뒷받침한다.56) 유사한 사례로, 빌리루빈 글루쿠로노실전이효소(bilirubin-glucuronos-yltransferase) UGT1A1의 돌연변이로 인한 1형 크리글러-나자르증후군(Crigler-Najjar syndrome) 환자 중 극히 일부만이 가려움증을 호소한다는 사실 역시 같은 맥락이다.57) 이러한 연구 결과들은 빌리루빈이 가려움증과 큰 상관관계가 없다는 주장에 힘을 실어주고 있다.

그런데 Meixiong 외 8인(2019) 연구 결과에 따르면 빌리루빈이마우스의 Mrgpra1 수용체에 결합해 가려움증을 유발한다는사실이 밝혀져 다시금 빌리루빈이 가려움증 유발물질일 수 있음이 제시되었다. 나아가 HEK293 세포에서 발현된 마우스Mrgpra1과 가장 유사한 인간 MRGPRX4 수용체 역시 빌리루빈에 의해 활성화되었으며, 마우스에게 고 빌리루빈혈증 환자의 혈청을 주입하였을 때 가려움증이 나타나는 것을 확인하였다. 그러나 빌리루빈이 담즙정체증에서 MRGPRX4를 통해 직접적으로 가려움증을 유발한다는 근거는 아직 부족하다.39) 따라서 인간의 담즙정체성 가려움증에서 빌리루빈 및 MRGPRX4의 역할은 조금 더 규명이 필요하다고 여겨진다.

2) BAM8-22 (Bovine adrenal medulla 8-22)

BAM8-22는 15개의 아미노산으로 구성된 내인성 펩타이드(pentadecapeptide)로 인간 MRGPRX1과 마우스의 Mrgprc11 (또는 Mrgprx1)수용체를 활성화시켜, Gαq/11-의존 경로를 통해 가려움증을 유발하는 것으로 알려져 있다.58) 흥미롭게도 BAM8-22는 엔케팔린의 전구체인 프로엔케팔린(proenkephalin, PENK)의부산물 중 하나인데, 담즙정체증에 의해 프로엔케팔린이 증가한다는 이전 연구 결과를 바탕으로 담즙정체증에서 BAM8-22의증가로 인해 가려움증이 유발된다는 가설이 수립되었다.59) 실제로 담즙정체증 마우스 실험을 통해 BAM8-22의 증가 및 감각신경에서의 Mrgprx1의 증가가 관찰되었으며,60) 따라서 BAM8-22가 새롭게 담즙정체성 가려움증 유발물질 중 하나로 볼 수 있게 되었다.

3) Lysophosphatidylcholine (LPC) 및 TRPV4

이전 연구 결과에 의하면 lysophosphatidic acid (LPA)가 담즙정체성 가려움증과 연관이 있음이 제시되었으나 명확한 상관관계는 알려지지 않았다. 그런데 Chen 외 26인(2021)의 연구 결과에 따르면 이 LPA의 구조 중 인산부분에 choline이 붙어 있는LPC가 담즙정체성 가려움증의 유발물질일 수 있음이 새롭게 밝혀졌다. 담즙정체증 환자 및 마우스에서 생성이 증가된 LPC는피부각질세포에 존재하는 TRPV4 이온 채널을 활성화시켜 가려움증을 전달하는 감각신경을 활성화 한다는 것이 밝혀졌다. 이에 따라 LPC가 새롭게 담즙정체성 가려움증의 유력한 후보물질로 주목을 받고 있다.61)

담즙정체성 가려움증 치료를 위한 새로운 전략

담즙정체성 가려움증은 앞서 언급한 만성신장질환 가려움증과 같이 아직까지 효과적인 치료가 어려운 것이 사실이다. 다행히 최근 새로운 치료 전략이 개발되고 있어서 몇몇 사례를 여기에서 소개하고자 한다.

1) Maralixibat (Livmarli®) 신약

Maralixibat는 2021년 9월에 미국 FDA에 허가를 받은 알라질 증후군(Alagille syndrome) 환자의 담즙정체성 가려움증을 위한 첫 치료제이다. 희귀 유전 질환의 일종인 알라질 증후군은 심각한 담즙정체증을 초래하여 쓸개즙으로 이동해야 할 담즙이 간에 축적되면서 간 손상을 일으킨다. 증상은 담즙정체증으로 인한 황달, 가려움증, 그리고 콜레스테롤이 피부에 침착하여 생기는 황색 종양(xanthomas)이 있다. 이 중 가려움증은 알라질 증후군 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 가장 큰 요인이었으나maralixibat은 소듐 의존성 담즙산 수송체(apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT)를 통해 답즙산이 재흡수 되는 과정을 억제함으로써 장간순환(enterohepatic circulation)을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 이를 통해 담즙산의 배출을 증가시키고, 혈청담즙산 및 콜레스테롤 수치를 낮추어 가려움증을 완화시키는 기전을 가지고 있다(Fig. 2).62) 호주와 유럽의 9개 의료기관에서 수행된 maralixibat의 임상 2상 시험 결과, maralixibat 치료 3주 후부터 임상적으로 유의미한 가려움증의 개선이 이루어졌다.62) 다만 다른 담즙정체성 가려움증의 경우 어떠한 효과가 있는지에 대한 후속 연구가 필요하며, 그럼에도 불구하고 현재까지 담즙정체성 가려움증을 선택적으로 억제할 수 있는 유일한 약물 치료방법이라는 점에서 매우 큰 의의가 있다고 여겨진다.



Fig. 2. The mechanism of action of maralixibat. Inhibition of ASBT results in increased fecal bile acid excretion, leading to decreased levels of bile acids systemically and thereby reducing bile acid mediated liver damage. This leads to improvements in liver function, pruritus and other symptoms of cholestetic liver diseases.62)

2) Benzofibrate/Elafibranor

원발담즙성간경변(PBC) 및 원발경화성담관염(PSC) 환자들을 대상으로 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR) 항진제인 benzofibrate의 담즙정체성 가려움증에 대한 임상시험이 수행되었다. 그 결과 benzofibrate 투여군에서 중등도 및 중증(moderate to severe)의 담즙정체성 가려움증의 완화 효과가 위약군보다 뛰어난 것으로 나타났다.63) 또다른 PPARα/δ 항진제인 elafibranor역시 12주의 임상2상 결과 전반적인 간 건강 지표가 개선되었으나 가려움증에 대한 효과는 치료 후반부에 효과가 나타났다.64)종합하면 benzofibrate 및 elafibranor와 같은 PPAR 항진제가 간의 전반적인 기능 개선을 통해 담즙정체성 가려움증을 치료할 수 있는 새로운 치료 약물로 개발될 수 있을 것으로 보인다.

신생물(neoplasm)에 의한 가려움증

사실 가려움증은 신생물의 일반적인 증상이라고 하기는 어렵다. 그러나 일부 혈액암 환자 및 고형암 중 간암, 위장관암, 그리고 유방암 환자 중 가려움중을 겪는 사례가 있으며, 특히 피부 T세포 림프종(Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)은 현재까지 가려움증을 가장 많이 유발하는 신생물로 알려져 있다. 이전보고에 이러한 비특이적 전형적 가려움증을 호소한 환자 중 약10% 정도는 신생물이 원인으로 지목되고 있다. 따라서 암과 가려움증 사이에 상관관계가 전혀 없다고 말하기는 확실하지 않다고 여겨진다.

현재까지 알려진 신생물에 의한 가려움증 원인 및 기전

신생물에 종류에 따라 현재까지 알려진 가려움증의 원인을 아래에 정리하였다.

1) 피부 T세포 림프종(Cutaneous T cell lymphoma, CTCL)

CTCL의 초기에 나타나는 가장 흔한 증상은 바로 가려움증으로, 약 88%의 환자에게서 나타난다. 가려움증은 경증에서부터 중증에 이르기까지 매우 다양하며, 환자의 삶의 질을 매우 심각하게 저하시킨다. 앞서 설명한 다른 질환과 마찬가지로 CTCL환자의 가려움증 기전 역시 아직은 불분명하다. 다만 항히스타민제, γ-아미노뷰티르산(GABA) 유사체 및 항우울제 등의 전통적인 가려움증 완화 치료제가 증상 완화에 부분적으로만 효과를 보이는 것으로 미루어 볼 때, CTCL 환자의 가려움증에는 보다 복잡하고 독특한 병태생리가 존재하는 것으로 짐작할 수 있다.65) 아래에는 CTCL 가려움증 연구 결과에서 밝혀진 가려움증유발물질 및 기전을 정리하였다.

인터루킨-31 (Interleukin-31, IL-31): IL-31은 T도움 세포(T helper cell)에서 생성되는 친염증성(pro-inflamatory) 사이토카인이다. 다만 IL-31은 CTCL 뿐만 아니라 다양한 가려움증 관련 질환에서 가려움증을 유발하는 물질로 잘 알려져 있다. 그런데 특히 CTCL 환자의 경우, IL-31와 가려움증 및 질환의 단계가 밀접한 관계가 있는 것으로 밝혀져 IL-31이 주요 가려움증 물질중 하나로 거론되고 있다.66)

물질P (SP): 만성 신장질환 가려움증에서도 언급된 SP는 피부 감각신경의 말단에서도 분비되어 CTCL의 가려움증에도 관여한다는 보고가 있다.67)

단백질분해효소(Proteinases): CTCL에서 비만세포가 가려움증과 관련하여 중요한 역할을 담당하고 있음이 제시되었는데, 특히 비만세포에서 생성되는 kallikrein 의존적 단백질분해효소가 핵심적인 역할을 담당하는 것으로 추측된다. 단백질분해효소는 특히 proteinase-activated receptor 2 (PAR2)라고 불리는 가려움증유발 수용체를 활성화하는 것으로 잘 알려져 있어 단백질분해효소가 CTCL에서 가려움증 유발물질 중 하나로 거론되고 있다.68)

2) 기타 림프종

소포 림프종(follicular lymphoma, FL)은 배중심(germinal cen-ter) 유래 B 세포의 악성 종양 및 분화를 특징으로 하는 림프조직의 전신 신생물로, 문헌에 따르면 모든 혈액 악성 종양 중약 5% 정도를 차지하며 비호지킨 림프종의 약 20-25%를 차지하는 것으로 알려져 있다. Ferretti 외 11인(2015)의 연구에 따르면 B 세포 림프종에서 IL-31 및 수용체인 IL-31R의 역할이 처음으로 보고되으며,69) 특히 T도움세포 및 CD68+ 대식세포 모두IL-31을 생산할 수 있는 것으로 밝혀져 가려움증을 유발할 수있는 가능성이 제기되었다.66) 또 다른 연구에 따르면 호지킨 림프종 환자에게 존재하는 T세포의 변형이 신생물 관련 가려움증의 발병과 연관이 있다는 보고가 있다.70)

3) 신생물 자체가 아닌 항암화학요법에 의한 것

가려움증은 신생물에 의한 결과물일 수도 있지만, 사실은 항암화학요법을 시작하면서 발생하는 경우가 더 많다. 면역 관문억제제(immune checkpoint inhibitor)와 타이로신 키나제 억제제(tyroskine kinase inhibitor, TKI), 단일클론항체 등의 표적 치료제는 암세포를 공격한다고 알려져 있지만, 동시에 표피와 진피의 항상성에 변화를 일으켜 표적 부위에 피부 독성을 야기할 수 있다. 대부분의 치료제에서 효능이 높을수록, 더 심각한 피부 독성이 나타나는 것으로 확인되었다. Imatinib mesylate은 TKI로 주로 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)의 치료에 사용된다. Imatinib mesylate을 복용한 만성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 투여 후 IL-31과 IL-33의 혈청 수치가 높아졌다. 이는 TKI가 직접적으로 각질세포의 붕괴를 초래해 IL-33을 방출하고, IL-31을 포함하는 염증성 연쇄반응을 일으켜 피부를 손상시키는 것으로 여겨진다.66) 또한 nibolumab또는 pembrolizumab 등의 신약으로 치료한 암환자들에게서 피부 독성과 치료 효과 사이의 연관성이 발견되었다. 이러한 연구결과는 피부 부작용을 통해 항암제로의 치료 효과를 예측이 가능함을 암시한다. 따라서 피부가려움증과 항암 치료 결과와의 후속 연구를 통해 기존에 생각하지 못하던 새로운 관계가 밝혀질 수 있다.70)

신생물에 의한 가려움증과 관련하여 새롭게 밝혀진 기전

miR-711: microRNA (miRNA)가 생각보다 다양한 역할을 담당하고 있음이 밝혀지고 있다. Han 외 10인(2018)의 연구 결과에 따르면 microRNA의 한 종류인 miR-711를 마우스 뺨에 주사한 결과 TRPA1에 의존적인 가려움증이 유발됨이 새롭게 밝혀졌다. 이 때 핵심이 되는 서열 GGGACCC이 TRPA1 활성화에 필수적이며, 만성 가려움증이 관찰되는 면역 결핍 마우스 기반림프종 마우스 모델에서 miR-711의 생성 증가 역시 관찰되었다. 결과적으로 miR-711과 같은 miRNA가 특히 림프종의 가려움증에 한 원인 물질일 수 있음이 제시되었다.71)

신생물 가려움증 치료를 위한 새로운 전략

다양한 신생물 중 특히 CTCL 및 림프종 계통의 환자에게서만 가려움증이 큰 문제가 되는 만큼 신생물 가려움증을 치료하는 방법은 기존 가려움증 치료 방법을 적용하는 것이 일반적이다. 다만 CTCL의 경우는 대부분의 환자가 가려움증을 겪고 있는 만큼 이에 대한 맞춤 치료 전략이 꾸준히 연구되고 있다. 일례로 naloxone 및 naltrexone과 같은 아편유사체 수용체 저해제를 투여는 시도도 있었다.67) 앞으로 규명되는 새로운 기전을 바탕으로 한 다양한 치료 전략이 개발되기를 기대해 본다. 현재 신생물 가려움증과 관련하여 가장 주목할 만한 시도는 neurokinin-1 수용체 저해제인 aprepitant이다. SP 수용체인 neurokinin-1 수용체의 작용을 방해함으로써 CTCL 환자의 가려움증을 성공적으로 저해했다는 보고가 있다. 임상 시험에 참여한 5명의 환자 중 4명이 치료에 반응했으며 치료 전 가려움증 평균 점수는9.8±0.4점이었던 반면 치료 후 평균 점수는 4.3±3.4점으로 낮아졌다.67) 향후 aprepitant가 CTCL의 가려움증 치료 방법으로 새롭게 주목 받고 있다.

결론(Conclusion)

본 종설에서는 가려움증을 유발하는 대표적인 전신질환이 무엇인지를 설명하였고 지금까지 알려진 내용과 최근 5년간 새롭게 밝혀진 내용을 요약하였다. 만성신장질환 가려움증은 디페리케팔린 신약이라는 새로운 치료전략이 등장함에 따라 향후 환자들의 가려움증 완화에 크게 기여할 것으로 기대를 받고 있으며, 담즙정체증 가려움증은 MRGPR 및 LPA/LPC가 새롭게 각광을 받으며 관련 후속 연구가 활발하게 진행되는 것으로 보인다. 신생물 가려움증의 경우 CTCL을 제외하고는 상대적으로 연구가 더디지만, miR-711과 같은 새로운 개념의 가려움증 유발기전이 발견됨에 따라 새로운 치료 전략이 기대되고 있다.

가려움증은 피부질환에만 국한된 것이 아니라 다양한 원인이 존재하며 생각보다 복잡한 기전으로 인해 치료가 쉽지 않은 증상이다. 앞으로도 다양한 연구자들의 활발한 연구를 통해 가려움증의 대한 이해가 높아지고 새로운 치료 전략이 개발되어 가려움증을 호소하는 수많은 환자들의 고통이 해소되기를 바란다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 성과는 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(No. 2021R1A2C1005865).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

References
  1. Welz-Kubiak K, Reszke R, Szepietowski JC (2019) Pruritus as a sign of systemic disease. Clin Dermatol 37(6): 644-656.
    Pubmed CrossRef
  2. Wu HY, Peng YS, Chen HY, Tsai WC, Yang JY, Hsu SP, Pai MF, Lu HM, Chiang J F, Ko MJ, Wen SY, Chiu HC (2016) A Comparison of Uremic Pruritus in Patients Receiving Peritoneal Dialysis and Hemodialysis. Medicine (Baltimore) 95(9): e2935.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  3. Schricker S, Kimmel M (2021) Unravelling the pathophysiology of chronic kidney disease-associated pruritus. Clin Kidney J 14(Suppl 3): i23-i31.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Kremer AE, Feramisco J, Reeh PW, Beuers U, Oude Elferink RP (2014) Receptors, cells and circuits involved in pruritus of systemic disorders. Biochim Biophys Acta 1842(7): 869-892.
    Pubmed CrossRef
  5. Akiyama T, Carstens E (2014) Spinal Coding of Itch and Pain, Itch: Mechanisms and Treatment.
    CrossRef
  6. Mettang T, Fischer FP, Dollenbacher U, Kuhlman U (1998) Uraemic pruritus is not related to beta-endorphin serum levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 13(1): 231-232.
    Pubmed CrossRef
  7. Phan NQ, Bernhard JD, Luger TA, Stander S (2010) Antipruritic treatment with systemic mu-opioid receptor antagonists: a review. J Am Acad Dermatol 63(4): 680-688.
    Pubmed CrossRef
  8. Kumagai H, Ebata T, Takamori K, Muramatsu T, Nakamoto H, Suzuki H (2010) Effect of a novel kappa-receptor agonist, nalfurafine hydrochloride, on severe itch in 337 haemodialysis patients: a Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study Nephrol Dial Transplant 25(4): 1251-1257.
    Pubmed CrossRef
  9. Fishbane S, Jamal A, Munera C, Wen W, Menzaghi F, KALM-1 Trial Investigators (2020) A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus N Engl J Med 382(3): 222-232.
    Pubmed CrossRef
  10. Weisshaar E, Dunker N, Rohl FW, Gollnick H (2004) Antipruritic effects of two different 5-HT3 receptor antagonists and an antihistamine in haemodialysis patients. Exp Dermatol 13(5): 298-304.
    Pubmed CrossRef
  11. Fantini F, Baraldi A, Sevignani C, Spattini A, Pincelli C, Giannetti A (1992) Cutaneous innervation in chronic renal failure patients. An immunohistochemical study. Acta Derm Venereol 72(2): 102-105.
  12. Johansson O, Hilliges M, Stahle-Backdahl M (1989) Intraepidermal neuron-specific enolase (NSE)-immunoreactive nerve fibres: evidence for sprouting in uremic patients on maintenance hemodialysis. Neurosci Lett 99(3): 281-286.
    CrossRef
  13. Kaur R, Sinha VR (2018) Antidepressants as antipruritic agents: A review. Eur Neuropsychopharmacol 28(3): 341-352.
    Pubmed CrossRef
  14. Elhag S, Rivas N, Tejovath S, Mustaffa N, Deonarine N, Abdullah Hashmi M Yerneni S, Hamid P (2022) Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus: A Glance at Novel and Lesser-Known Treatments. Cureus 14(1): e21127.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  15. Attia EA, Hassan SI, Youssef NM (2010) Cutaneous disorders in uremic patients on hemodialysis: an Egyptian case-controlled study. Int J Dermatol 49(9):1024-1030.
    Pubmed CrossRef
  16. Kurban MS, Boueiz A, Kibbi AG (2008) Cutaneous manifestations of chronic kidney disease. Clin Dermatol 26(3): 255-264.
    Pubmed CrossRef
  17. Szepietowski JC, Reich A, Schwartz RA (2004) Uraemic xerosis. Nephrol Dial Transplant, 19(11): 2709-2712.
    Pubmed CrossRef
  18. Cevikbas F, Lerner EA (2020) Physiology and Pathophysiology of Itch. Physiol Rev 100(3): 945-982.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Seckin D, Demircay Z, Akin O (2007) Generalized pruritus treated with narrowband UVB. Int J Dermatol 46(4): 367-370.
    Pubmed CrossRef
  20. Verduzco HA, Shirazian S (2020) CKD-Associated Pruritus: New Insights Into Diagnosis, Pathogenesis, and Management. Kidney Int Rep 5(9): 1387-1402.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  21. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P, Szepietowski JC, Grabbe S, Goldust M (2021) Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus. Toxins (Basel): 13(8).
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  22. Malekmakan L, Malekmakan A, Sayadi M, Pakfetrat M, Sepaskhah M, Roozbeh J (2015) Association of high-sensitive C-reactive protein and dialysis adequacy with uremic pruritus. Saudi J Kidney Dis Transpl 26(5): 890-895.
    Pubmed CrossRef
  23. Lu PH, Wang JY, Chuo HE, Lu PH (2021) Effects of Uremic Clearance Granules in Uremic Pruritus: A Meta-Analysis. Toxins (Basel): 13(10).
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  24. Wolley MJ, Hutchison CA (2018) Large uremic toxins: an unsolved problem in end-stage kidney disease. Nephrol Dial Transplant 33(suppl_3): iii6-iii11.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  25. Wu Q, Zhang H, Ding JR, Hong ZY, Wu H, Zhu ZY, Guo ZY, Chai YF (2018) UPLC-QTOF MS-Based Serum Metabolomic Profiling Analysis Reveals the Molecular Perturbations Underlying Uremic Pruritus. Biomed Res Int 2018: 4351674.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  26. Bolanos CG, Pham NM, Mair RD, Meyer TW, Sirich TL (2021) Metabolomic analysis of uremic pruritus in patients on hemodialysis. PLoS One 16(2): e0246765.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  27. Keshari S, Sipayung AD, Hsieh CC, Su LJ, Chiang YR, Chang HC, Yang WC, Chuang TH, Chen CL, Huang CM (2019) IL-6/p-BTK/p-ERK signaling mediates calcium phosphate-induced pruritus. FASEB J 33(11): 12036-12046.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Solinski HJ, Dranchak P, Oliphant E, Gu X, Earnest TW, Braisted J, Inglese J, Hoon MA (2019) Inhibition of natriuretic peptide receptor 1 reduces itch in mice. Sci Transl Med 11(500): eaav5464.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  29. Avila C, Massick S, Kaffenberger BH, Kwatra SG, Bechtel M (2020) Cannabinoids for the treatment of chronic pruritus: A review. J Am Acad Dermatol 82(5): 1205-1212.
    Pubmed CrossRef
  30. Rein JL, Wyatt CM (2018) Marijuana and Cannabinoids in ESRD and Earlier Stages of CKD. Am J Kidney Dis 71(2): 267-274.
    Pubmed CrossRef
  31. Mahmudpour M, Roozbeh J, Raiss Jalali GA, Pakfetrat M, Ezzat Zadegan S, Sagheb MM (2017) Therapeutic Effect of Montelukast for Treatment of Uremic Pruritus in Hemodialysis Patients. Iran J Kidney Dis 11(1): 50-55.
  32. Zhai LL, Savage KT, Qiu CC, Jin A, Valdes-Rodriguez R, Mollanazar NK (2019) Chronic Pruritus Responding to Dupilumab-A Case Series. Medicines (Basel) 6(3): 72.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  33. Lu PH, Chuo HE, Kuo KL, Liao JF, Lu PH (2021) Clinical Efficacy and Safety of Sodium Thiosulfate in the Treatment of Uremic Pruritus: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Toxins (Basel) 13(11): 769.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  34. Sanjel B, Shim WS (2020) Recent advances in understanding the molecular mechanisms of cholestatic pruritus: A review. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1866(12): 165958.
    Pubmed CrossRef
  35. Cipriani S, Renga B, D'Amore C, Simonetti M, De Tursi AA, Carino A, Monti MC, Sepe V, Zampella A, Fiorucci S (2015) Impaired Itching Perception in Murine Models of Cholestasis Is Supported by Dysregulation of GPBAR1 Signaling. PLoS One 10(7): e0129866.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  36. Yu H, Zhao T, Liu S, Wu Q, Johnson O, Wu Z, Zhuang Z, Shi Y, Peng L, He R, Yang Y, Sun J, Wang X, Xu H, Zeng Z, Zou P, Lei X, Luo W, Li Y (2019) MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch. Elife 8: e48431.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  37. Varadi DP (1974) Pruritus induced by crude bile and purified bile acids. Experimental production of pruritus in human skin. Arch Dermatol 109(5): 678-681.
    CrossRef
  38. Alemi F, Kwon E, Poole DP, Lieu T, Lyo V, Cattaruzza F, Cevikbas F, Steinhoff M, Nassini R, Materazzi S, Guerrero-Alba R, Valdez-Morales E, Cottrell GS, Schoonjans K, Geppetti P, Vanner SJ, Bunnett NW, Corvera CU (2013) The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. J Clin Invest 123(4): 1513-1530.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  39. Meixiong J, Vasavda C, Green D, Zheng Q, Qi L, Kwatra SG, Hamilton JP, Snyder SH, Dong X (2019) Identification of a bilirubin receptor that may mediate a component of cholestatic itch. Elife 8: e44116.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  40. Munoz M, Covenas R (2014) Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology Amino Acids, 46(7): 1727-1750.
    Pubmed CrossRef
  41. Lee FY, Lin HC, Tsai YT, Chang FY, Lu RH, Hou MC, Li CP, Chu CJ, Wang SS, Lee SD (1997) Plasma substance P levels in patients with liver cirrhosis: relationship to systemic and portal hemodynamics. Am J Gastroenterol 92(11): 2080-2084.
  42. Trivedi M, Bergasa NV (2010) Serum concentrations of substance P in cholestasis. Ann Hepatol 9(2): 177-180.
    CrossRef
  43. Andoh T, Nagasawa T, Satoh M, Kuraishi Y (1998) Substance P induction of itch-associated response mediated by cutaneous NK1 tachykinin receptors in mice. J Pharmacol Exp Ther 286(3): 1140-1145.
  44. Azimi E, Reddy VB, Pereira PJS, Talbot S, Woolf CJ, Lerner EA (2017) Substance P activates Mas-related G protein-coupled receptors to induce itch. J Allergy Clin Immunol 140(2) 447-453: e443.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  45. Kremer AE, Martens JJ, Kulik W, Rueff F, Kuiper EM, van Buuren HR, van Erpecum KJ, Kondrackiene J, Prieto J, Rust C, Geenes VL, Williamson C, Moolenaar WH, Beuers U, Oude Elferink RP (2010) Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology 139(3): 1008-1018, 1018.e1.
    Pubmed CrossRef
  46. Kittaka H, Uchida K, Fukuta N, Tominaga M (2017) Lysophosphatidic acid-induced itch is mediated by signalling of LPA5 receptor, phospholipase D and TRPA1/TRPV1. J Physiol 595(8): 2681-2698.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  47. Moser HR, Giesler GJ Jr (2014) Itch elicited by intradermal injection of serotonin, intracisternal injection of morphine, and their synergistic interactions in rats. Neuroscience 274: 119-127.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  48. Ostadhadi S, Haddadi NS, Foroutan A, Azimi E, Elmariah S, Dehpour AR (2017) Development of resistance to serotonin-induced itch in bile duct ligated mice. Clin Exp Pharmacol Physiol 44(6): 680-685.
    Pubmed CrossRef
  49. O'Keeffe C, Baird AW, Nolan N, McCormick PA (2004) Cholestatic pruritus - the role of cutaneous mast cells and nerves. Aliment Pharmacol Ther, 19(12): 1293-1300.
    Pubmed CrossRef
  50. Rioux KP, Sharkey KA, Wallace JL, Swain MG (1996) Hepatic mucosal mast cell hyperplasia in rats with secondary biliary cirrhosis. Hepatology 23(4): 888-895.
    Pubmed CrossRef
  51. Quist RG, Ton-Nu HT, Lillienau J, Hofmann AF, Barrett KE (1991) Activation of mast cells by bile acids. Gastroenterology 101(2): 446-456.
    CrossRef
  52. Glasova H, Beuers U (2002) Extrahepatic manifestations of cholestasis. J Gastroenterol Hepatol 17(9): 938-948.
    Pubmed CrossRef
  53. Ostadhadi S, Foroutan A, Momeny M, Norouzi-Javidan A, Azimi E, Kordjazy N, Dehpour AR (2016) Evidence for the involvement of nitric oxide in cholestasis-induced itch associated response in mice. Biomed Pharmacother 84: 1367-1374.
    Pubmed CrossRef
  54. Patel SP, Vasavda C, Ho B, Meixiong J, Dong X, Kwatra SG (2019) Cholestatic pruritus: Emerging mechanisms and therapeutics. J Am Acad Dermatol 81(6): 1371-1378.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  55. Shah R, John S (2022) Cholestatic Jaundice, StatPearls.
  56. Talaga ZJ, Vaidya PN (2022) Dubin Johnson Syndrome, StatPearls.
  57. Levitt DG, Levitt MD (2014) Quantitative assessment of the multiple processes responsible for bilirubin homeostasis in health and disease. Clin Exp Gastroenterol 7: 307-328.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  58. Sikand P, Dong X, LaMotte RH (2011) BAM8-22 peptide produces itch and nociceptive sensations in humans independent of histamine release. J Neurosci 31(20): 7563-7567.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  59. Swain MG, MacArthur L, Vergalla J, Jones EA (1994) Adrenal secretion of BAM-22P, a potent opioid peptide, is enhanced in rats with acute cholestasis. Am J Physiol, 266(2 Pt 1): G201-205.
    Pubmed CrossRef
  60. Sanjel B, Maeng HJ, Shim WS (2019) BAM8-22 and its receptor MRGPRX1 may attribute to cholestatic pruritus. Sci Rep 9(1): 10888.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  61. Chen Y, Wang ZL, Yeo M, Zhang QJ, Lopez-Romero AE, Ding HP, Zhang X, Zeng Q, Morales-Lazaro SL, Moore C, Jin YA, Yang HH, Morstein J, Bortsov A, Krawczyk M, Lammert F, Abdelmalek M, Diehl AM, Milkiewicz P, Kremer AE, Zhang JY, Nackley A, Reeves TE, Ko MC, Ji RR, Rosenbaum T, Liedtke W (2021) Epithelia-Sensory Neuron Cross Talk Underlies Cholestatic Itch Induced by Lysophosphatidylcholine. Gastroenterology 161(1): 301-317, e316.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  62. Gonzales E, Hardikar W, Stormon M, Baker A, Hierro L, Gliwicz D, Lacaille F, Lachaux A, Sturm E, Setchell KDR, Kennedy C, Dorenbaum A, Steinmetz J, Desai NK, Wardle AJ, Garner W, Vig P, Jaecklin T, Sokal EM, Jacquemin E (2021) Efficacy and safety of maralixibat treatment in patients with Alagille syndrome and cholestatic pruritus (ICONIC): a randomised phase 2 study. Lancet 398(10311): 1581-1592.
    CrossRef
  63. de Vries E, Bolier R, Goet J, Pares A, Verbeek J, de Vree M, Drenth J, van Erpecum K, van Nieuwkerk K, van der Heide F, Mostafavi N, Helder J, Ponsioen C, Oude Elferink R, van Buuren H, Beuers U, Netherlands Association for the Study of the Liver-Cholestasis Working Group (2021) Fibrates for Itch (FITCH) in Fibrosing Cholangiopathies: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 160(3): 734-743, e736.
    Pubmed CrossRef
  64. Schattenberg JM, Pares A, Kowdley KV, Heneghan MA, Caldwell S, Pratt D, Bonder A, Hirschfield GM, Levy C, Vierling J, Jones D, Tailleux A, Staels B, Megnien S, Hanf R, Magrez D, Birman P, Luketic V (2021) A randomized placebo-controlled trial of elafibranor in patients with primary biliary cholangitis and incomplete response to UDCA. J Hepatol 74(6): 1344-1354.
    Pubmed CrossRef
  65. Lewis DJ, Huang S, Duvic M (2018) Inflammatory cytokines and peripheral mediators in the pathophysiology of pruritus in cutaneous T-cell lymphoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 32(10): 1652-1656.
    Pubmed CrossRef
  66. Di Salvo E, Allegra A, Casciaro M, Gangemi S (2021) IL-31, itch and hematological malignancies. Clin Mol Allergy 19(1): 8.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  67. Ahern K, Gilmore ES, Poligone B. (2012) Pruritus in cutaneous T-cell lymphoma: a review. J Am Acad Dermatol 67(4):760-768.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  68. Meyer-Hoffert U (2009) Reddish, scaly, and itchy: how proteases and their inhibitors contribute to inflammatory skin diseases. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 57(5): 345-354.
    Pubmed CrossRef
  69. Ferretti E, Tripodo C, Pagnan G, Guarnotta C, Marimpietri D, Corrias MV, Ribatti D, Zupo S, Fraternali-Orcioni G, Ravetti JL, Pistoia V, Corcione A (2015) The interleukin (IL)-31/IL-31R axis contributes to tumor growth in human follicular lymphoma. Leukemia 29(4): 958-67.
    Pubmed CrossRef
  70. Allegra A, Di Salvo E, Casciaro M, Musolino C, Pioggia G, Gangemi S (2020) The Impact of Immunological Checkpoint Inhibitors and Targeted Therapy on Chronic Pruritus in Cancer Patients. Biomedicines 9(1): 2.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  71. Han Q, Liu D, Convertino M, Wang Z, Jiang C, Kim YH, Luo X, Zhang X, Nackley A, Dokholyan NV, Ji RR (2018) miRNA-711 Binds and Activates TRPA1 Extracellularly to Evoke Acute and Chronic Pruritus. Neuron 99(3): 449-463, e446.
    Pubmed KoreaMed CrossRef


June 2022, 66 (3)
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