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The Development of Gastro-Retentive Tablet using Hot Melt Extrusion and 3D Printing Technology
Yakhak Hoeji 2022;66(2):76-89
Published online April 30, 2022
© 2022 The Pharmaceutical Society of Korea.

Soo Hwan Lee*, Young Ho Cho**,#, and Gye Won Lee**,#

*Department of Medical Engineering & Science, Konyang University
**Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Konyang University
Correspondence to: Gye Won Lee, Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Konyang University 35365, Korea, 158, Gwanjeodong-ro, Seo-gu, Daejeon, Korea
Tel: +82-42-600-8502, Fax: +82-42-600-8502
E-mail: pckmon@konyang.ac.kr

Young Ho Cho, Department of Pharmaceutics & Biotechnology, Konyang University 35365, Korea, 158, Gwanjeodong-ro, Seo-gu, Daejeon, Korea
Tel: +82-42-600-8503, Fax: +82-42-600-8503
E-mail: micael@konyang.ac.kr
Received March 30, 2022; Revised April 18, 2022; Accepted April 22, 2022.
Abstract
In this study, a three-dimensional (3D) printed gastro-retentive tablet (3DPGRT) containing sarpogrelate HCl was prepared by changing the amount of the polymers (Eudagit®L100-55 (EuL), pectin, and polyethylene oxide (PEO)) by coupling hot melt extrusion (HME) and 3D printing technology. The study aims to evaluate the swelling and dissolution behavior for application as a gastro-retentive drug delivery system and optimize the formulation of 3DPGRT based on the design of experiment using central composite design. The flexibility and elasticity of the extruded filaments were affected by EuL, pectin, and PEO, which either showed a linear or quadratic pattern. 3DPGRT containing sarpogrelate HCl was fabricated successfully by coupling HME and a fused deposition modeling 3D printer without being affected by EuL, pectin, and PEO. Compatibility studies of the drug-excipient through FT-IR and DSC revealed the absence of any interaction between the drug and polymers. The developed 3DPGRT possessed the ability to float over 10 h. The dissolution rate of sarpogrelate HCl was significantly affected by the interaction between EuL and pectin. The results confirmed that the mechanism of drug release of 3DPGRT is caused by a combination of non-Fickian diffusion and dilatation, which fits well with the Higuchi and Korsmeyer-Peppas model. The optimized formulation have been obtained by numerical optimization, which yielded excellent floating properties and a desirable swelling ratio with controlled drug release. This study showed the application of quality by design in the formulation development of 3DPGRT coupled with HME, which can be used to control the swelling characteristics and dissolution behavior through the interaction between EuL and pectin.
Keywords : Hot melt extrusion (HME), 3D printed gastro-retentive tablet (3DPGRT), Sarpogrelate HCl, Central composite design, Eudragit®L100-55 (EuL), Pectin
서 론(Introduction)

경구 투여를 이용한 서방성 약물 전달 시스템은 장시간 약물의 방출을 제어할 수 있어 환자의 약물 복약 순응도를 향상시킬 수 있다는 이점을 가지고 있다. 서방성 약물 전달시스템의 종류 중 하나인 위체류 약물전달시스템(gastroretentive drug delivery system, GRDDS)은 약물을 복용한 후 약물이 일정 시간 동안 위장에 머물며 약물을 지속적으로 방출하도록 설계되어 소장 상부에서 약물의 흡수를 극대화시키는 시스템이다. 이러한 기술로는 위 내에서 부풀려 유문을 통과하지 못하도록 하는 팽윤 시스템(swelling system), 약물을 위벽에 부착시키는 생접착성 시스템(bioadhesive system), 발생되는 기포에 의해 제형의 밀도를 저하함으로써 위 내부의 위액 상단부에 부유하는 부유 시스템(floating system) 등이 있다.1-6)

3차원 프린팅 기술은 컴퓨터 지원 디자인(computer aided design, CAD) 소프트웨어를 통해 설계한 디자인을 제작하는 기술로 기존의 압축 정제 제조 기술과 달리 3차원의 복잡한 구조의 제형을 제작할 수 있어 복용량, 모양, 크기 및 약물 방출 특성을 조절한 개인별 맞춤형 의약품의 개발이 가능하기 때문에 제약 분야에서 큰 관심을 받고 있다.7-9)

2015년 FDA 승인을 받은 Spritam® (levitiracetam 속방정)은 약물 분말에 액체 바인더를 분사하여 만든 막을 적층하는 결합제 분사방식(powder bed and inkjet head, PBIH) 3D 프린팅 기술(Zipdose®)을 이용하여 개발된 제제로, 이를 필두로 제약 분야에서 다양한 3D 프린팅 기술이 연구되었다. 3D 프린팅 기술은 일반적으로 재료의 적층을 통한 제조를 기본 원리로 하며, 사용되는 재료와 적층 방법에 따라 구분되며, Zipdose®와 같은 잉크젯 프린팅 외에도 광조형(stereolithography, SLA), 선택적 레이저 소결형(selective laser sintering, SLS), 용융압출형(fused deposition modeling, FDM) 등이 제약 분야에서 연구되었다.10,11) 이 중 FDM기술은 고온용융 압출(hot melt extrusion, 이하 HME로 약함)을통해 제조된 약물을 포함한 필라멘트를 고온에서 녹여 압출부에 연결된 노즐에서 출력하여 적층해나가는 방식으로 다른 기술에 비해 메커니즘이 단순하고 장비의 유지보수가 용이하다는 장점을 가지고 있으며, 필요에 의한 즉각적인 3D 프린트 정제를 제조할 수 있기 때문에 개인별 맞춤형 의약품에 가장 적합한 유형의 기술이라고 할 수 있다.12-18)

HME기술은 고온에서 회전하는 스크류를 이용하여 API와 폴리머 혼합물을 필라멘트 형태로 압출하는 기술이다. 펠렛, 과립,속방 및 방출조절 정제, 구강붕해정, 경피용 전달시스템과 같은 다양한 약물 전달시스템을 제공하는 기술로 각광받고 있다.19-23)

3D 프린팅 기술을 이용한 GRDDS는 3차원 프린팅 기술을 이용하여 경도를 유지하면서 정제의 내부의 밀도(infill)를 조절할 수 있어, 기포 발생을 이용하지 않고 부유 시스템을 적용할 수있으며, 기포의 과량 발생으로 인한 제형 붕괴나 견고한 매트릭스 또는 기포 발생의 부족과 같은 위험을 피할 수 있다.18,24)

사포그릴레이트 염산염(sarpogrelate HCl)은 BCS (biopharmaceutical classification system) class I에 속하는 약물로 혈소판 및 혈관이 세로토닌(5-hydroxytryptamine, 5-HT) 수용체를 선택적으로 길항하여 항혈소판 작용 및 혈관수축 억제작용을 나타내어 만성 동맥 폐색증에 의한 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성 제증상 개선에 사용되고 있다.25) 이 약물은 경구 투여 시 위장관에서 빠르게 흡수되어 0.6~0.8시간의 짧은 반감기를 가지고 있어 환자들의 복약순응도를 높이기 위한 연구들이 활발하게 진행되고 있다.26,27)

따라서 본 연구에서는 모델약물로 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 3D 프린팅 위체류 정제(3D printed gastro-retentive tablet, 이하 3DPGRT로 약함)를 반응표면법의 실험설계법에 따라 고분자(Eudragit®L100-55 (이하 EuL로 약함), 펙틴 및 폴리에틸렌옥사이드(이하 PEO로 약함)의 양을 달리하여 HME와 3D프린팅 기술을 접목하여 제조하여 팽윤도와 용출에 미치는 영향을 평가한 후, 최적 처방이 함유된 디자인 스페이스를 제시하여 디자인 설계(quality by design, QbD)를 이용한 서방형 GRDDS의 개발 가능성을 제시하고자 하였다.

방법(Methods)

시약

사포그릴레이트 염산염은 국전사(Hwaseong, Korea)에서, 폴리에틸렌옥사이드(PEO, MW 200,000)과 히드록시프로필메칠셀룰로오스 E5(HPMC E5)는 화원사(Hwaseong, Korea)에서, 폴리비닐알코올(PVA, MW=500, 30,000, 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG 6000)과 트리에틸시트레이트(TEC)는 Sigma-Aldrich사(Burlington, MA, USA)에서, 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400), 폴리비닐피롤리돈(PVP K30) 및 스테아린산은 대정사(Siheung, Korea)에서,펙틴과 탈크는 덕산사(Ansan, Korea)에서, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-M, MW=700,000)은 Nisso사(Tokyo, Japan)에서, 그리고 Eudragit®L100-55 (EuL)는 Evonik사(Hanau, Germany)에서 각각 구입하여 사용하였다. 그 외의 시약은 일급 및 특급을 사용하였다. 분석에 사용된 HPLC용 아세토니트릴은 Avantor사(Radnor, Pennsylvania, USA)에서 구입하여 사용하였으며, 그 외 기타 시약과 용매는 특급 또는 일급을 사용하였다.

가소제 선정 및 필라멘트의 물리적 특성 평가

HME의 압출 조건을 확립하기 위하여 다양한 온도(100~140°C)및 속도(10~110 rpm)에서 용융 압출된 필라멘트의 성상과 유연성을 관찰하였다.

HME 과정에서 적당한 폴리머와 가소제를 선정하는 것은 약물을 함유하는 필라멘트의 안정성과 물리화학적 특성에 영향을 미치기 때문에 중요하다.28,29) 따라서 가소제로서 TEC, 스테아린산 및 PEG 6000을 중량 %를 변경하여 압출하여 필라멘트의 성상과 유연성을 관찰하였다. 따로 EuL, HPMC E5, PVP K30, HPC-M, 펙틴, PEO 및 PVA (MW=500, 30,000)를 각각 5~10%중량비로 단독 또는 혼합하여 50 rpm, 125°C에서 압출하여 필라멘트의 성상과 유연성을 관찰하였다.

상호 호환성(Compatibility)

3D 프린팅의 제조에 사용된 EuL, 펙틴 및 PEO와 사포그릴레이트 염산염의 상호호환성을 시차 열량주사기(DSC N-650, Scinco, Seoul, Korea)와 푸리에 변환 적외선 분광기(FT/IR-4100, Jasco, Tokyo, Japan)로 측정하였다. 즉, 약 6mg을 취하여 알루미늄 팬에 넣고 측정하였다. 이때 고분자 시료의 분해를 막기 위하여 질소 기류 하에서 25°C에서 150°C까지 10°C/min의 속도로 승온시키면서 열량의 변화 및 융점을 비교 측정하였다.

FT-IR 스펙트럼은 브롬화 칼륨 디스크 정제법을 사용하여 400~4000 cm-1에서 측정하여 얻었다.

사포그릴레이트 염산염 함유 필라멘트의 제조 및 평가

모든 처방에서 사포그릴레이트 염산염, 탈크 및 PEG 6000은각각 60, 5 및 7%로 고정하고 EuL, 펙틴 및 PEO를 설계에 따른 중량비로 취하여 유발·유봉으로 10분간 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 HaakeTM Mini CTW hot-melt extruder (Thermo Scientific Inc., Waltam, MA, USA)를 이용하여 용융 압출하였다.이때 스크류 속도는 50 rpm, 온도는 125°C로 고정하였으며, 1.5 mm의 구경을 가진 multi-die를 사용하였다.

압출된 필라멘트의 균일성은 버니어 캘리퍼스를 이용하여 10 cm마다 직경을 측정하여 평가하였다. 유연성은 압출된 필라멘트를 감아서 형성되는 원의 지름을 측정하여 5점 척도법(<5 cm: 5점, 6~10 cm: 4점, 11~15 cm: 3점, 16~20 cm: 2점 및 >20 cm: 1점)으로 평가하였다. 또한, 탄성은 압출된 필라멘트를 90o로 꺾은 뒤 복구되는 정도에 따라 5점 척도법(>80o: 5점, 80~60o: 4점, 60~40o: 3점, 40~20o: 2점 및 <20o: 1점)으로 평가하였다.

사포그릴레이트 염산염으로서 10 mg에 해당하는 필라멘트를 정밀하게 취해 30분 동안 초음파 처리를 하고 5시간 이상 충분히 교반하여 용해시킨 후, 0.45 µm 멤브레인 필터로 여과하고HPLC 1260 system (Agilent, Santa Clara, California, USA)에 주입하여 필라멘트에 함유된 약물의 양을 분석하였다. 이때 아세토니트릴과 물을 35:65 (V/V%, 0.5% 인산 함유), 컬럼은Shimpak GIS 5 µm ODS (4.6 mm×15 cm, particle size 5 µm, Shimadzu, Kyoto, Japan), 컬럼 온도는 40°C, 파장은 271 nm, 유속은 1.0 mL/min 그리고 주입량은 10 µL로 하였다.

실험 디자인 설계

Preliminary study 결과에 따라 EuL (X1)은 10~15 (wt%), 펙틴(X2)와 PEO (X3)은 각각 0~5와 5~10 (wt%)로 함유하도록 총 20개의 런을 Minitab ver. 18 software (Minitab Inc., Pennsylvania, USA)을 사용해서 도출하여 확립된 방법에 따라 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 3DPGRT를 제조하였다. 종속변수는 최대 팽윤도(Y1)와 6, 12 및 24시간에서의 용출률을 각각 Y2, Y3 및 Y4로 하였다.

이들의 상관관계에 대한 모델 적합성은 회귀분산분석(ANOVA analysis, p<0.05) 및 다중상관계수(R2)를 통해 검증하였으며 최적의 EuL, 펙틴 및 PEO의 함량을 제시하였다.

사포그릴레이트 염산염 함유 3D 프린팅 위체류 정제의 제조

미리 내부밀도가 낮은 정제를 균일하게 제조하기 위하여 압출온도와 infill (%)을 50, 70 및 90%로 변경하여 부유시간과 균일성을 관찰하여 결정하였다.

3D 프린팅 위체류 정제는 오픈 소스 프로그램인 Cura software ver. 4.6.2 (Ultimaker B.V., Utrecht, Netherlands)를 이용하여 디자인하였으며, HME에 의해 압출된 필라멘트를 사용하여 FDM 방법으로 제작하였다. 즉 X=12.0 mm, Y=12.0 mm, Z=11.5 mm 크기의 내부 격자를 가진 원통형의 정제로 디자인하였으며, 출력온도와 속도는 각각 138°C, 60 mm/s의 조건에서 shell thickness 0.8 mm, infill density 50%, layer height 0.1 mm으로 설정하여NBD NKN1 3D 프린터(NBD 3D, Busan, Korea)를 이용하여 제작하였다.

사포그릴레이트 염산염 함유 3D 프린팅 위체류정제의 평가

물리화학적 특성: 경도는 정제를 취하여 경도측정기(Monsanto type MHT-20, Fujihara Seisakusho, Yamanashi, Japan)를 이용하여 정제가 변형되는 점의 값으로 측정하였다.

마손도는 정제 10개를 취하여 25 rpm으로 4분간 회전시킨 다음 꺼내어 감소된 정제의 무게를 측정하였다. 이때 3회 반복 측정하여 대한민국 약전 12개정 정제의 마손도 시험법 기준에 따라 평균 질량 감소가 1.0% 이하일 때 적합한 것으로 평가하였다. 제조된 정제 10개의 두께, 직경 및 무게를 측정하고 전체 정제의 평균 무게를 구하여 각각의 정제의 무게와의 편차를 측정하여 평가하였다. 이때 두께, 직경 및 질량 편차는 각각 RSD 5% 이내일 때 적합한 것으로 평가하였다.

표면특성: 제조된 필라멘트와 3DPGRT의 표면을 전자주사현미경(SEM, S-4800, Hitachi, Tokyo, Japan)으로 측정하여 결합된 표면 상태를 관찰하였다. 이때 측정 전류는 60 mA이었으며, 시료는 측정하기 전 2주 동안 데시케이터에 넣어 건조시켜 수분을 제거하여 이온 증착기로 백금 코팅하여 사용하였다.

팽윤도(Swelling ratio): 제조된 3DPGRT를 인공 위액(pH 1.2)에 담가 37.5±0.5°C에서 정해진 시간 간격(1, 2, 4, 6, 및 12시간)에 따라 정제를 꺼내어 무게를 측정하여 다음과 같은 식에 의해 팽윤도를 측정하였다.

WsWdWd×100

여기에서 Ws는 팽윤된 정제의 무게, Wd는 팽윤 전 정제의 무게이다.30)

In vitro 부유시간: 제조된 3DPGRT를 인공 위액(pH 1.2) 900 mL에 넣고 37.0±0.5°C로 유지시킨 후, 패들을 사용하여 50 rpm으로 교반하면서 floating lag time (FLT, 부유할 때까지 걸리는 시간)과 total floating time (TFT, 모두 용해되거나 가라앉을 때까지 지속적으로 부유하는 시간)을 측정하였다.

In vitro 약물 방출

제조된 3DPGRT 1정을 취하여 인공위액(pH 1.2) 900 mL, 37±0.5°C, 50 rpm의 조건으로 용출시험기(DRs-14, Campbell electronics, Mumbai, India)로 진행하였다. 정해진 시간(0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 및 24시간)에 따라 용출액으로부터 검액0.2 mL씩 채취한 뒤 즉시 동온동량을 보충해 주었으며 HPLC로분석하여 방출율(%)을 구하였다.

용출시험으로부터 얻어진 각각의 데이터는 약물 용출 메커니즘에 많이 이용되는 4가지 모델(Zero order kinetic, Higuchi model, Korsmeyer-Peppas model 및 First order kinetic)을 이용하여 용출속도와의 상관계수를 구하였다. 이때 모델의 용출속도의 상관계수는 다음 식에 의해서 구하였으며, Korsmeyer-Peppas model의 경우 약물이 10~60% 사이에 용출된 데이터만 사용하여 평가하였다.31-33)

Zero order kinetic: Mt=K0×t

Higuchi model: Mt=k1/2×t1/2

Korsmeyer-Peppas model: Mt/M=K×tn

First order kinetic: Log Mt=Log M−k/2.303×t

Hixon-Crowell cube root law: M1/3−Mt1/3=K1/3×t

이들 식에서 Mt는 시간 t에서 방출된 약물의 양, M은3DPGRT에 함유된 약물의 양, K는 속도상수, n은 방출 메커니즘과 관련된 지수이다. Korsmeyer-Peppas model은 제형의 기하학적 형태에 따라서 조금씩 차이가 있지만, 실린더 형태의 경우에는 n=0.45인 경우 fickian diffusion release, 0.45<n<0.89인 경우 non-Fickian release (anomalous release), n=0.89인 경우 case II transport (zero order), n>0.89인 경우 super case II transport를 따른다고 정의하고 있다.34-36)

따로 3DPGRT의 약물 방출 양상을 비교하기 위하여 설정된 model로부터 T20%, T40% 및 T60%를 산출하여 약물의 방출속도를 평가하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

가소제 선정 및 필라멘트의 물리적 특성 평가

HME의 압출 온도는 130°C 이상에서는 색깔이 변색하면서 필라멘트를 균일하게 제조할 수 없었으며, 110°C 이하에서는 고분자가 용융되지 않아 필라멘트가 제조되지 않으므로 가장 유연성이 좋으면서 부러지지 않는 온도인 125°C에서 진행하기로 하였다.

HME의 rpm을 10~110 rpm으로 변경하면서 압출하였을 때 30 rpm 이하에서는 열 접촉 시간이 길어져 변색 및 경화가 일어났으며, 70 rpm 이상에서는 압출 속도가 빨라 필라멘트가 불균일하게 제조되었다. 50 rpm에서는 열변성이 일어나지 않고 균일하게 제조할 수 있었다.

가소제를 TEC, 스테아린산 및 PEG 6000을 이용하여 검토하였다. 일반적으로 액체 가소제는 필라멘트의 점도를 낮추고 고형화에 영향을 미치므로 3D 프린팅에는 적합하지 않은 것으로 알려져 있다.28,29) 즉, 액체 가소제인 TEC는 압출된 필라멘트가 쉽게 부러져 기존 문헌에서와 같이 강도가 약해지면서 유연성이 없었고, 융점이 낮은 스테아린산은 4% 이상 첨가되었을 때135°C 이상에서 유연성이 개선되었으나 높은 온도로 인해 필라멘트의 변색이 일어났다. PEG 6000에서는 5% 이상에서 유연성이 개선되면서 120~125°C에서 균일한 필라멘트가 압출되었다.

여러 가지 폴리머를 단독 또는 혼합하여 필라멘트를 제조하여 검토하였을 때 EuL에서 가장 균일한 필라멘트를 제조할 수 있었으나 단단하고 유연성이 없었고, HPC-M은 유연성을 부여하는 것으로 관찰되었다. 따라서 EuL과 HPC-M에 다른 폴리머를 다양한 중량비로 혼합하여 압출할 경우 HPMC E5를 10%로혼합하였을 때 양호한 유연성과 탄성을 가진 필라멘트를 얻을수 있었으나 용출이 지연되어 10시간에 약 60.83%이었다. 또한2% 펙틴에서는 140°C의 조건에서 유연성을 가진 필라멘트가 제조되었으나 고온으로 인해 변색되었고, 2% PVA의 경우 분자량이 높아질수록 필라멘트의 표면이 끈적하며 점도가 높아져 압출이 불가능하였다. 펙틴에 융점이 낮은 7% PEO를 혼합한 경우에는 125°C에서 양호한 유연성과 탄성을 가진 필라멘트가 압출되었다.

따라서 이하 연구에서는 폴리머로서 EuL, HPC-M, 펙틴 및PEO를, 가소제로서 PEG 6000을 이용하여 50 rpm, 125°C에서 필라멘트를 제조하였다.

상호 호환성

DSC와 FT-IR을 이용하여 사포그릴레이트 염산염과 다른 첨가제와의 상호 호환성을 측정한 결과를 Fig. 1에 나타내었다.



Fig. 1. DSC thermograms (a) and FT-IR spectra (b) of pure sarpogrelate HCl (A), Eudragit®L100-55 (B), HPC-M (C), PEO (D), PEG 6000 (E), talc (F), physical mixture (G), filament (H) and 3D printed tablet (I).

DSC 스펙트럼에서 152.31°C의 사포그릴레이트 염산염 흡열피크와는 다르게 나타났다. 즉, EuL은 특별한 피크가 나타나지 않았으며, PEG 6000은 64.46°C 부근에서 그리고 PEO는 73.56°C부근에서 피크가 나타나 사용되는 고분자에 의한 가리움 효과없이 양호한 상호 호환성을 나타내었다. 물리적 혼합물에서는 사포그릴레이트 염산염의 흡열 피크가 150.01°C에서, 압출 필라멘트와 3DPGRT에서는 더욱 이동하여 148.59와 148.10°C 부근에서 낮은 피크 강도로 broad한 양상을 나타내었다(Fig. 1(a). 이는 Fan 등37)에서와 동일하게 용융 압출 과정에서 약물의 결정질 상태가 무정형 상태로 전환된 것으로 사료된다.

물리적 혼합물, 필라멘트 및 3DPGRT의 FT-IR 스펙트럼에서 모두 사포그릴레이트 염산염의 특징적인 작용기인 알킬 아릴 에테르(R1-O-C6H4-R2)기의 피크가 1244 cm-1에서, 벤젠 고리 이중결합(C=C)의 피크가 1584와 1610 cm-1에서, 3차 아민(-R3N)기의 (C-N)의 신축 진동이 1151 cm1에서, 카복실(-COOH)기의 이중결합(C=O)의 피크가 1740 cm-1에서 그리고 카복실기와 알코올(-OH)기의 O-H 신축 진동으로 인한 broad한 밴드가 2500-3300 cm-1에서 추가적인 결합 없이 관찰되어 물리적 및 화학적 상호작용 없이 양호한 상호 호환성을 나타내었다(Fig. 1(b).

사포그릴레이트 염산염을 함유하는 필라멘트의 제조 및 평가

3D 프린팅에 사용되는 필라멘트는 3D 프린터의 피딩 기어와 노즐 사이에서 필라멘트가 밀려들어갈 때, 부러지거나 휘어져나감을 방지하기 위하여 적절한 탄성 및 유연성을 가지는 것은 아주 중요하다 할 수 있다.38) 따라서 용융 압출된 필라멘트의 균일성, 유연성 및 탄성을 평가하여 Table 1에 나타내었다. 제조된 필라멘트는 모든 처방에서 충분한 유연성 및 탄성을 가지면서 97~108%의 약물 함량을 가지고 0.01 mm 이내의 편차를 가지면서 1.48~1.52 mm의 두께로 균일하게 제조되어 3D 프린팅에 적용할 수 있었다.

Physical properties of hot melt extruded filaments containing sarpogrelate HCl (Mean±SD, n=3)

Run # Dependent variables (%) Flexibility Elasticity Thickness (mm) Drug content (%)
X1 X2 X3
F1 10.00 0.00 5.00 2.33±0.58 3.67±0.58 1.50±0.01 108.54±0.59
F2 15.00 0.00 5.00 1.67±0.58 4.00±0.00 1.50±0.02 100.61±0.83
F3 10.00 5.00 5.00 3.00±0.00 2.33±0.58 1.50±0.01 106.91±0.27
F4 15.00 5.00 5.00 3.67±0.58 1.67±0.58 1.50±0.01 100.37±0.68
F5 10.00 0.00 10.00 4.00±0.00 2.67±0.58 1.50±0.01 100.04±0.35
F6 15.00 0.00 10.00 3.33±0.58 3.00±1.00 1.50±0.01 98.90±0.25
F7 10.00 5.00 10.00 4.67±0.58 1.00±0.00 1.49±0.01 97.25±0.23
F8 15.00 5.00 10.00 5.00±0.00 1.00±0.00 1.50±0.01 100.03±0.32
F9 8.30 2.50 7.50 3.67±0.58 3.00±0.00 1.49±0.02 98.03±0.68
F10 16.70 2.50 7.50 5.00±0.00 1.00±0.00 1.50±0.01 99.80±0.46
F11 14.20 0.00 9.20 2.00±0.00 2.67±0.58 1.49±0.01 100.13±0.67
F12 12.50 6.70 7.50 5.00±0.00 1.33±0.58 1.50±0.01 100.69±0.03
F13 12.50 2.50 3.30 1.67±0.58 3.33±0.58 1.50±0.01 99.89±0.15
F14 12.50 2.50 11.70 5.00±0.00 1.00±0.00 1.49±0.02 99.41±0.57
F15* 12.50 2.50 7.50 4.83±0.38 1.94±0.42 1.49±0.01 100.58±1.45

X1: Eudragit® L 100-55, X2: Pectin, X3: PEO

*mean value expressed by 6 times of measurement

All formulation contained 60% of sarpogrelate HCl



제조된 필라멘트의 유연성과 탄성의 주효과와 교호작용에 대한 ANOVA 분산 분석결과를 Fig. 2에 나타내었다. 즉, 유연성은 PEO와 펙틴, 각 성분의 제곱항 및 EuL과 펙틴의 교호작용을 그리고 탄성은 펙틴과 PEO에 의해서 유의하게 영향을 받았다(p<0.05). EuL, 펙틴 및 PEO의 양이 증가할수록 유연성이 증가하다가 각각 15, 5 및 9.4% 이상에서 감소하는 곡선의 양상을 나타내어 너무 많은 양의 폴리머는 유연성과 탄성에 영향을 주는 것으로 나타났다.



Fig. 2. Main effect and interaction plot for flexibility (a) and elasticity (b) of filament.

유연성과 탄성의 Pearson 상관 분석 결과 강한 음의 상관 계수(-0.734)를 나타내므로 3D 프린팅에 적용할 수 있는 유연성과 탄성을 가질 수 있도록 각 폴리머 성분을 조절하여 필라멘트를 제조하는 것이 바람직할 것으로 사료되어진다.39)

사포그릴레이트 염산염 함유 3D 프린팅 위체류 정제의 평가

표면 및 물리화학적 특성: Kollamaram 등40)에 따르면 3D 프린팅의 온도는 HME에서 고분자 필라멘트에 사용된 온도보다 약간 높게 설정해야 균일한 정제를 얻을 수 있는 것으로 보고되었으므로 본 연구에서는 138°C에서 프린팅을 진행하였다. 즉,제조한 필라멘트와 3DPGRT의 표면을 SEM으로 측정하였을 때모두 표면은 기공이나 결정의 형태 없이 균일하고 매끈한 표면이 관찰되어 HME와 3D 프린팅의 온도에서 균일한 형태로 제조되었음을 확인할 수 있었다(Fig. 3).



Fig. 3. SEM images of filament (a) and 3D printed gastro-retentive tablet (b).

제조한 3DPGRT의 물리화학적 특성을 측정하여 Table 2에 나타내었다. 제조된 정제의 무게, 두께 및 직경은 각각 565.3±6.84 mg, 11.57±0.14 mm 및 12.00±0.05 mm로 일정하였고, 1% 이하(0.23~0.48%)의 마손도를 가지고 97.25~108.54%의 균일한 함량으로 제조되었음을 확인하였다. 3DPGRT는 5kg/cm2 이상에서 깨지지 않고 찌그러지는 현상을 나타내었는데 이는 제조된 필라멘트의 가소성으로 인해 높은 강도를 가진다는 Song 등15)과일치하는 결과라 할 수 있다.

Physical properties of 3D printed gastro-retentive tablet containing sarpogrelate HCl (Mean±SD, n=3)

Run # Thickness (mm) Diameter (mm) Weight variation (mg) Friability (%) Drug content (%) Swelling ratio (%) TFT (h)
F1 11.57±0.06 11.94±0.13 514.39±23.81 0.23±0.01 108.54±0.59 135.89±3.11 11.83±0.29
F2 11.27±0.42 12.00±0.04 497.48±69.61 0.48±0.05 100.61±0.83 131.67±4.75 11.33±0.14
F3 11.93±0.15 11.97±0.05 537.74±34.58 0.37±0.15 106.91±0.27 206.25±8.88 10.92±0.14
F4 11.53±0.12 12.00±0.02 566.96±68.82 0.34±0.10 100.37±0.68 154.82±0.00 12.17±0.14
F5 11.53±0.06 11.98±0.06 638.88±69.69 0.38±0.08 100.04±0.35 100.51±0.34 11.67±0.14
F6 11.53±0.12 11.97±0.04 615.84±64.86 0.44±0.03 98.90±0.25 100.94±5.76 12.50±0.00
F7 11.67±0.38 11.98±0.05 635.64±73.68 0.31±0.12 97.25±0.23 166.07±7.57 12.17±0.14
F8 11.47±0.06 11.93±0.02 515.58±12.22 0.42±0.14 100.03±0.32 122.08±12.8 11.92±0.14
F9 11.67±0.38 12.02±0.06 502.35±49.49 0.29±0.10 98.03±0.68 85.3±19.04 12.08±0.14
F10 11.47±0.06 12.00±0.01 492.59±30.30 0.47±0.09 99.80±0.46 146.37±0.00 11.67±0.38
F11 11.53±0.15 12.07±0.13 745.45±97.92 0.34±0.05 100.13±0.67 162.89±0.69 11.17±0.14
F12 11.50±0.00 11.98±0.09 485.66±23.44 0.37±0.11 100.69±0.03 229.02±6.04 12.42±0.52
F13 11.67±0.38 11.93±0.03 588.61±71.02 0.40±0.15 99.89±0.15 175.18±9.93 11.42±0.38
F14 11.80±0.36 12.00±0.09 682.60±57.38 0.25±0.11 99.41±0.57 121.66±2.67 12.00±0.00
F15* 11.54±0.08 12.03±0.05 526.04±48.00 0.40±0.10 100.58±1.50 155.81±2.74 11.32±0.15

All formulation contained 60% of sarpogrelate HCl, TFT: Total floating time

*mean value expressed by 6 times of measure



In vitro 부유시간 및 팽윤도: 수화되면서 발생된 가스에 의해 부유하는 원리의 일반 정제4)와는 달리 3D 프린팅 과정에서 infill을 적당히 조절하게 되면 정제의 내부밀도를 낮추어 부유되는 상태를 유지한다고 알려져 있다.24) 즉, infill을 50, 70 및 90%로조절하였을 때 50%를 초과하는 경우 너무 높은 내부밀도로 충분한 부유 시간을 갖지 못하였기 때문에 infill을 50%로 고정하여 제조한 모든 처방에서는 lag time 없이 부유하여 10시간 이상 부유하는 것을 확인할 수 있었다(Table 2).

정제의 수화능력은 정제의 부유성, 팽윤도 및 약물 용출속도에 있어서 중요한 인자 중의 하나이다.41) 개발된 모든 팽윤도는 폴리머 중 펙틴에 유의적으로 영향(p=0.001)을 받으면서 0.4%이상에서는 지속적으로 팽윤되는 양상을 보였으며, 특히 6.7%를함유하는 F12 처방에서는 최대 229.02±6.04%로 팽윤되면서 12시간 동안 형태를 유지하였다(Fig. 4. EuL 12.5% 이상 그리고 PEO의 양이 증가함에 따라 팽윤이 억제되는 것으로 나타났다(Fig. 6, Table 4). 이러한 특징적인 현상은 폴리머의 특징에 의한 것으로 설명할 수 있다. 즉, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체인 EuL은 pH 5.5 이상에서 용해되므로 인공위액(pH 1.2)에서는 팽윤에 큰 영향을 주지 못하는 것으로 관찰되었다.1) 펙틴은 pH 1~2에서 빠르게 펙틴산으로 전환되면서 낮은 water uptake로 인해 점성의 겔을 형성하지 않고 침식이 일어나면서 팽윤되는 능력이 감소되는 특징을 가지고 있지만 EuL과 교호작용을 나타내면서 일정량 이상에서는 지속적으로 팽윤되는 것을관찰할 수 있었다.42) PEO는 높은 분자량에서는 팽윤이 잘 일어나지만 300,000 이하의 낮은 분자량에서는 팽윤과 침식이 동시에 일어나서 팽윤도에 차이가 없이 빠르게 용출되는 특징을 가지는데 본 연구에서도 팽윤도를 전체적으로 감소시키는 결과를 얻을 수 있었다.43)

Results of polynomial equations derived for various responses

Variables Observed response
bo X1 X2 X3 X12 X22 X32 X1X2 X1X3 X2X3
Y1 Coefficient 156.21 0.21 21.13 -17.31 -16.87 11.65 -5.15 -11.70 0.71 0.24
P-Value 0.000 0.966 0.001 0.005 0.005 0.034 0.302 0.096 0.914 0.971
Lack of fit 0.000
Equation Y1= −318+71.4 X1+22.2X2+3.9X3−2.700X12+1.864X22−0.824X32−1.87X1X2+0.11X1X3+0.04X2X3 (R2=0.8499 p=0.004)
Y2 Coefficient 56.75 -4.16 -0.39 -0.72 -4.31 -3.92 4.03 -10.92 3.25 -8.74
P-Value 0.000 0.291 0.919 0.852 0.262 0.306 0.293 0.049 0.520 0.103
Lack of fit 0.147
Equation Y2= −27+16.1X1+35.3X2−13.0X3−0.690X12−0.627X22+0.645X32−1.748X1X2+0.520X1X3−1.398X2X3 (R2=0.5846, p=0.248)
Y3 Coefficient 83.92 -2.82 -0.97 -0.51 -4.55 -3.09 2.47 -9.98 0.23 -4.33
P-Value 0.000 0.357 0.747 0.864 0.140 0.301 0.405 0.026 0.954 0.282
Lack of fit 0.064
Equation Y3= −53.7+20.8X1+27.24X2−4.8X3−0.728X12−0.495X22+0.395X32−1.596X1X2+0.036X1X3−0.693X2X3 (R2=0.5825, p=0.252)
Y4 Coefficient 94.58 -0.804 -2.491 0.011 0.49 -1.926 1.238 -4.223 0.925 -0.603
P-Value 0.000 0.317 0.008 0.988 0.524 0.027 0.126 0.002 0.375 0.558
Lack of fit 0.102
Equation Y4=113.5−1.70X1+9.71X2−4.57X3+0.078X12−0.308X22+0.198X32−0.676X1X2+0.148X1X3−0.097X2X3 (R2=0.8079, p=0.012)

X1: Eudragit®L100-55, X2: Pectin, X3: PEO

Y1: Maximun Swelling ratio, Y2: Dissolution rate at 6 h, Y3: Dissolution rate at 12 h, Y4: Dissolution rate at 24 h





Fig. 4. Swelling ratio of 3D printed gastro-retentive tablet containing sarpogrelate HCl in simulated gastric fluid (pH 1.2).



Fig. 6. Main effect and interaction plot for maximum swelling ratio (a), dissolution rate at 6 h (b), 12 h (c) and 24 h (d) for Eudragit®L100-55 (X1), Pectin (X2) and PEO (X3) on 3D printed gastro-retentive containing sarpogrelate HCl.

이상의 결과에서와 같이 폴리머의 특징에 따라 발생되는3DPGRT의 수화능력 차이는 용출에도 영향을 미칠 수 있을 것으로 기대되어진다.

In vitro 용출 및 메커니즘: 제조된 3DPGRT의 용출률은 모든 처방에서 시간에 따라 지속적으로 증가하는 경향을 나타내었다(Fig. 5). 6, 12 및 24시간의 용출률에 미치는 폴리머의 영향을 평가하였을 때 전체적으로 EuL과 펙틴의 교호작용에 의해 유의하게 영향을 받는 것으로 나타났다(p=0.002). 즉, 6과 12시간에서는 EuL이 12.5%까지 증가할수록 펙틴의 영향을 받지 않고 용출이 억제되었으나 오히려 그 이상에서는 펙틴과의 교호작용을 나타내면서 5%의 펙틴이 함유된 처방에서는 용출이 더욱 지연되어 T60%가 10시간 이상이었다(Table 3). 이러한 현상은 펙틴이0.4% 이상에서 겔이 형성되면서 팽윤도가 지속적으로 증가되는 현상과 동일한 결과라고 할 수 있다.

Regression coefficient (R2) values of sarpogrealate HCl release data obtained from 3D printed gastro-retentive tablet

Run # Correlation coefficient (R2)
Zero order Higuchi model Hixon-Crowell First order Korsmeyer-Peppas model
k n R2 Mechanism of release T20% (min) T40% (min) T60% (min)
F1 0.8613 0.9566 0.9660 0.9901 0.00216 0.9263 0.9347 Super case II transport 132.75 280.56 434.64
F2 0.8410 0.9424 0.9808 0.9816 0.00145 1.0079 0.9879 Super case II transport 132.76 263.97 394.71
F3 0.6401 0.8235 0.8570 0.7590 0.01243 0.7367 0.8554 non-Fickian release 43.43 111.28 192.95
F4 0.9395 0.9727 0.9909 0.9981 0.00210 0.8712 0.9256 non-Fickian release 186.79 413.90 659.21
F5 0.7558 0.9333 0.9090 0.9709 0.00315 0.8946 0.9646 non-Fickian release 117.28 259.88 413.90
F6 0.7739 0.9248 0.9367 0.9632 0.00131 1.0746 0.9239 Super case II transport 107.68 205.25 299.34
F7 0.8405 0.9673 0.9582 0.9912 0.00417 0.8358 0.9972 non-Fickian release 102.59 235.12 381.92
F8 0.9776 0.9780 0.9945 0.9710 0.00383 0.7540 0.9970 non-Fickian release 189.80 475.92 814.85
F9 0.9665 0.9622 0.9937 0.9612 0.00112 0.9676 0.9929 Super case II transport 212.43 434.83 661.17
F10 0.9394 0.9870 0.9956 0.9716 0.00995 0.6424 0.9831 non-Fickian release 106.82 314.24 590.70
F11 0.9750 0.9625 0.9934 0.9631 0.00117 0.9528 0.9821 Super case II transport 220.52 456.45 698.57
F12 0.8690 0.9341 0.8917 0.8916 0.00373 0.7821 0.9895 non-Fickian release 162.69 394.48 662.49
F13 0.8315 0.9600 0.9518 0.9895 0.00572 0.7871 0.9262 non-Fickian release 91.45 228.35 383.49
F14 0.8042 0.9224 0.9424 0.9820 0.00049 1.2080 0.9988 Super case II transport 144.97 257.33 359.96
F15* 0.8292 0.9343 0.9317 0.9657 0.00056 1.1738 0.9615 Super case II transport 149.57 269.97 381.35

*mean value expressed by 6 times of measurement

Tx% is X% release (Tx%) from 3D printed tablet containing sarpogrealate HCl





Fig. 5. Dissolution profile of 3D printed gastro-retentive tablet containing sarpogrelate HCl in simulated gastric fluid (pH 1.2) at different time intervals.

24시간에서 용출률은 적격성 검정 결과 모형이 적합한 것으로 나타났으며(p=0.102, R2=0.8079), EuL과 펙틴의 교호작용이 교차점의 범위(9.9~12.2%)가 넓어지고 용출률에 유의하게 영향(p=0.002)을 미치면서 2차 곡선의 양상을 나타내었다(Fig. 6, 7).따라서 3D 프린팅 위체류 정제의 약물 방출은 EuL, 펙틴 및PEO 각각의 영향보다는 폴리머 간, 특히 EuL과 펙틴의 교호작용에 의해 조절되는 것으로 사료되어진다.



Fig. 7. Response surface plots of maximum swelling ratio (a), dissolution rate at 6 h (b), 12 h (c) and 24 h (d) for Eudragit®L100-55 (X1), Pectin (X2) and PEO (X3) on 3D printed gastro-retentive containing sarpogrelate HCl.

위와 같은 현상을 설명하기 위하여 용출 메커니즘을 살펴보았을 때 처방 F3을 제외하고는 Higuchi model (R2: 0.9224~ 0.9870)과 Korsmeyer-Peppas model (R2: 0.9255~0.9974)을 따르는 것으로 나타났다. Korsmeyer-Peppas model에서 release exponent는 0.6424~1.2080로 확산 및 침식을 통한 anomalous (non-Fickian) diffusion mechanism과 복잡한 supercase II transport를 나타내는 것으로 확인되어 시간대별 용출 양상을 뒷받침해주는 결과를 얻을 수 있었다.

최적 처방의 개발

사포그릴레이트 염산염 함유 3DPGRT는 최대 팽윤도 165.72~ 233.29% 및 24시간에서 85~105%의 용출 값을 가지도록 겹쳐지는 영역을 나타내었을 때 EuL, 펙틴 및 PEO는 각각 11.72~13.32와 3.30~5.30 및 3.30~11.66%의 범위에서 바람직한 특징을 나타내었고, 특히 두 요인을 모두 만족하는 EuL과 펙틴의 범위는 각각 10.67~13.98과 2.77~6.25%이었다(Fig. 8).



Fig. 8. Contour plot that satisfied the target value for the response variable. X1 is Eudragit®L100-55 and X2 is pectin.

가장 최적 처방인 EuL 12.30%, 펙틴 5.62% 및 PEO 3.30%를함유하도록 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 3DPGRT를 제조하여 평가하였을 때 0.8670의 종합만족도를 나타내면서 예측된 결과값과 일치하여 EuL과 펙틴이 상호작용에 의해 팽윤과 침식을 통해 방출률을 조절할 수 있는 서방형 위체류 약물 전달시스템으로서의 적용 가능성을 확인할 수 있었다(Table 5).

The results of 3D printed gastro-retentive tablet containing sarpogrelate HCl prepared by optimized formulation (Mean±SD, n=3)

Item Optimized value Actual value
Maximum swelling ratio (%) 216.51 216.31±7.44
Total floating Time (h) 11.77 11.83±0.14
Dissolution rate (%) at 24 h 90.00 85.89±7.01

결론(Conclusion)

모델약물로 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 3DPGRT를 반응표면법의 실험설계법에 따라 고분자(EuL, 펙틴 및 PEO)의 양을 달리하여 HME와 3D 프린팅 기술을 융합하여 제조하였다. 제조된 정제의 팽윤도와 용출에 미치는 영향을 평가한 후, 최적처방이 함유된 디자인 스페이스를 제시하여 QbD를 이용한 서방형 GRDDS의 개발 가능성을 제시하고자 하였다. 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 3DPGRT는 EuL, 펙틴 및 PEO의 영향을 받지 않고 HME와 융합하여 안정하게 제조할 수 있었다. 압출된 필라멘트의 유연성과 탄성은 EuL, 펙틴 및 PEO의 영향을 받아 직선적으로 증가하거나 2차식의 곡선 양상을 나타내었다. 사포그릴레이트 염산염은 EuL과 펙틴의 교호작용에 의해 유의하게 영향을 받으면서 Higuchi와 Korsmeyer-Peppas model에 의해 non-Fickian diffusion과 팽윤으로 방출되었다. 중심합성 설계법에 따라 얻어진 최적 처방(EuL 12.3%, 펙틴 5.62% 및 PEO 3.3%)의 3DPGRT는 높은 중합 만족도를 가지며 예측된 값과 일치하였다. 따라서 본 연구에서는 QbD를 적용하여 EuL과 펙틴의 상호작용에 의한 팽윤과 침식을 통해 방출률을 조절할 수 있는 사포그릴레이트 염산염을 함유하는 서방형 GRDDS 개발 적용 가능성을 확인할 수 있었다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 논문은 2020년도 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단-현장맞춤형 이공계 인재양성 지원사업 지원을 받아수행된 연구임(No. 2017H1D18A1029990).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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June 2022, 66 (3)
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