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Study of Establishing a Contamination Control Strategy using a Quality Risk Management for Manufacture of Sterile Products
Yakhak Hoeji 2021;65(6):432-440
Published online December 31, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Sangjae Lee, Jaeho Jung, Minyeong Shin, Intaek Jang, and Taekyu Kim#

BnP Care Co., Ltd.
Correspondence to: Taekyu Kim, Ph.D. Department of Industrial Pharmaceutical Science, School of Pharmacy, Yonsei University BnP Care Co., Ltd., 604, Magok centraltower 1-cha, 227, Gonghangdaero, Gangseo-gu, Seoul, Korea
Tel: +82-2-2603-1480
E-mail: biotkk@gmail.com
Received September 27, 2021; Revised November 23, 2021; Accepted December 6, 2021.
Abstract
Manufacturers engaging in Good Manufacturing Practice (GMP) for a sterile product are required to establish a Contamination Control Strategy (CCS) to prevent product contamination. Domestic and overseas regulations including the EU GMP Guideline “Annex.1 Manufacture of Sterile Products” mention the importance of establishing a CCS; however, despite mentioning a risk management method, the Annex does not describe a specific implementation method. Sterile product manufacturers should take measures to prevent product contamination by establishing an appropriate CCS. Therefore, this study presents a method for establishing a CCS strategy, as required by various guidelines, using the quality risk management method presented in ICH Guideline Q9. In this study, when establishing a CCS strategy by applying the quality risk management method, it was possible to confirm factors affecting product contamination through Cause and Effect Analysis, and the degree to which each factor influences product contamination through Failure Mode and Effect Analysis. Based on these results, when establishing product contamination countermeasures, manufacturers can identify the items requiring improvement and evaluate the strength of these measures. Finally, the manufacturers can establish a CCS at the level required by the relevant guidelines. This study is meaningful in providing a method for establishing a CCS that can be applied by sterile product manufacturers in the future by presenting a CCS using the quality risk management method.
Keywords : Contamination control strategy (CCS), Quality risk management (QRM), GMP, FMEA, Sterile product
서 론(Introduction)

무균의약품의 제조와 관련한 글로벌 가이던스는 US Food and Drug Administration (FDA)의 관련 문서와 EU GMP Guideline Annex.1 (EudraLex − The Rules Governing Medicinal Products in The European Union, Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice guidelines − Annex 1-Manufacture of Sterile Medicinal Products, 이하 “EU GMP Guideline Annex.1”) 이 대표적이다. 특히 EU GMP의 경우 PIC/S GMP와 연계성을 가지고 운영되고 있어 PIC/S 가입으로 인하여 해당 규정을 따르는 국내 무균의약품 제조업체의 경우 EU GMP Guideline Annex.1에 따른 제조 및 품질관리 준수가 요구된다.

EU GMP Guideline Annex.1은 2017년 12월 개정초안(Draft version)이 발표되었으며, 현재 1차 의견 청취 및 검토의견 수렴기간을 거쳐 2차 의견청취 및 검토의견 수렴기간을 가졌다.1) 현재까지 발표된 EU GMP Guideline Annex.1의 개정안은 기존 안에 무균의약품 제조 및 품질관리 관련 내용이 추가되어, 기존 16페이지에서 50페이지로 분량이 증가하였다. 개정초안의 각 섹션 별 주요 내용은 Table 1과 같다.2)

Change Summary of EU GMP Guideline Annex.1

Section General overview
Scope Includes additional areas (other than sterile products) where the general principles of the annex can be applied.
Principle General principles as applied to the manufacture of sterile products.
Pharmaceutical Quality System (PQS) Highlights the specific requirements of the PQS when applied to sterile products.
Premises General guidance regarding the specific needs for premises design and also guidance on the qualification of premises including the use of Barrier Technology.
Equipment General guidance on the design and operation of equipment.
Utilities Guidance with regards to the special requirements of utilities such as water, gas and vacuum.
Personnel Guidance on the requirements for specific training, knowledge and skills. Also gives guidance to the qualification of personnel.
Production and specific technologies Discusses the approaches to be taken with regards to aseptic and terminal sterilization processes. Discusses approaches to sterilization of products, equipment and packaging components. Also discusses different technologies such as lyophilization and Form-Fill-Seal where specific requirements apply.
Viable and non-viable environmental and process monitoring This section differs from guidance given in section 4 in that the guidance here applies to ongoing routine monitoring with regards to the design of systems and setting of action limits alert levels and reviewing trend data.
The section also gives guidance on the requirements of Aseptic Process Simulation (APS).
Quality control (QC) Gives guidance on some of the specific Quality Control requirements relating to sterile products.
Glossary Explanation of specific terminology.


상기 [EU GMP Guideline Annex.1]의 Section 중, Contamination Control Strategy (이하 “CCS”)에 대한 사항은 “2. Principle”에 기술되어 있으며, 무균 의약품의 제조과정에 있어 미생물, 미립자, 발열성 오염 등의 위험을 최소화하기 위한 전략을 다루고 있다. 시설 및 장비의 최적화 및 검증과 Isolator 등을 이용한 물리적 구분, 환경 및 제품 오염 물질을 감지할 수 있는 시스템 및 모니터링 시스템, 적절한 작업자 교육 등이 필요하다고 구체적으로 안내하고 있다. 즉, CCS란, 무균 의약품을 제조함에 있어 오염과 관련한 위험 관리와 통제를 할 수 있도록 하는 전략을 의미하는데, 이러한 CCS는 Quality Risk Management (이하 “QRM”)원칙에 따라 공정, 장비, 시설 및 제조활동에 대한 잠재적 오염에 대한 위험을 식별, 평가하여 사전적으로 예방할 수 있는 수단을 갖추어야 한다고 기술되어 있다. CCS 수립을 위하여 고려하여야 할 요소로서 제시한 사항은 Table 2의 Element와 같으며 CCS의 Element는 기재의 편의를 위하여 Alternative로 요약 기재한다.2)~3)

Element of CCS

No. Element Alternative
1 Design of both plant and process Design
2 Premises and equipment Premises/equipment
3 Personnel Personnel
4 Utilities Utilities
5 Raw material control - including in-process controls Raw material
6 Product containers and closures Container
7 Vendor approval - such as key component supplies, sterilization of components and single use system(SUS), and services Vendor
8 For outsourced services, such as sterilization, sufficient evidence should be provided to the contract giver to ensure the process is operating correctly Outsourcing
9 Process risk assessment PRM
10 Process validation PV
11 Preventative maintenance - maintaining equipment, utilities and premises (planned and unplanned maintenance) to a standard that will not add significant risk of contamination Preventative maintenance
12 Cleaning and disinfection. Cleaning
13 Monitoring systems - including an assessment of the feasibility of the introduction of scientifically sound, modern methods that optimize the detection of environmental contamination. Monitoring systems
14 Prevention – trending, investigation, corrective and preventive actions (CAPA), root cause determination and the need for more comprehensive investigational tools. CAPA
15 Continuous improvement based on information derived from the above. Continuous improvement


EU GMP Guideline Annex.1에서는 무균의약품 제조 및 품질관리를 수행함에 있어 각 제조업체의 CCS를 수립하기 위한 세부 절차나 방법은 다루고 있지 않아 제조업체에서 오염관리를 위한 준비 및 전략을 구현하기에 매우 난감한 상황이다. 또한 실행 절차는 이해하고 적용하기 위한 오염관리 절차에 대한 예시사항이 부족한 사항이므로, 본 연구에서는 QRM을 이용한 제조업체의 CCS 수립 전략의 예시 적용을 통해 각 무균업체가 향후 자체적인 CCS 전략 및 실행을 추진하는데 있어 국내외 제조사들에 도움이 될 수 있는 적용 방법론을 제시하고자 한다.

방 법(Methods)

연구대상 및 적용방법

본 연구는 EU GMP Guideline Annex.1의 내용 중, CCS 수립과 관련한 사항을 품질 위험 관리(QRM)를 통해 수립함을 목적으로 한다. 단, 본 연구일 현재 EU GMP Guideline Annex.1은 2017년 Draft Version 발표 후, 현재 1차 수정의견 반영본(2020년 발표)이 최신 개정본이므로, 해당 개정본에 기술된 사항을 대상으로 연구를 수행하였다. 전략 수립을 위하여 이용할 QRM은 “ICH Guideline Q9-Quality Risk Management”에서 제시하는 위험관리 전략을 이용하며, Risk Management Tool은 Cause and Effect Analysis (Ishikawa diagram or Fish-bone chart)와 Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)를 사용하였다. 본 연구는 이러한 위험평가 도구를 이용하여 최종 제품의 품질 오염에 영향을 미칠 수 있는 인자를 도출하고, 해당 인자가 제품 오염에 미치는 영향도의 분석을 통해 위험 절감/개선 대책이 필요한 사항을 확인 후 이에 대한 세부 오염 절감/개선 대책을 수립하는 방안을 제시하였다. 세부적으로 각 위험인자를 도출하기 위하여 Fish-bone chart를 이용하였고, 인자 별 오염 영향도 파악을 위하여 FMEA 방법을 이용하였다. 본 연구에 이용한 품질 위험관리 방법 및 각 위험 도구 별 설명은 다음과 같다.

• 품질 위험 관리는 제품 전주기에 걸쳐 의약품 품질 위험을 Risk Assessment, Risk Control, Risk Communication, Risk Review 로 구분하여 체계적으로 진행하는 것으로 이에 대한 상세 흐름도는 Fig. 1과 같다.



Fig. 1. Quality Risk Management Flow

위험 평가의 실행은 대상의 위험 요소를 확인(Risk Identification)하고 확인된 위험 요소를 분석(Risk Analysis)하여 정해진 위험기준에 대비, 추정 위험을 산출하여 발생 가능한 위험 요소의 중요도를 결정(Risk Evaluation)하는 것으로 실행된다.

위험 요소의 확인(Risk Identification)은 위해 요소의 파악과 이들 위해 요소에의 노출과 관련된 위해의 평가 및 분석으로 이루어져 있다. 품질 위해 진단은 “잘 정의된 문제점 기술” 또는“위해 관련 질의”에서 시작된다. 해당 위해가 정확히 정의되어 있으면 위해 관련 질의를 서술하는데 필요한 적절한 위해 관리도구 및 정보의 종류를 보다 쉽게 파악할 수 있다.

위험요소의 분석(Risk Analaysis)은 파악된 위해 요소와 관련된 위해를 추정하는 것을 말한다. 이것은 위해의 심각성 및 발생 확률과 연관된 양적 또는 질적 분석 과정이므로, 일부 위해 관리 도구에서 위해를 발견하는 능력(발견가능성)은 위해 추정을 위한 요소이기도 하다.

위해 평가(Risk Evaluation)는 주어진 위해의 허용 기준에 대하여 파악된 위해와 분석된 위해를 비교하는 것이다. 효과적인 위해 진단을 위해서는 데이터 세트의 완건성이 중요한데, 그것이 결과의 질을 결정하기 때문이다. 불확실성의 논리적인 원인과 가정을 밝히면, 평가 결과에 대한 확신을 심어줄 것이며 또한 결과의 한계를 파악하는데 도움이 된다. 전형적인 불확실성의 원인으로는 제약 과학과 공정 이해간의 지식 차이, 위해의 원인, 문제 발견 가능성이 있다.4)

위험 평가의 결과는 발생 가능한 위험 요소의 발생 확률을 낮추거나 위험의 강도를 완화하기 위한 절차(Risk Reduction)를 통하여 영향을 제거 또는 최소화한 후 발생 가능한 위험 요소를 수용(Risk Acceptance)하여 관리한다.

품질위험 관리 절차에 따라 위험 관리 프로세스 결과를 검토 또는 확인(적절한 경우)을 통해 결과를 수용하거나 다시 실시하여 발생 가능한 위험 요소를 최소화할 수 있다.

• ICH Guideline Q9-Quality Risk Management의 품질 위험관리 방법론

품질 위험 관리는 과학적이고 실질적인 의사 결정을 뒷받침한다. 품질 위험 관리를 통해 발생 가능성, 심각성, 검출 가능성평가에 관한 현재의 지식을 바탕으로, 품질 위험 관리 절차의 단계를 수행하는데 필요한 투명하고 재현 가능한 문서화된 방법을 제공한다.

일반적으로 예를 들어, 품질 위험은 관찰 사항, 경향, 기타 정보 등을 바탕으로 다양한 비공식적 방식(경험적 절차 내지는 내부 절차)으로 진단하고 관리되었다. 이 방법은 불만, 품질 결함, 일탈, 자원 배분 등의 업무를 뒷받침하는 유용한 정보를 제공하기 위해 지속되고 있다.

제약 산업과 규제 기관은 공식적으로 인정되는 품질 위험 관리 도구 또는 내부 절차(예. SOP)를 활용하여 위험을 진단하고 관리할 수 있다.5)

• Failure Mode Effects Analysis (FMEA)

FMEA (IEC 60812 참조)는 절차의 잠재적 실패 형태와 그에 따른 산출물 또는 제품 성능에 미칠 영향을 평가하는 것이다. 실패 형태를 파악하고 나면, 위험을 감소시켜 실패 가능성을 제거, 억제, 감소, 또는 통제할 수 있다. FMEA를 하기 위해서는 제품과 절차에 대한 이해가 필요하다. FMEA는 복잡한 절차를 분석하여 관리 가능한 여러 단계로 세분한다. 중요 실패 형태, 이 실패를 유발하는 요소, 이에 따른 파급 효과를 정리하는데 큰 도움이 되는 방법이다.

FMEA를 활용하여 위험의 우선순위를 정하고 위해 통제 활동의 효과를 모니터할 수 있다. FMEA는 설비와 시설에 적용할 수 있으며, 제조 작업이 제품이나 절차에 미치는 영향을 분석하는데 활용할 수 있다. FMEA를 통해 시스템을 취약하게 만드는 요소/작업을 파악한다. 또 이 결과를 설계 또는 추가 분석의 토 대로 활용하거나 자원 배치의 기준으로 삼을 수 있다. FMEA의예시는 Fig. 2와 같다.6)



Fig. 2. FMEA example

• Cause and Effect Analysis (Ishikawa diagram or Fish-bone chart)

데이터의 취합 정리 및 의사 결정의 촉진을 위해 위험 관리를 체계적으로 진행하는데 일반적으로 사용되는 간단한 기법이다. 하나의 결과에 대해 가능한 여러 원인을 연계시키기 위한 것으로 결과에 대한 가능한 원인들을 확인하고 체계화하는 장점이 있다. Cause and Effect Analysis의 예시는 Fig. 3과 같다.



Fig. 3. Cause and Effect Analysis example

단, 본 연구 결과는 향후 무균 의약품 제조처에서 수립 가능한 CCS 전략의 예시를 제안하는데 목적이 있으므로, 일반적 무균의약품 제조처의 환경 관리 또는 시설 및 기기 현황, 공정 흐름, 제조소 레이아웃 등을 가정하였으며, 이에 따라 특정 제조공정 또는 각 제조업체 별 기기설비의 규격 등을 상세 기술하지는 않았다.

결론적으로 ICH Guideline Q9-Quality Risk Management 전략에 따라 FMEA와 Fish-bone chart를 이용하여 EU GMP Guideline Annex.1에서 제시한 CCS의 Element에 영향을 미칠 수 있는 위험항목 및 위험의 크기(영향도)를 분석하는 방법을 제시하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

Risk Analysis - 각 요소 별 위험인자의 도출

EU GMP Guideline Annex.1에서 제시한 CCS의 각 Element에 따라 오염 위험을 유발할 수 있는 인자를 Fish-bone chart를 이용하여 도출하였다.

EU GMP Guideline Annex.1에 따르면 각 Element 별 오염방지 전략을 수립하여 제조소를 운영하여야 한다. 이 때, 필요한 각 Element 별 세부 오염방지 전략의 수립을 위하여 Fish-bone chart를 이용할 수 있다. 예를 들어 Design of plant and process의 경우 Plant와 process의 두 Category로 분류하여 각 Category의 오염에 영향을 줄 수 있는 인자를 도출할 수 있다. 즉, ICHQ9에 따른 Risk Analysis 단계의 목적은 Risk Identification이 가장 우선 작업이며, 각 Element의 오염에 영향을 줄 수 있는 Risk를 확인하는 데 Fish-bone chart를 이용할 수 있다.

Fish-bone chart를 통해 위험가능성이 있는 요인을 한번에 도출할 수도 있지만, 보다 상세한 위험요인 도출을 위하여 두 번의 Fish-bone chart를 수행한다. 이는 Big Fish-bone chart 기법을 이용하여 대략의 위험요인 도출 사항을 파악하고, 파악된 요인의 세부 인자를 도출하기 위한 목적이며, 이를 위하여 Unit Fishbone chart을 추가로 실시한다. 이에 대한 예시는 Fig. 4와 같다.



Fig. 4. Big Fish-bone and Unit Fish-bone chart example

Premises/equipment와 관련하여 Fig. 4에서 Big Fish-bone chart를 통해 도출한 사항은 “기기 가동 및 관리”이다. 기기 가동 및 관리 사항이 최종 제품의 오염에 영향을 미칠 수 있다는 사항을 도출한 것이다. 하지만 아직 세부 오염 발생 인자가 도출되었다고 판단되지 않으며, 해당 사항에 대한 Unit Fish-bone을 통해 세부 인자를 도출하였다. 그 결과 확인된 세부 인자는 “기기구성품 확인” 및 “세척 및 소독 절차”이다. 기기 구성품 중, 제품 오염에 직접적으로 영향이 있는 것을 도출하여 관리 사항 등을 도출할 필요 혹은 직접 기기설비에 대한 세척 및 소독 절차를 수립을 통해 제품 오염을 방지할 필요가 있으므로 최종 오염 발생 인자로 도출된 사항이다. 즉, 후속 단계인 영향도 분석의 대상은 “기기 구성품 확인”과 “세척/소독 절차”이며, 영향 평가를 통해 오염에 미치는 영향도와 이에 대한 절감/개선 대책을 마련할 필요가 있음을 확인하게 된다.

Risk Assessment & Risk Evaluation - 각 요소 별 위험인자의 위험도 평가

Fish bone Chart를 이용하여 도출한 위험인자가 미치는 오염의 위험도를 평가하기 위하여 FMEA를 이용하였다. FMEA 분석을 통해 각 위험인자가 실제 오염에 미치는 영향도를 확인할 수 있으며, 이때 확인한 영향도는 후속공정인 Risk Reduction 과정에서의 개선 대책 수립 과정과 우선순위 선정에 영향을 미칠 수 있다.

본 단계에서 수행한 FMEA는 Table 2에 기재된 각 Element 및 Risk Analysis 결과에 기반하여 도출한 Fish-bone chart 결과에 따랐다. 세부적인 방법은 Fish-bone chart에서 확인한 위험 인자가 실제 오염에 미치는 영향을 Table 3의 심각도(Severity) 발생도(Occurrence), 감지도(Detectability) 항목으로 확인하고 Table 4, 5에 따라 총 RPN Score의 계산을 통해 Critical 등으로 구분된 항목에 대한 오염방지 대책을 우선순위 상단으로 하여 개선대책을 수립하였다.

Example of applicable Severity, Occurrence, Detectability calculation criteria

Rank Classification Description
Severity (or Impact) Occurrence (or Uncertainty) Detectability
10 Very High 실패 형태에 따른 잠재적 영향이 최종 제품(Drug Substance, Drug Product) 오염 또는 공정 중간체의 오염에 영향을 미치는 경우 추정을 위한 정보와 기초 자료 없음 실패를 감지할 수단이 없음
7 High 실패 형태에 따른 잠재적 영향이 원자재 오염 또는 주변 작업실에 교차오염을 발생시킬 수 있어 결과적으로 최종 제품 오염 또는 공정 중간체의 오염에 영향을 미칠 수 있는 경우 과학적 추정을 위한 백데이터 없음 실패를 감지할 수단이 육안 확인 이외 미비함
5 Moderate 실패 형태에 따른 잠재적 영향이 원자재 오염 또는 주변 작업실에 교차오염을 발생시킬 수 있으나, 최종 제품 또는 공정 중간체의 오염에는 영향을 미치지 않는 경우 문헌자료와 외부 연구로만 존재 실패가 수동 또는 육안 확인 결과로 50% 이상 감지됨
3 Low 실패 형태에 따른 잠재적 영향이 작업실 환경의 청정도 기준에 불충족 하는 경우 내부 연구자료와 경험이 존재함 실패가 관리 시스템 등에 의하여 감지되며, 수동 또는 육안 확인 결과로 80% 이상 감지됨
1 Very Low 실패 형태에 따른 잠재적 영향이 제품, 공정중간체, 원자재 오염에 영향을 미치지 않고 주변 작업실 등에 교차오염을 일으키지 않는 경우 해당 사항에 대한 자료가 확실하며 대비책이 마련됨 실패가 자동측정 시스템 등에 의하여 100% 감지됨


Example of applicable severity, Occurrence, Detectability calculation criteria-RPN Score Criteria

RPN Score Criteria
343~1000 Contamination Control Strategy 대상으로 선정함. 개선대책 마련 필요
210~300 Contamination Control Strategy 대상으로 선정함. 개선대책 마련 필요
70~175 Contamination Control Strategy 대상으로 선정하지 않으나, 필요에 따라 수행
1~63 Contamination Control Strategy 대상으로 선정하지 않음


Example of applicable severity, Occurrence, Detectability calculation criteria-RPN Scoring

RPN Matrix Detectability
1 3 5 7 10
Risk Score (S X O) 100 100 300 500 700 1000
70 70 210 350 490 700
50 50 150 250 350 500
49 49 147 245 343 490
35 35 105 175 245 350
30 30 90 150 210 300
25 25 75 125 175 250
21 21 63 105 147 210
15 15 45 75 105 150
10 10 30 50 70 100
9 9 27 45 63 90
7 7 21 35 49 70
5 5 15 25 35 50
3 3 9 15 21 30
1 1 3 5 7 10
구분 표시 위험도 Grade
343~1000 Critical 1
210~300 High Risk 2
70~175 Moderate Risk 3
1~63 Non-Critical 4


심각도(Severity), 발생도(Occurrence), 감지도(Detectability)의 산출 기준은 평가대상 또는 조직 및 회사마다 다를 수 있으며, 일반적으로 RPN Score 결과 값이 일관성을 갖도록 심각도, 발생도, 감지도의 등급 척도를 동일하게 적용한다. 본 연구에서 적용한 등급 척도는 연속되지 않은 1~10점 구분으로, 이러한 방법은 평가 구성원간 논쟁을 억제하고 등급 간 구분에 용이하다는 점에서 연속되지 않은 숫자(예:1, 3, 5, 7, 10)가 연속적인 숫자(예: 1, 2, 3, 4, 5)보다 더 유용하다고 입증된 바 있다.7) 발생도는 실패의 빈도, 심각도는 실패의 심각성(영향), 감지도는 실패 상황을 감지하는 기능을 의미한다. 이러한 구성 요소의 값을 정의하는 방법에는 여러가지가 있을 수 있으나, 일반적인 방법은 수치 척도(기준)를 사용하는 것이다. 이러한 척도는 정성적 또는 정량적일 수 있다.8) 그러나 이러한 척도는 일반적으로 적용되는 기준은 없으며, 제품에 미치는 영향과 실패 상황을 감지할 수 있는 수단의 존재 또는 감지 수단의 능력에 따라 기준 설정이 가능하다. 예를 들어 심각도의 경우, 주의할 수 있는 단계 없이 심각한 위해성을 갖는 실패 형태의 경우 최고 높은 위험점수를 부여할 수 있으며, 감지도의 경우 실패 시, 이를 감지할 수단이 없는 경우 최고 높은 위험 점수를 부여할 수 있다.9) 이러한 기준을 의약품의 제조 및 품질관리 과정에 반영한다면 본 연구의 목적은 CCS의 수립에 있고, CCS는 결과적으로 제품의 오염 방지를 위한 대책이므로 심각도의 최고 높은 수준은 제품의 오염 또는 공정 중간체의 오염 상황이 될 수 있다. 따라서 무균의약품 제조소가 CCS 수립을 위한 FMEA 시 적용 가능한 심각도, 발생도, 감지도의 기준은 다음과 같이 설정 가능하다.

이러한 기준에 따라 위험 인자 별 오염에 미치는 영향도를 FMEA를 통해 계산한 예는 Table 6과 같다.

Example of Risk Assessment & Risk Evaluation using FMEA-Among the Premises/equipment, “Equipment operation & Maintenance”

No. 위험평가 Risk Assessment
잠재적 실패 형태 실패에 대한 잠재적 영향 심각도 발생도 감지도 RPN Score
1 기기 구성품 품질 부적합 기기에서 기안하는 오염 물질의 발생 10 7 3 210
2 기기 구성품의 기능 부적합 기기 구성품이 제어하는 오염 물질의 발생 10 10 3 300
3 세척/소독 절차 미수립 오염물질의 제거 실패 10 3 1 30
4 부적절한 세척/소독 절차 수립 오염물질의 제거 실패 10 7 3 210


Table 6에서 수행한 사항은 Fish-bone chart를 통해 확인한 “Design of both plant and process”의 위험인자 중 하나로 “기기가동 및 관리” 사항”을 도출하였으며, Unit Fish-bone chart를 통해 도출한 세부 사항을 “잠재적 실패 형태”로 구성하여 실패에 대한 잠재적 영향을 평가 후, 최종 영향도의 크기를 확인하였다. 그 결과, “기기 구성품의 기능 부적합”으로 인하여 제품의 품질에 미칠 수 있는 영향이 RPN Score 300으로 가장 높은 영향도가 있다고 판단되며, 기기 구성품의 기능 부적합 여부의 확인, 부적절한 세척/소독 절차 수립에 대한 위험 절감/제거 대책이 필요할 것으로 확인되었다. 결과적으로 각 잠재적 실패 형태가 미치는 잠재적 영향을 심각성, 발생도, 감지도와 RPN Score를 통해 확인하였으며, 이 때 계산된 영향의 크기는 후속으로 이어지는 Risk Control (Risk reduction & Risk Acceptance) 단계에서의 개선 대책 수립의 근거로 사용된다.

각 제조소에서 이러한 위험평가를 수행할 경우, 심각도, 발생도, 감지도에 대한 기준을 명확히 설정하여야 한다(Table 3). 심각도, 발생도, 감지도의 기준은 이미 알려진 지식과 과학기술 뿐만 아니라 제조소에서 축적된 다양한 활동의 경험 및 결과 등을 바탕으로 설정되어야 하며, 제조소 내 공정 전문가, 통계 전문가, 기기설비 전문가 등 관련 자들로 꾸려진 팀에 의하여 Scoring Meeting의 진행을 통해 결정될 수 있다.4)

Risk Reduction & Acceptance - 위험도 절감 및 적용 방안

Risk Assessment를 통해 확인한 위험도를 확인하여 이에 대한 위험 절감방안을 도출하였다. 그 결과로 도출된 위험 절감방안은 오염방지 대책을 위하여 제조소에서 수립하여야 할 절차, 규정, 시설의 구성(인동선, 물동선, 제품동선, 폐기동선, 차압흐름도, 전실구성 등), 기기설비의 구성 및 재질, 세척절차, 갱의절차 등의 사항을 Table 2에서 기술한 Element와 Risk Analysis, Risk acceptance & evaluation 단계에서 도출된 각 세부 항목별로 도출할 수 있으며, 이러한 수행 사항의 예는 Table 6에서 수행한 사항에 대한 FMEA 결과 반영 시, 다음과 같이 도출할 수 있다.

Table 7은 Risk Reduction & Acceptance 단계에서 수행되어야 할 개선 활동 계획의 도출과 해당 계획 사항으로 인하여 예상되는 결과의 예를 기술하였다. “Design of both plant and process” 항목 중, “Premises/equipment”와 관련하여 도출된 “기기 가동 및 관리 사항” 중, 세부 잠재적 실패형태 도출에 따라 개선활동 계획은 기기의 Impact Assessment를 통한 기기 구성품의 영향도 평가와 이에 다른 요구사항을 반영한 User Requirement Specification 개발, 적격성평가 단계에서의 기기 구성품 기능 확인 등이 도출되었다. 또한 세척 및 소독 절차 수립과 관련하여 밸리데이션 활동을 통해 세척 또는 소독의 적절을 검증하고 이를 규정에 반영하는 방안이 도출되었다.

Risk Reduction & Acceptance Example

No. 위험평가 요약 Risk Assessment Summary 위험 통제 Risk Control
잠재적 실패 형태 RPN Score 품질 위험에 대한 개선 활동 계획 예상 조치결과
1 기기 구성품 품질 부적합 210 기기 Impact Assessment를 통한 구성품 영향도 확인
직접 영향(Direct Impact) 기기의 구성품에 대한 품질 요구사항 확인, User Requirement Specification 반영
적절 품질의 구성품을 갖춘 기기의 구성, 운영 가능
2 기기 구성품의 기능 부적합 300 적격성평가를 통한 기기 구성품의 가동 사항 확인 기기 구성품의 정상 범위 구동 여부 확인 가능
3 세척/소독 절차 미수립 30 세척/소독 절차 수립 오염물질 제거 절차 수립(규정화)
4 부적절한 세척/소독 절차 수립 210 환경균주 및 제조 환경을 반영한 소독제 밸리데이션 수행
기기 세척 시, 오염물질 제거 및 후속 공정 영향성 등을 세척 밸리데이션을 통해 확인
오염물질 제거 절차 수립


이러한 개선활동 후, 잔류하는 위험도를 재평가하여 기존 위험도 대비 위험 수준이 낮아짐을 확인한다면, 이러한 위험절감 사항은 제조소 조직의 책임자 및 관련자의 승인 하에 최종 Acceptance 될 수 있으며, 개선 활동 계획이 충분한 위험 절감효과가 없다고 판단될 경우 Risk Analysis 단계로 회귀하여 재위험평가를 수행한다. 따라서 본 단계에서 “위험 통제 활동”으로 도출된 “품질 위험에 대한 개선 활동 계획”이 본 연구의 목적인 CCS 수립 활동으로 사용될 수 있으며, 이에 대한 적절성은 잔류 위험평가를 통해 확인 후, 최종 CCS 결과로 사용 가능할 것이다.

결 론(Conclusion)

본 연구는 ICH Q9에서 제시하는 위험평가 절차와 위험관리도구를 사용하여 CCS 수립의 세부 방법의 예를 제시했다는 것에 의미가 있다고 판단된다. 각 제조업체는 위험평가를 통해 확인한 위험도를 제거/절감하는 개선 대책을 수립하고, 이를 수행 후 잔류하는 위험도를 확인하여 수용 가능한 수준으로 위험도가 낮아졌다고 판단되면, 수행한 개선 대책을 해당 항목의 CCS 결과물로 이용 가능할 것이다. 따라서 본 연구에서 수행한 바와 같이 위험을 확인할 수 있는 위험관리 도구와 위험의 크기를 확인할 수 있는 위험관리 도구를 적절하게 사용하여 각 업체가 수행하여야 할 위험 개선 대책을 도출하고 이에 대한 수행 사항의 평가를 통해 최종적으로 CCS 결과를 마련하는 활동을 통해 EU GMP Guideline Annex.1에서 요구하는 CCS 수립이 가능할 것이다.

또한 CCS 수행 방법은 각 해당 업체별로 전략적으로 적용할 수 있겠으나, 기본적으로 CCS Master Plan을 적용하여 CCS의 기본 원칙과 수행 방안에 대한 정책을 마련할 필요가 있다. CCS Master Plan에서 제시되는 전반적인 CCS 수행 절차는 본 연구에서 제시한 위험관리 도구를 이용한 절차를 적용할 수 있다. 이후 실질적인 CCS 활동을 위하여 CCS Protocol의 작성과 위험평가 결과에 따른 우선순위 별 오염 요인 절감/개선 대책을 수행하게 되며, 이러한 수행 사항은 각 해당 업체의 CCS 수행 결과로서 작용할 수 있을 것이다. 무균의약품 제조 업체에서 적용 가능한 CCS 절차는 Fig. 5와 같다. 결론적으로 상기와 같은 절차의 흐름을 정책 문서로 규정하고 이에 따른 위험평가 활동을 본 연구에서 제시한 방법에 따라 수행한다면, EU GMP Guideline Annex.1에서 규정하는 CCS의 수립을 적절하게 수행할 수 있을 것이라고 판단된다.



Fig. 5. CCS Procedures applicable by Aseptic Manufacturers
Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

References
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December 2021, 65 (6)
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