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Synthesis of 1-Aryloxymethyl-2,4,5-trifluorobenzene Analogs and Their Inhibitory Activity of CCL2 Expression
Yakhak Hoeji 2021;65(5):370-374
Published online October 31, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Min Jung Kim*, Ahyoung Jo**, Koanhoi Kim**, and Jae-Hwan Kwak*,#

*College of Pharmacy, Kyungsung University
**Department of Pharmacology, Pusan National University School of Medicine
Correspondence to: Jae-Hwan Kwak, College of Pharmacy, Kyungsung University, Busan 48434, Republic of Korea
Tel: +82-51-663-4889, Fax: +82-51-663-4809
E-mail: jhkwak@ks.ac.kr
Received October 5, 2021; Revised October 18, 2021; Accepted October 20, 2021.
Abstract
CCL2 overexpression is associated with macrophage recruitment during immune response and poor patient prognosis in various cancers, such as prostate, breast, pancreatic, and liver cancer. For developing CCL2 inhibitors, 1-aryloxymethyl-2,4,5-trifluorobenzene analogs were designed and synthesized by concise synthetic route including SN2 reaction, reduction, and oxime formation reaction. Furthermore, it was confirmed that they inhibited CCL2 production induced by 27-hydroxycholesterol through reverse transcription PCR in the human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Among them, N-((2-(2,4,5-trifluorobenzyloxy)naphthalene-1-yl)methyl)hydroxylamine (4) exhibited the highest CCL2 transcription inhibition activity.
Keywords : CCL2 expression, (2,4,5-Trifluorobenzyloxy)benzene, (2,4,5-Trifluorobenzyloxy)naphthalene
서 론(Introduction)

CCL2 (C-C motif chemokine ligand 2)는 화학 유인 활성(chemoattractant activity)을 갖는 저분자량 사이토카인 그룹에 속하며, MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1)이라고도 불리는작은 케모카인이다. CCL2는 특정 부위에 대한 면역 세포 모집을 조율하고 혈액에서 림프절로 림프구의 이동을 조절하는 것과 같은 항상성 기능을 위해 구성적으로 발현된다. 또한, 염증반응에서 조직 방어 혹은 복구를 위해 백혈구의 이동을 조절한다. CCL2와 CCR2 (C–C motif chemokine receptor type 2)의신호 전달은 전이 과정에서 중요한 역할을 하고, 암세포의 증식과 침입을 자극한다.1-3)

27-Hydroxycholesterol (27OHChol)은 다양한 세포 유형에 영향을 미치는 내인성 옥시 스테롤이다. 27OHChol은 여러 유형의세포에서 콜레스테롤 생합성을 조절하고, 에스트로겐 수용체(estrogen receptors; ER)와 결합하고 선택적 에스트로겐 수용체조절제(selective ER modulator; SERM) 역할을 한다. 또한, 유방암 세포 성장을 자극하고 종양 세포의 전이를 증가시키고, 골밀도를 감소시킨다.4,5) 이러한 27OHChol은 CCL2와 CCR5 리간드의 분비를 유도하여 단핵구 세포 및 T 림프구 발현 CCR5의 이동을 촉진하는 것으로 보고되었다.6)

대식세포에서 장기간의 신호전달은 β-arrestin의 활성화, 수용체 내재화와 신호 전달이 하향 조절된다. 이러한 메커니즘이 정상 조직의 염증을 연장시킨다. 많은 암 유형에서 CCL2의 과발현은 대식세포 모집과 환자의 불량한 예후와 관련되어 있으며전립선암, 유방암, 췌장암, 간암 등의 환자들에서 과발현된다. 그래서 CCL2/CCR2는 암 치료제로 가능한 치료 표적으로 임상 환경에서 연구되었다.7,8) 전립선암의 경우 CCL2의 차단은 종양 성장을 억제하고, CD68+ 대식세포의 침투를 감소시켰으며 종양 관련 미세혈관을 감소시켰다. 일반적으로 뼈로 전이되는데 CCL2의 억제가 전이성 뼈 병변을 감소시켰다. 유방암의 경우도 CCL2를 차단했을 때 종양 성장을 상당히 감소시켰다. 또한, 대식세포 모집과 혈관 신생을 감소시켜 폐 전이발생률을 감소시켰다.췌장암의 경우 CCL2의 차단은 배양 및 피하 종양 모델에서 췌장암 세포 PANC-1 및 BXPC3의 성장을 억제하였다.3) 간세포암의 경우 CCL2/CCR2 신호 전달을 차단하면 악성 성장과 전이를 억제하고, 수술 후 재발을 방지한다. 또한, 염증 단세포의 모집, 종양 관련 마크로파지(tumor-associated macro phages; TAM)의 침투 및 M2 대식세포(alternatively activated macrophages) 분극화를 억제하여 종양 미세 환경의 면역 억제 상태를 역전시키고 항염성 CD8+ T세포 반응을 활성화시킨다.9)

최근 CCL2 억제 연구에서 당뇨성 신증 및 스텐트 시술 후재협착예방을 위하여 임상시험을 수행하였던 bindarit은 당뇨병관련 치주염 치료에 가능성을 제시한 CCL2 억제제로써 보고되었다(Fig. 1).10) 따라서, 본 연구 bindarit의 구조를 바탕으로 잠재적인 염증 및 항암치료 약물로써 27OHChol로 인해 활성화된CCL2를 억제할 수 있는 1-aryloxymethyl-2,4,5-trifluorobenzene 유도체들을 설계 및 합성하고 CCL2의 억제 활성을 측정해보았다.



Fig. 1. Structure of CCL2 inhibitor, bindarit, and design of 1-aryloxymethyl-2,4,5-trifluorobenzene analogs
방 법(Methods)

본 실험에서 사용한 용매 및 언급하지 않은 시약은 별도의 정제과정을 거치지 않은 시판품을 사용하였다. Column chromatography용 silica gel 60 (230-400 mesh, Merck)를 사용하였고, thin layer chromatography (TLC)는 Kieselgel 60 F254 plate (Merck)를 사용하였다. 1H NMR 및 13C NMR은 JEOL JNM-EX400으로 측정하였으며, chemical shift는 parts per million (ppm, δ)으로coupling constant는 Hertz (Hz)로 나타내었다. High resolution mass spectra (HRMS)는 electrospray ionization (ESI) 방법으로Agilent Technologies 6530 Accurate-Mass를 사용하여 측정하였고, low resolution mass spectra (LRMS)는 atmospheric pressure chemical ionization (APCI) 방법으로 Biotage Dalton 2000을 사용하여 m/z로 나타내었다.

2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)aromatic aldehyde (Method A; 1a and 1b)11)

Aromatic aldehyde (1.00 equiv.)를 acetone에 녹인 후 2,4,5-trifluorobenzyl bromide (6; 1.50 equiv.)와 potassium carbonate (2.00 equiv.)를 넣고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후,혼합물에 H2O를 넣고 glass filter를 하여 고체 형태의 화합물 1a1b를 얻었다.

2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)benzaldehyde (1a)

Yield 91%; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.51 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.5, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.19 (s, 2H); LRMS (APCl) m/z [M+H]+ 267.

2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)-1-naphthaldehyde (1b)

Yield 82%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 9.26 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.02 (td, J=9.6, 6.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.7, 162.4, 155.6 (ddd, JCF=247, 9.3, 2.8 Hz), 150.1 (ddd, JCF=253, 14.1, 12.3 Hz), 147.2 (ddd, JCF=243, 12.3, 3.3 Hz), 137.8, 131.6, 130.2, 129.1, 128.4, 125.4, 125.1, 119.7 (dt, JCF=17.0, 4.7 Hz), 117.6, 117.5 (dd, JCF=19.8, 4.3 Hz), 113.6, 106.0 (dd, JCF=27.3, 21.0 Hz), 64.5 (d, JCF=3.0 Hz); HRMS (ESI) m/z calculated for C18H12F3O2+ [M+H]+: 317.0784, found: 317.0788.

(2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)aromatic methanol (Method B; 2a and 2b)

화합물 1a1b (1.00 equiv.)를 tetrahydrofuran에 녹인 후lithium borohydride (3 M in THF, 1.70 equiv.)를 0°C에서 천천히적가하고 1시간 동안 교반하였다.11) 반응이 종결되면 H2O를 천천히 적가하고 감압농축하였다. 그 후, EtOAc와 H2O로 추출하고 MgSO4로 건조시켜 화합물 2a2b를 얻었다.

(2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)phenyl)methanol (2a)

Yield 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27 (m, 3H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.74 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.07 (t, J=6.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.0 (ddd, JCF=245, 9.9, 2.1 Hz), 155.1, 149.5 (dt, JCF=248, 14.3, 13.8 Hz), 146.6 (ddd, JCF=242, 12.5, 3.5 Hz), 131.3, 128.2, 127.7, 121.9 (ddd, JCF=17.0, 5.8, 4.1 Hz), 121.4, 118.6 (dd, JCF=19.8, 5.9 Hz), 112.1, 106.7 (dd, JCF=28.3, 21.4 Hz), 63.2 (d, JCF=1.9 Hz), 58.4; LRMS (APCl) m/z [M]+ 268.

(2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)naphthalen-1-yl)methanol (2b)

Yield 94%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.56 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (td, J=9.5, 6.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.83 (t, J=6.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.5 (ddd, JCF=246, 9.7, 2.2 Hz), 153.7, 150.0 (ddd, JCF=252, 14.1, 12.5 Hz), 147.1 (ddd, JCF=246, 12.5, 3.6 Hz), 133.0, 130.5, 129.8, 128.6, 127.4, 124.3, 123.4, 122.4, 120.7 (dt, JCF=16.6, 4.8 Hz), 117.6 (dd, JCF=20.2, 5.8 Hz), 114.5, 105.9 (dd, JCF=27.3, 21.1 Hz), 64.6 (d, JCF=2.8 Hz), 55.8; HRMS (ESI) m/z calculated for C18H12F3O2+ [M+H]+: 319.0940, found: 319.1187.

(E)-2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)-1-naphthaldehyde oxime (3)12)

화합물 1a, 1b (1.00 equiv.)를 MeOH에 녹인 후 hydroxylamine hydrochloride (1.50 equiv.)와 potassium carbonate (1.40 equiv.)를 넣고 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압농축하고 EtOAc와 H2O로 추출하였다. 1 M NaHCO3로 washing하고 MgSO4로 건조시켜 화합물 3를 얻었다.

Yield 85%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.99 (td, J=9.6, 6.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); LRMS (APCl) m/z [M+H]+ 332.

N-((2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)naphthalen-1-yl)methyl) hydroxylamine (4)

화합물 3 (1.00 equiv.)를 MeOH에 녹인 후 sodium cyanoborohydride (3.00 equiv.)와 HCl (1 M in MeOH, 5.00 equiv.)을 0°C에서 넣고 실온에서 20시간 동안 교반하였다.13) 그 후, 혼합물을 감압농축하고 EtOAc와 sat. NaHCO3 수용액으로 추출하였다. Brine으로 washing하고 MgSO4로 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexanes=1:2)를 이용하여 화합물 4를 얻었다.

Yield 58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.65 (td, J=10.3, 6.7 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.62 (brs, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.38 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.9 (ddd, JCF=245, 10.4, 2.6 Hz), 154.7, 149.5 (dt, JCF=249, 13.6 Hz), 146.5 (ddd, JCF=242, 12.6, 2.9 Hz), 133.9, 130.0, 129.6, 128.6, 127.0, 124.6, 124.3, 122.0 (ddd, JCF=17.2, 5.8, 4.0 Hz), 119.3, 118.8 (dd, JCF=19.9, 5.5 Hz), 115.8, 106.7 (dd, JCF=28.1, 21.4 Hz), 64.7 (d, JCF=1.3 Hz), 48.0; HRMS (ESI) m/z calculated for C18H12F3O2+ [M+H]+: 334.1049, found: 334.1538.

역전사-중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction; RT-PCR)

세포에서 분리한 total RNA와 Oligo dT primer, RT-PCR PreMix와 혼합한 뒤, reverse transcriptase를 첨가하고 45°C에서1시간, 95°C에서 5분 동안 반응시켜 cDNA를 제조하였다. PCR조건은 95°C에서 30초(denaturation), 55°C에서 30초(annealing), 72°C에서 30초(extension)의 반응을 27회 반복하여 target cDNA를 증폭하고, 증폭된 cDNA는 agarose gel에 분리하고 ethidium bromide로 염색한 다음 image analyzer (Gel-Doc XR+Imager, Bio-Rad)로 이미지를 캡처하였다. 그리고 Image J를 이용하여 캡처한 각 band의 intensity를 측정하였다. 27OHChol (2 µg/mL) 처리 세포의 CCL2/GAPDH band의 intensity를 100%로 계산하고합성된 화합물(4 µg/mL)로 처리한 세포의 GAPDH 대비 CCL2의 inhibition rate를 분석하였다. Primer sequence로 GAPDH는forward: GAA GGT GAA CGG AGT 그리고 reverse: GAA GAT GGT GAT GGG ATT TC를 사용하고 CCL2는 forward: CAG CCA GAT GCA ATC AAT GCC 그리고 reverse: TGG AAT CCT GAA CCC ACT TCT를 사용하였다.

약물 처리 후 THP-1 세포 관찰

인간 단핵구 세포인 THP-1 세포를 ATCC에서 구입하고 RPMI 1640에서 배양하였다. 결과의 일관성을 위하여 passage 7-9 사이의 세포를 실험에 사용하였다. THP-1 세포(2.5×105 cells/mL)를0.1% BSA media에서 serum-starvation 하였고(overnight), 27OHChol은 2µg/mL, 약물은 4µg/mL의 농도로 처리함. 현미경상에서 세포의 이미지를 사진으로 캡쳐하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

유도체는 indazole 고리를 benzene 혹은 naphthalene 고리로 변화를 주고 수소 결합을 할 수 있는 헤테로원소를 지닌 치환기를 도입하여 설계를 하였으며, 유도체의 합성은 시판품인 salicylaldehyde (5a), 2-hydroxy-1-napthaldehyde (5b)와 2,4,5-trifluorobenzyl bromide (6)를 출발 물질로 하여 치환반응, reduction, oxime formation 반응을 통하여 이루어졌다. 화합물 2a2b는 출발 물질로부터 치환 반응을 통해 얻어진 화합물 1a, 1b와 LiBH4를 사용한 reduction반응으로 94~98%의 높은 수득률로 합성 할 수 있었다. 화합물 4는 화합물 1b로부터 NH2OH.HCl과 반응하여 oxime이 형성된 화합물 3와 NaBH3CN을 사용한reduction 반응으로 58%의 수득률로 합성할 수 있었다(Scheme 1).



Fig. 4. Scheme 1. Synthesis of compounds 2a, 2b and 4. Reagents and conditions: (a) K2CO3, acetone, r.t., 19 h, 82-91%; (b) LiBH4, THF, 0°C, 1 h, 94-98%; c) 1b, NH2OH.HCl, K2CO3, MeOH, r.t., 21 h, 85%; d) NaBH3CN, HCl, MeOH, 0°C to r.t., 20 h, 58%.

합성된 유도체의 CCL2 억제 활성을 보기 위하여 27OHChol로 처리된 세포에 합성한 화합물로 처리하여 CCL2의 억제 비율을 살펴보았다(Fig. 2). CCL2 억제 비율을 본 결과, 화합물 2a는 CCL2를 100%에서 84.2%로 억제하였고, 화합물 1b는 72.9%,화합물 2b는 70.1%로 억제한 것을 확인할 수 있었다. 화합물들 중N-((2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)naphthalene-1-yl)methyl)hydroxylamine (4)이 CCL2를 51.8%로 억제하여 가장 큰 억제 활성을 보여주었다. 또한 합성 물질 처리 후 THP-1 세포의 사진을 보면, 27OHChol 및 합성한 화합물에 영향을 받지 않는 것을 확인 하였습니다. 이는 세포 독성에 의한 억제 활성의 유발 효과 보다는 화합물에 따른 CCL2 발현억제 현상으로 확인할 수 있었다(Fig. 3).



Fig. 2. Inhibition of 27OHChol-induced expression of CCL2 by compounds. THP-1 cells (1×106 cells/60 mm culture dish) were cultured for 48 h with 2 μg/mL 27OHChol in the presence or absence of the indicated compounds (4 μg/mL). The CD14 transcripts were amplified by RT-PCR (upper panel). Data are expressed as the means±SD (n=3 replicates for each group). The CCL2 expression was expressed as a ratio relative to that of 27OHChol-treated cells, as described in methods.



Fig. 3. Morphology of THP-1 cell by treatment of compounds with 27OHChol. THP-1 cells (1×106 cells/60 mm culture dish) were cultured for 48 h with 2 μg/mL 27OHChol in the presence or absence of the indicated compounds. Cell images were photographed using an inverted light microscope.

CCL2 억제 활성 결과를 바탕으로 화합물들의 구조-활성 상관관계를 보면, phenyl기를 포함하고 있는 화합물 2a 보다 naphthyl기를 포함하고 있는 화합물 1b, 화합물 2b, 화합물 4의 활성이더 좋게 나타났다. Aldehyde기를 가지고 있는 화합물 1b와 hydroxyl기로 reduction된 화합물 2b를 비교해보면 억제 활성에서 미미한 차이를 보였다. 화합물 2b와 oxime에서 hydroxylamine으로 reduction된 화합물 4의 억제 활성 비율을 보면 아미노기를 포함하고 있는 화합물 4의 활성이 더 좋게 나타난 것을 확인하였다.

결론(Conclusion)

본 연구에서는 27OHChol로 인해 활성화된 CCL2를 억제할수 있는 새로운 화합물들을 설계 및 합성하고 합성된 화합물들의 CCL2 억제 활성을 측정하였다. 억제 비율을 분석하였을 때,화합물들 중 naphthyl기와 hydroxylamine을 포함하는 N-((2-((2,4,5-trifluorobenzyl)oxy)naphthalene-1-yl)methyl)hydroxylamine (4)에서가장 높은 억제 활성을 보였다. 향후 추가 적인 유도체 합성 및 다양한 면역세포 및 암세포에 대한 생물학적 연구를 수행하여새로운 1-아릴옥시메틸-2,4,5-트리플루오로벤젠 생리활성 유도체개발에 활용하고자 한다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 논문은 과학기술정보통신부(한국연구재단, NRF-2018R1C1B 6002503)의 지원을 받아 수행된 연구입니다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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October 2021, 65 (5)
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