국내 국가예방접종(National Immunization Program) 사업이 도입된 이래로 어린이 국가예방접종, 건강여성 첫걸음 클리닉 사업, 인플루엔자 국가예방접종, 어르신 폐렴구균 예방접종사업 등감염병 예방 및 국민 건강 증진을 위한 사업이 점진적으로 확대되었다. 2021년 기준 결핵, B형간염, 디프테리아, 폐렴구균 백신 등 17종의 백신이 지원 대상 백신으로 포함되어 있으며, 2020년 한 해 동안 질병관리청에서 집계된 국가예방접종 통계는22,009,024건으로 나타났다.^1,2) 그러나, 국가예방접종 사업으로 많은 국민들이 예방접종을 받게 됨과 동시에, 일부 피접종자들로부터 예방접종 후 이상반응에 대한 보고 또한 나타났다. 한국의약품안전관리원에서 공개하는 이상사례 현황에 따르면 2013년부터 2020년까지 보고된 백신에 대한 이상사례 보고건수는 37,585 건이고, 다빈도 이상사례는 주사부위통증 10,887건(29.0%), 열4,637건(12.3%), 근육통 4,429건(11.8%) 순으로 나타났다.³⁾

예방접종 후 이상반응(Adverse event following immunization, AEFI)은 주사부위 반응을 비롯한 경미한 증상뿐만 아니라, 아나필락시스 쇼크 혹은 자가면역질환과 같은 극소수의 사람에게서나타나는 임상적 중증의 이상반응을 포함하기 때문에 백신의 안전성에 대한 신뢰도와 직결되어 있다. 세계보건기구와 UNICEF의 합동 설문조사에 따르면 예방접종 후 이상반응으로 인한 백신 안전성에 대한 우려는 백신 거부현상에 대한 주된 요인이었으며,⁴⁾ 실제로 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 백신 거부(Vaccine hesitancy) 현상을 2019년 세계 10대 공중보건 위협요소로 선정된 바 있다.⁵⁾ 이렇듯 백신 안전성은 공중보건학적 측면에서 중요한 시사점을 가지기 때문에 세계 각국에서 백신 안전성과 관련된 여러 연구들이 수행되었으며, 특정 백신-이상반응의 조합에 대한 이상치 등을 파악하기 위한 예방접종 후 이상반응 보고 현황 파악에 대한 연구뿐만 아니라,허가사항과 실마리정보(signal)의 비교분석을 통한 예측하지 못한 이상반응을 탐지하는 연구 등이 지속적인 관심을 받고 있다.^6,7,8)

이에 본 연구는 한국의약품안전관리원에서 제공하는 의약품부작용보고원시자료를 활용하여 백신 투여목적별 예방접종 후 이상반응 보고양상을 비교 분석하고 백신의 이상반응에 대한 실마리정보를 탐지하고자 한다. 우선 백신 투여목적별 예방접종후 이상반응 보고 상세 현황과 연도별 보고 추이를 확인하여 예방접종 후 이상반응의 발생 트렌드를 확인하였다. 또한, 확인된예방접종 후 이상반응 정보에 따라 다빈도로 보고된 백신의 실마리정보를 다양한 통계량을 통해 탐지하고, 백신의 허가사항에기재된 이상반응과의 비교분석을 통해 예상하지 못한 이상반응에 대해 분석하고자 한다.

연구 자료원

본 연구는 백신의 이상사례 정보 현황을 파악하기 위하여, 한국의약품안전관리원의 의약품부작용보고원시자료를 활용하였다.한국의약품안전관리원(Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, KIDS)은 백신을 포함한 의약품 등으로 인한 부작용 정보를 의약품부작용보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)로 수집, 관리하여 제공한다.⁹⁾ 수집된 자료는 자료 오류 등을 스크리닝을 통해 제거 후, 기본정보, 의약품정보,부작용 정보, 중대사례정보, 보고자정보, 인과성평가정보, 병력정보, 그룹정보의 8개의 규격화된 테이블로 코드가 부여되어 ‘의약품부작용보고원시자료(KIDS KAERS Database, KIDS-KD)’ 로 제공된다. 기본정보 테이블은 보고서의 기본 정보 및 환자성별, 연령 정보 등이 포함되어 있다. 의약품정보 테이블은 투여한 의약품 WHO-ATC (World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical)코드, 투여시작일, 부작용 후 약물에 대한조치 등 의약품에 대한 정보, 부작용정보 테이블은 WHO-ART (World Health Organization Adverse Reaction Terminology) 코드, 증상 발현일 등 이상사례에 대한 정보가 입력 되어있다. 이상사례가 중대한 이상사례인 경우, 중대사례정보 테이블에서 사망, 생명의 위협, 선천적 기형, 입원 또는 입원기간의 연장 등중대한 이상사례에 대한 상세정보를 확인하였다. 인과성평가정보 테이블에서는 의약품과 이상사례 조합별 인과관계 정보를 활용하였다. 병력정보 테이블에서는 KCD 코드를 활용하여 환자의 병력 정보를 확인하였다. 본 연구에 활용한 테이블과 변수정보는 Supplementary Table 1에 제시하였다.^9,10)

연구대상

본 연구의 연구대상 기간은 한국의약품안전관리원에 보고된보고완료일자 기준 2010년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지로 하여 연구대상 백신 및 이상사례를 선정하였다. 해당 연구기간 동안 WHO-ATC 분류 체계하의 ‘J07 (백신류)’ 코드의 하위항목을 연구대상 백신으로 선정하였고, 백신 투여목적별 분석을위해 A형간염, B형간염, 결핵, 대상포진, 디프테리아 등으로 Supplementary Table 2에 제시된 바와 같이 ATC 코드를 통해 구분하였으며, 예방목적에 따라 Varicella zoster vaccines (J07BK02, J07BK03), Papillomavirus vaccine (J07BM01, J07BM02, J07BM03)등 일부 백신의 경우 여러 개의 ATC 코드를 함께 분류하였다.¹¹⁾이상사례는 WHO-ART 코드(Ver. 092) 기준으로 System Organ Class (SOC), Preferred Term (PT) 단계 정보 활용하였다.

데이터셋 구축

보고된 자료에 포함된 부작용은 인과관계 여부와 관계없이 보고된 것으로 해당 자료만으로는 해당 의약품에 의해 부작용이발생했다고 확정할 수 없다.⁹⁾ 제공된 테이블은 난수 처리된 보고번호를 연결키로 하여 하나의 데이터셋으로 구축하여 보고서정보를 연결하였다. 중복된 정보가 있는 경우 하나의 보고만 남기기 위해서, 하나의 보고서 내에 모든 정보가 동일한 경우 중복 제거를 하였다. 의약품 이상사례는 최초 보고 후, 추가 정보등이 있는 경우 추적보고가 가능하다는 점을 고려하여 최종 보고된 보고자료만 분석 데이터로 선정하였다. 최종 보고 건을 선별하기 위해 그룹정보의 최초추적그룹번호와 일련번호를 활용하여 같은 그룹으로 연결되어 보고된 보고 건 중 마지막으로 보고된 보고 건 만을 포함하였으며, 최종 보고 건 중에서 추적보고사유를 확인하여 보고오류로 보고무효화를 한 보고서는 분석대상에서 제외하였다. 의심 또는 상호작용으로 보고된 백신 자료만 분석하기 위해서 백신 이외의 의약품 정보 및 병용으로 보고된 자료는 분석 대상에서 제외하였다. 최종적으로 이상사례 정보가 없는 경우를 결측치로 제외하고 최종 분석자료를 구축하였으며, 데이터셋 구축에 대한 흐름도는 Fig. 1에 제시하였다.

Fig. 1. Flow chart of constructing vaccine dataset in KIDS KAERS Database

통계 분석

필수예방접종 백신의 이상사례 보고현황에 대한 시계열 분석,현황 분석 및 실마리정보 분석을 진행하였다. 시계열 분석은 백신 투여목적별로 2010년부터 2019년까지 연도별 이상사례 보고건수를 계산하여 연도별 이상사례 보고 현황을 확인하였다. 상세현황 분석으로는 이상사례 특성인 중대한 이상사례 여부별,기관계별 보고현황과 인구학적 특성인 환자 성별, 연령대별 보고 현황을 파악하여 백신 투여목적별로 비교하였다. 기관계별보고건수는 다빈도로 보고된 보고건수를 확인하여 이상사례가많이 보고된 기관계 정보를 비교하였다. 연령대는 발생당시연령변수를 활용하여 10세 단위로 분류하여 제시하였고, 그 외 결측치 등은 ‘Unknown’으로 나타내었다. 실마리정보 분석은 이상사례가 다빈도로 보고된 상위 10개 백신을 관심약물로 선정하였으며, 비교백신은 각 백신과 주 접종대상의 연령대가 유사한 백신으로 Table 1과 같이 선정하였다. 헤모필루스인플루엔자비형(주 접종 연령대: 만 2~59개월)의 비교백신을 A형간염(주 접종대상 연령대(주 접종 연령대: 만 12~23개월)와 폴리오(주 접종연령대: 만 2~83개월)로 선정하였다.¹⁾ 통계분석은 보고분율비(PRR), 보고오즈비(ROR), 정보구성요소(IC), TreeScan을 활용하여 진행하였다. PRR은 관심 약물-관심 이상사례 보고건을 관심약물-전체 이상사례의 보고건으로 나눈 값을 다른 약물-관심 이상사례 보고건을 다른 약물-전체 이상사례의 보고건으로 나눈값으로 나눈 값이다. ROR은 관심 약물-관심 이상사례 보고건을관심 약물-다른 이상사례의 보고건을 나눈 값을 다른 약물-관심이상사례 보고건을 다른 약물-다른 이상사례의 보고건으로 나눈값으로 나눈 값이다. IC는 관심 약물-관심 이상사례 조합의 발생확률을 관심 약물의 복용확률과 관심 이상사례의 발생확률의곱으로 나누어 로그를 취한 값이다. 즉, 관심 약물의 복용과 관심 이상사례의 발생이 독립인 경우, 관심 약물-관심 이상사례의발생확률은 관심 약물을 복용할 확률과 관심 이상사례가 발생할 확률과 같으며, IC 값은 0이 된다.¹²⁾ TreeScan은 초과위험을탐지하는 데이터마이닝 방법론으로, 확률분포에 따라 기대값, 상대위험비 및 검정통계량을 계산한다. 실마리정보 분석 계산식과기준은 Supplementary Table 3에 제시하였으며, PRR, ROR, IC, Tree-based scan statistic 모두 실마리정보 기준을 충족하는 경우를 실마리정보로 탐지하였다.^13,14,15) 실마리정보로 탐지된 백신과이상사례 조합에 대해서 각 백신의 허가사항에 대한 식품의약품안전처의 사용상 주의사항 포함 여부를 파악하였다. 시계열분석, 상세현황 분석 및 PRR, ROR, IC 실마리정보 분석은 통계프로그램 SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC), TreeScan실마리정보 분석은 TreeScan v1.4 프로그램을 이용하였다.

Table 1

The 10 most reported vaccines and control vaccines

Vaccine	Control
Influenza	Pneumococcal
Pneumococcal	Influenza
Rota virus	Hepatitis A, Hepatitis B, Tuberculosis, Polio
Papillomavirus	Meningococcal
Meningococcal	Papillomavirus
Tetanus	Hepatitis A, Diphtheria, Pertussis, Measles, mumps, rubella
Diphtheria	Hepatitis A, Tetanus, Pertussis, Measles, mumps, rubella
Pertussis	Hepatitis A, Tetanus, Diphtheria, Measles, mumps, rubella
Haemophilus influenzae B	Hepatitis A, Polio
Polio	Hepatitis A, Haemophilus influenzae B

백신 이상사례 보고현황

백신 투여목적별로 전체 이상사례 보고현황을 확인한 결과, 2010년부터 2019년까지의 연구기간동안 보고된 백신-이상반응조합 기준 건수는 105,334건이며, 보고서 기준 건수는 37,688건으로 나타났다. 이 중 최초 보고는 35,808건, 추적 보고는 1,880건으로 확인되었다(Table 2). 2010년부터 2019년까지의 기간 동안 백신 분류 기준 다빈도로 보고된 백신은 인플루엔자(17,290건, 45.9%), 폐렴구균(3,724건, 9.9%), 로타바이러스(3,637건, 9.7%)순이었다. 중대한 이상사례가 다빈도로 보고된 백신은 인플루엔자(864건, 35.9%), 폐렴구균(481건, 20.0%), 사람유두종바이러스(239건, 9.9%) 순이었다.

Table 2

Number of Vaccine Adverse Event Reports

Vaccine	All reports	Serious reports	Vaccine	All reports	Serious reports
Hepatitis A vaccine	350	61	Influenza vaccine	17,290	864
Hepatitis B vaccine	517	68	Japanese Encephalitis Vaccine	860	53
Tuberculosis vaccine	1,137	57	Typhoid vaccine	56	4
Varicella zoster vaccines	1,058	70	Cholera vaccine	36	0
Diphtheria vaccine	2,136	228	Tetanus vaccine	2,138	227
Rota virus vaccine	3,637	181	Pneumococcal vaccine	3,724	481
Pertussis vaccine	1,921	211	Polio vaccine	1,195	134
Papillomavirus vaccine	3,172	239	Haemophilus influenzae B vaccine	1,291	112
Varicella vaccine	489	45	Measles, mumps, rubella vaccine	326	64
Meningococcal vaccine	2,291	68	Yellow fever vaccine	430	8
Hemorrhagic fever with renal syndrome vaccine	181	10	All vaccines	37,688	2,410

이상사례 보고현황에 대한 시계열 분석은 2010년부터 2019년까지 연도별 보고건수를 계산하여 연도의 흐름에 따른 변화를확인하여 Fig. 2에 제시하였다. 자발적부작용보고건수가 증가함에 따라 백신의 연도별 보고건수도 증가 추세를 보였다. 전체백신 보고건수는 2010년 413건에서 2019년 4,692건으로 증가하였다. 인플루엔자의 경우 2015년의 보고건수가 3,977건으로 많았으며, 그 중 조사연구 보고건이 3,078건(77.4%)이었다. 로타바이러스 백신의 경우 2013년의 보고건수가 1,937건으로 다른 연도에 비해 많았으며, 조사연구로 인한 보고건이 1,852건(95.6%)이었다.

Fig. 2. The number of reports by year of the 10 most reported vaccines

백신 이상사례 보고 상세 현황

백신 투여목적별로 상위 10개 다빈도 이상사례 보고 백신의이상사례 보고 현황을 파악하기 위해서 환자 성별, 연령별, 기관계별로 분류하여 확인하여 Table 3에 제시하였다. 전체 백신의 성별 보고현황은 남성 12,516건(33.2%), 여성 23,648건(62.7%)으로. 여성의 보고건수가 많았다. 상위 10개 다빈도 백신에서 남성의 보고건수가 많은 백신은 헤모필루스인플루엔자비형(51.5%)과 폴리오(51.8%)였다. 이상사례는 0-9세 6,175건(16.4%), 20-29세 3,572건(9.5%), 30-39세(8.0%) 순으로 다빈도 보고되었다. 기관별로는 투여부위 장애 15,207건(40.3%), 전신 질환 10,756건(28.5%), 호흡기계 질환 6,845건(18.2%) 순으로 다빈도 보고되었다. 그 중 경구투여 백신인 로타바이러스는 위장관계 장애 질환이 가장 많이 보고되었고 (1,701건, 46.8%), 헤모필루스인플루엔자비형은 전신 질환(505건, 39.1%), 폴리오는 전신 질환(382건, 32.0%)이 가장 많이 보고되었다.

Table 3

Trends in the numbers of adverse events of the 10 most reported vaccines

Variables		Influenza	Pneumococcal	Rota virus	Papillomavirus	Meningococcal	Tetanus	Diphtheria	Pertussis	Haemophilus influenzae B	Polio
Sex	Male	5,146	1,347	1,646	49	1,013	932	931	857	665	619
	(%)	(29.8)	(36.2)	(45.3)	(1.5)	(44.2)	(43.6)	(43.6)	(44.6)	(51.5)	(51.8)
	Female	11,906	2,078	1,683	2,940	1,266	1,110	1,109	978	578	521
	(%)	(68.9)	(55.8)	(46.3)	(92.7)	(55.3)	(51.9)	(51.9)	(50.9)	(44.8)	(43.6)
	Unknown	238	299	308	183	12	96	96	86	48	55
	(%)	(1.4)	(8.0)	(8.5)	(5.8)	(0.5)	(4.5)	(4.5)	(4.5)	(3.7)	(4.6)
Age group	0-9	1,591	565	142	6	1,340	818	818	811	794	749
	(%)	(9.2)	(15.2)	(3.9)	(0.2)	(58.5)	(38.3)	(38.3)	(42.2)	(61.5)	(62.7)
	10-19	1,938	18	1	488	224	180	179	138	1	1
	(%)	(11.2)	(0.5)	(0.0)	(15.4)	(9.8)	(8.4)	(8.4)	(7.2)	(0.1)	(0.1)
	20-29	2,217	16	0	841	235	89	88	78	1	1
	(%)	(12.8)	(0.4)	(0.0)	(26.5)	(10.3)	(4.2)	(4.1)	(4.1)	(0.1)	(0.1)
	30-39	2,327	26	1	225	114	149	147	107	3	2
	(%)	(13.5)	(0.7)	(0.0)	(7.1)	(5.0)	(7.0)	(6.9)	(5.6)	(0.2)	(0.2)
	40-49	1,472	75	0	98	106	79	79	51	1	3
	(%)	(8.5)	(2.0)	(0.0)	(3.1)	(4.6)	(3.7)	(3.7)	(2.7)	(0.1)	(0.3)
	50-59	1,078	428	0	26	55	98	98	67	3	4
	(%)	(6.2)	(11.5)	(0.0)	(0.8)	(2.4)	(4.6)	(4.6)	(3.5)	(0.2)	(0.3)
	60-69	859	738	0	1	8	55	55	34	1	0
	(%)	(5.0)	(19.8)	(0.0)	(0.0)	(0.3)	(2.6)	(2.6)	(1.8)	(0.1)	(0.0)
	70+	665	295	0	0	0	18	18	16	1	1
	(%)	(3.8)	(7.9)	(0.0)	(0.0)	(0.0)	(0.8)	(0.8)	(0.8)	(0.1)	(0.1)
	unknown	5,143	1,563	3,493	1,487	209	652	654	619	486	434
	(%)	(29.7)	(42.0)	(96.0)	(46.9)	(9.1)	(30.5)	(30.6)	(32.2)	(37.6)	(36.3)
Organ system	Application site disorders	8,989	1,797	17	1,213	953	714	716	624	269	277
	(%)	(52.0)	(48.3)	(0.5)	(38.2)	(41.6)	(33.4)	(33.5)	(32.5)	(20.8)	(23.2)
	Body as a whole - general disorders	5,596	1,512	410	776	590	659	659	612	505	382
	(%)	(32.4)	(40.6)	(11.3)	(24.5)	(25.8)	(30.8)	(30.9)	(31.9)	(39.1)	(32.0)
	Respiratory system disorders	2,321	514	1,518	184	789	394	394	383	462	371
	(%)	(13.4)	(13.8)	(41.7)	(5.8)	(34.4)	(18.4)	(18.4)	(19.9)	(35.8)	(31.0)
	Musculo-skeletal system disorders	3,277	620	2	294	141	111	111	93	7	16
	(%)	(19.0)	(16.6)	(0.1)	(9.3)	(6.2)	(5.2)	(5.2)	(4.8)	(0.5)	(1.3)
	Gastro-intestinal system disorders	1,091	243	1,701	322	393	225	225	213	201	125
	(%)	(6.3)	(6.5)	(46.8)	(10.2)	(17.2)	(10.5)	(10.5)	(11.1)	(15.6)	(10.5)
	Central & peripheral nervous system disorders	2,508	402	25	645	128	192	192	173	51	64
	(%)	(14.5)	(10.8)	(0.7)	(20.3)	(5.6)	(9.0)	(9.0)	(9.0)	(4.0)	(5.4)
	Skin and appendages disorders	1,208	528	439	376	300	268	265	206	241	129
	(%)	(7.0)	(14.2)	(12.1)	(11.9)	(13.1)	(12.5)	(12.4)	(10.7)	(18.7)	(10.8)
	Secondary terms - events	103	64	876	358	55	76	77	69	34	41
	(%)	(0.6)	(1.7)	(24.1)	(11.3)	(2.4)	(3.6)	(3.6)	(3.6)	(2.6)	(3.4)
	Psychiatric disorders	319	101	146	59	432	49	49	48	236	36
	(%)	(1.8)	(2.7)	(4.0)	(1.9)	(18.9)	(2.3)	(2.3)	(2.5)	(18.3)	(3.0)
	Resistance mechanism disorders	118	75	171	109	85	64	64	62	66	56
	(%)	(0.7)	(2.0)	(4.7)	(3.4)	(3.7)	(3.0)	(3.0)	(3.2)	(5.1)	(4.7)

데이터마이닝을 통한 백신 투여목적별 실마리정보 분석

백신 투여목적별로 상위 10개 다빈도 이상사례 보고 백신 대상으로 국가예방접종에서 제공하는 접종 대상 및 시기를 고려하여 실마리정보 분석을 진행한 결과, 6개의 백신 분류에서 총74개의 이상사례가 실마리정보로 탐지되었다. 실마리정보로 판정된 백신-이상사례 조합에 대해 국내 허가사항 반영 여부를 살펴보았을 때, 국내 라벨 정보가 미확인된 이상사례는 12개였다.폐렴구균에서는 C반응단백질증가, 호흡기질환, 폐렴 등 6개 이상사례가 확인되었으며. 그 외 추가로 확인된 이상사례는 로타바이러스 백신에서 부정확한 용량 투여, 신경과민, 상기도감염,사람유두종바이러스 백신에서 실신, 투약오류, 오심 등이었다.인플루엔자, 수막구균, 파상풍, 디프테리아, 백일해, 헤모필루스인플루엔자비형, 폴리오 백신에서는 실마리정보가 추가로 탐지되지 않았다.

본 연구는 2010년부터 2019년까지의 한국의약품안전관리원에보고된 이상사례 보고서를 활용하여 전체 백신의 이상사례 보고현황과 실마리정보를 확인한 결과, 전체 백신의 이상사례 보고건수는 최종 보고건 기준(무효화 제외) 37,688건이었으며, 중대건수는 2,410건이었다. 2006년 지역의약품안전센터 사업이 시작된 이래 2021년까지 28개소로 센터수가 증가됨에 따라 이상사례의 자발적 보고 건수가 증가하는 경향을 보였는데, 연도별이상사례 현황을 확인한 결과, 전체 백신 보고건수는 2010년 413건에서 2019년 4,692건으로 증가하였다. 이러한 백신 이상사례보고건수 증가의 요인으로 전체 의약품 이상사례 보고건수의 증가와 국가예방접종수의 증가를 고려할 수 있으며,^16,17) 더불어 질병관리청에서 예방접종도우미 사이트를 통해 수집한 이상반응내역이 한국의약품안전관리원에 전달되어 의약품부작용보고시스템에 입력됨에 따라 백신 이상사례 보고건수가 증가한 것으로판단된다.¹⁸⁾ 백신 투여목적별로 연도별 현황은 백신의 종류에 따라 일부 차이를 보였으나 전반적인 증가 추세를 보였다. 이상사례가 다빈도로 보고된 백신은 인플루엔자, 폐렴구균, 로타바이러스 백신 등이었다. 그 중 2015년의 보고건이 많았던 인플루엔자의 경우, 인플루엔자 백신의 무료 접종이 2015년 65세 이상으로 확대된 것을 하나의 요인으로 분석되고 있다.¹⁹⁾

상위 10개 다빈도 이상사례 백신에 대해 분석한 결과, 백신투여목적별로 성별, 연령대별, 기관계별 보고 비중이 상이하였다. 특히, 인플루엔자 백신은 30~39세, 사람유두종바이러스 백신은 20~29세 이상사례 보고건수가 두드러지는 경향을 보였다. VigiBase를 활용한 기존 선행연구에서는 사람유두종바이러스 백신의 이상사례 보고건이 12-17세 그룹이 59.76%, KIDS-KD 자료에서는 18-44세 그룹이 77.03%로 가장 많은 비중을 차지하여유사한 결과를 보였다.²⁰⁾ 사람유두종바이러스 백신의 권장 접종시기가 9~26세인 점을 고려할 때, 대부분의 보고가 권장 연령대에서 나타난 것으로 보인다.

다빈도로 보고 상위 10개의 백신에 대해 실마리정보 분석과국내 허가사항을 비교한 결과, 10개의 백신에서 국내 라벨 정보에서 확인되지 않은 실마리정보는 12개 탐지되었고 Table 4에제시하였다. 폐렴구균 백신에서 추가 실마리정보가 탐지된 이상사례는 크게 염증 관련 이상사례인 C반응단백질증가, 폐렴, 중이염과 호흡기 관련 이상사례인 호흡기질환, 상기도감염 등이포함되어 있었다. 폐렴구균 백신의 실마리정보를 탐지한 기존연구에서도 폐렴과 호흡기질환이 탐지되어 유사한 결과를 보였다.¹³⁾또한 폐렴구균 백신과 관련하여 ‘폐렴’이 실마리정보로 탐지되었으며, ‘효과 없음’은 PRR, ROR, IC 지표에서 실마리정보 탐지 조건을 충족하였다. 이는 폐렴구균 백신으로 인한 이상사례보다는 예방접종의 효과와 관련 있을 가능성을 배제할 수 없다.기존 연구에서 폐렴구균 백신 접종 후 폐렴 예방 효과가 48%로 확인된 결과를 고려하여, 폐렴구균 백신의 ‘폐렴’과 ‘효과 없음’ 이상사례가 접종 후 항체가 충분하게 형성되지 않음으로 인한 이상사례인지 추가 인과성평가가 필요하다.²¹⁾ 로타바이러스백신의 경우, 기존 연구에서 확인된 신경학적 이상사례 등 3개이상사례가 확인되었다.²²⁾ 사람유두종바이러스 백신의 ‘실신’이상사례는 기존 연구에서 다빈도로 나타났다. 실신은 적절한 조치가 취해지지 않을 경우 외상, 돌연사 등 치명적인 합병증 및사회적 편견을 야기할 수 있어, 예방접종 후 관찰 및 추가적인분석이 필요하다.^20,23)

Table 4

Number of Vaccine Adverse Event Reports

Vaccine	Adverse event	a	PRR	ROR	IC05	Chi-square	TreeScan	Label
Pneumococcal	C-reactive protein increased	10	39.8	39.9	1.0	34.4	0.036	N
	Respiratory disorder	17	9.7	9.7	1.0	38.6	0.004	N
	Pneumonia	97	4.4	4.4	1.0	121.3	0.001	N
	Anorexia	33	3.6	3.7	0.7	33.2	0.004	N
	Otitis media	31	3.2	3.2	0.6	25.6	0.033	N
	Upper respiratory tract infection	122	2.9	3.0	0.8	90.7	0.001	N
Rota virus	Incorrect dose administered	756	63.1	72.1	0.6	586.5	0.001	N
	Nervousness	130	3.6	3.7	0.2	43.0	0.024	N
	Upper respiratory tract infection	403	3.4	3.6	0.3	131.2	0.001	N
Papillomavirus	Syncope	94	26.5	26.9	0.4	72.1	0.001	N
	Medication error	143	20.2	20.7	0.5	106.5	0.001	N
	Nausea	135	3.6	3.6	0.2	48.7	0.003	N

Influenza vaccine, Meningococcal vaccine, Tetanus vaccine, Diphtheria vaccine, Pertussis vaccine, Haemophilus influenzae B vaccine, Polio vaccine: No unlabeled signal information

본 연구는 의약품부작용보고자료의 최종 보고자료를 활용함으로써 보고 오류를 최소화하고 실마리정보 예측도를 높일 수있다는 강점을 가진다. 의약품부작용보고자료는 이상사례에 대한 정보를 최초 보고를 한 후, 오류수정, 추가적인 정보 입력,보고무효화 등의 사항이 있어 보고를 하고자 할 때 추적보고가가능하다. 최초 및 추적보고 중 마지막에 보고된 보고자료를 활용하여 연구를 하는 경우 추가적인 정보를 추가하고, 오류 보고에 대한 정보를 제외하여 분석이 가능하다. 기존의 의약품부작용보고자료를 활용한 많은 연구에서는 최초보고 기준으로 분석이 진행되었으나, 본 연구에서는 최종보고를 활용하여 분석하여높은 실마리정보 예측도를 기대한다. 또한, WHO-ART 기준 PT단계의 모든 이상사례로 설정하여 잘 알려지지 않은 이상사례까지 함께 분석을 진행하였으며, 전통적인 불균형 분석 방법인PRR, ROR, IC 외에 Tree-based scan statistic을 활용하여 효과적인 실마리정보 탐지를 하고자 하였다. 그러나 본 연구의 한계점으로는 첫째, 자발적보고자료의 특성 상, 이상사례 보고는 보고자 별로 보고방식이 다를 수 있기 때문에 일관성 있는 데이터품질을 기대하기 어려우며, 불완전보고, 과소보고, 중복보고 가능성이 존재한다.²⁴⁾ 또한, 해당 자료만으로는 이상사례가 백신에의해 발생하였다는 인과성 평가가 어렵기 때문에 이를 확정하기 어려우며, 본 연구 결과로 탐지된 실마리정보가 인과관계로직결되지 않으므로, 추후 이에 대한 정량적인 분석이 요구된다.또한, 백신의 종류별, 연도별 전체 접종 정보가 알려져 있지 않기 때문에 이상사례의 발생률을 정확히 추정하기 어렵다는 점이 본 연구의 한계점이 될 수 있다.

예방접종 범위가 확대됨에 따라 백신의 안전성에 대한 관심이 높아지는 상황에서 백신에 대한 우려가 만연한 가운데 백신에 대한 신뢰 회복을 통한 집단면역 형성과 국민 건강 증진은국가가 당면한 중요한 과제이다. 본 연구는 백신 예방접종 후발생한 이상사례의 분석을 통해 이상사례를 초기에 파악하고 모니터링하여 실마리정보를 제공하고자 2010년부터 2019년까지 한국의약품안전관리원에 자발적으로 보고된 이상사례 자료를 분석하여 폐렴구균 백신 접종 후 C 반응단백질증가, 로타바이러스 백신 접종 후 신경과민, 사람유두종바이러스백신 접종 후 실신 등의 허가사항에 미반영된 이상사례를 실마리정보로서 탐지하였다. 본 연구에서 사용된 자료원의 한계점이 존재함에도 불구하고 최종보고 자료를 활용하여 4가지 실마리정보 탐지 기법을 적용한 실마리정보를 탐지하여 유의미한 정보를 제시하였다는 점에서 의미가 있다. 제시한 실마리정보에 대한 모니터링과정량적인 인과성 평가를 통해 안전한 예방접종에 기여할 수 있기를 바란다.

본 연구는 대한민국 정부의 재원으로 ‘방역연계범부처감염병연구개발사업’ 지원에 의하여 수행되었습니다(과제고유번호: HG18C0068).

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.