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Role of Ca2+-activated Cl Channels in the Spiperone-mediated Melanogenesis
Yakhak Hoeji 2021;65(5):349-354
Published online October 31, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Yong Soo Lee#

College of Pharmacy, Duksung Women’s University
Correspondence to: Yong Soo Lee, College of Pharmacy, Duksung Women’s University, Seoul 01369, Korea
Tel: +82-2-901-8396, Fax: +82-2-901-8386
E-mail: yongslee@duksung.ac.kr
Received August 9, 2021; Revised September 1, 2021; Accepted September 14, 2021.
Abstract
The molecular mechanism underlying the stimulation of melanin synthesis by the antipsychotic drug spiperone (SP) was investigated in B16 melanoma cells. SP increased the melanin content and intracellular Ca2+ ion concentration in a dose-dependent manner. Treatment with bis-(o-aminophenoxy)-ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid/acetoxymethyl ester, an intracellular Ca2+ chelator, significantly inhibited SP-induced melanin synthesis. SP induced considerable Cl− efflux, which was inhibited by niflumic acid and flufenamic acid, known Ca2+-activated Cl− channel (CaCC) blockers. Furthermore, these CaCC blockers significantly inhibited SP-induced melanin synthesis. Thus, these results suggest that CaCCs may play an important role in SP-induced melanin synthesis in melanoma cells.
Keywords : Spiperone, Melanin synthesis, Ca2+ signal, Ca2+-activated Cl− channel, B16 melanoma cell
서 론(Introduction)

사람의 피부색을 결정하는 색소로서 멜라닌은 피부 기저층에존재하는 멜라닌세포에 의해 생성된 뒤에 각질형성세포의 각화과정에 의해 세포질 돌기를 통하여 각질층으로 이동된다.1) 멜라닌은 생체 내에서 다양한 기능을 담당하고 있는데 태양광선으로부터 나오는 자외선의 피부 투과를 억제하여 피부를 보호하는2) 좋은 기능도 하지만, 국소적으로 많이 생성되거나, 노화로인한 피부 기능의 감소로 멜라닌이 피부 표면에 침착되면 기미,주근깨 등의 과색소침착을 일으킬 수 있다.3) 특히 질병을 치료할 목적으로 투여된 약물에 대한 부작용으로 일어나는 과색소침착증이 환자들에게 외모의 변화를 유발하여 삶의 질을 떨어뜨리고 나아가 약물의 순응도에 나쁜 영향을 초래한다는 보고가 많이 이루어지고 있다.4) 최근 화장품 산업의 발달과 더불어특히 멜라닌 합성을 억제하는 식물유래 신물질을 발굴하여 미백 기능을 가진 화장품의 원료 성분으로 개발하려는 시도가 많이 이루어지고 있다.5)

스피페론은 부티로페논 계열의 항정신병 약물로서 도파민 수용체6) 및 세로토닌 수용체7)에 대한 길항작용을 가지고 있다. 방사선식별(radiolabeled) 스피페론과 그 유사체는 사람에서 양전자방사 단층 촬영(PET)-기반 도파민 수용체의 기능을 평가하는 용도로도 널리 사용되고 있다.8) 스피페론은 세포 내 칼슘농도를증가시키고,9) 특히 기도에서는 칼슘-의존성으로 염소이온의 분비를 촉진시킨다는 사실이 보고되었다.10) 물론 스피페론의 항정신병 작용은 도파민 수용체 및 세로토닌 수용체와 연관이 있지만, 스피페론의 세포 내 칼슘농도를 증가시키는 작용 및 신경염증반응에 대한 억제작용은 이들 수용체와는 관련이 없는 것으로 밝혀졌다.11)

아직까지 세포 내에서 멜라닌 합성과정을 조절하는 분자적 기전에 대한 정보는 부족한 실정이다. 본 연구실에서는 이전 연구를 통하여 멜라닌 합성과정에 세포 내 칼슘 신호가 중요하게 연관되어 있다는 사실을 보고한 바 있다.12) 이러한 연구결과를 바탕으로 하여 본 연구에서는 세포 내 칼슘이온 농도를 증가시킨다고 알려진9) 스피페론에 의한 멜라닌 합성에 대한 영향을 알아보고 세포 내 칼슘이온의 증가와 연동된 칼슘-활성 염소통로와의 관련성을 규명하고자 하였다.

방 법(Methods)

시약

Bromocriptine (BC), 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI), flufenamic acid (FFA), 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT), niflumic acid (NFA), melanin, spiperone (SP) 및 그 외 각종 용매와 약물은 Sigma-Aldrich (USA)에서 구입하였다. Fetal bovine serum (FBS)과 penicillin-streptomycin 혼합액은 GIBCO (USA)에서 구입하였다. 1-(2,5-Carboxyoxazol-2-yl-6-aminobenzfuran-5-oxyl)-2-(2'-amino-methylphenoxy)-ethane-N,N,N',N'-tetraacetoxylmethyl ester (Fura-2/AM), bis-(oaminophenoxy)-ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid/acetoxymethyl ester (BAPTA/AM) 및 N-(6-methoxyquinolyl) acetoethyl ester (MQAE)는 Molecular Probes (USA)에서 구입하였다. 형광탐침(fluorescent probe)은 dimethyl sulfoxide (DMSO)에 녹여 농축액으로 만든 후물로 희석하여 사용하였다.

세포 배양

B16 흑색종 세포는 서울대학교 한국세포주은행에서 구입하였다. 구입한 세포는 10% FBS와 penicillin (100 IU/mL) 및 streptomycin (50 μg/mL)을 함유한 DMEM 용액으로 37°C로 유지되는 5% CO2 배양기(Forma, USA)에서 배양하였다.

세포 생존율 측정

세포 생존율 측정은 이전 본 연구실에서 발표한 논문에서와동일한 방법으로 시행하였다.13) 간단히 설명하면, B16 세포를 24 well plate에서 48시간 동안 배양한 후 MTT 용액을 첨가하여 4시간 동안 반응시켜 생성된 MTT-formazan 결정체를 DMSO로용해시켜 540 nm에서 ELISA reader (Molecular Device, USA)로흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 대조군과 비교하여 백분율로 나타내었다.

멜라닌 정량

멜라닌 정량은 이전 본 연구실에서 발표한 논문에서와 동일한 방법으로 시행하였다.13) 간단히 설명하면, B16 세포에서 24 well plate에 12시간 배양하여 세포를 부착시킨 후 약물을 처리하고 48시간 뒤 세포를 균질완충액으로 용해시키고, 세포 pellet을 녹인 다음 96 well plate에 옮겨 ELISA reader (Molecular Device, USA)를 사용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 멜라닌 생성량은 멜라닌 표준품을 이용한 표준 검량선을 이용하여 산출하였고 대조군과 비교하여 배수 증가(fold increase)로 나타내었다.

세포 내 칼슘이온 농도 측정

세포 내 칼슘이온 농도는 이전 본 연구실에서 발표한 논문에서와 동일한 방법인 형광 침탐법(fluorescent probe method)을 이용하여 측정하였다.13) 간단히 설명하면, B16 세포에 Fura-2/AM을 가해 배양한 후 세포를 수집하여 Krebs-Ringer 완충액에 현탁시켜 Hitachi F-4500 형광분석기(Hitachi Inc, Japan)를 사용하여 340 및 380 nm에서 여기 시킨 후 발광하는 형광을 510 nm에서 측정하였다. 세포 내 칼슘농도는 340:380 nm 형광비 값을 구한 후 대조군과 비교하여 배수 증가(fold increase)로 나타내었다.

세포 내 염소이온 농도 측정

세포 내 염소이온 농도는 이전 본 연구실에서 발표한 논문에서와 동일한 방법인 MQAE 형광침탐법을 이용하여 측정하였다.14) 간단히 설명하면, B16 세포에 MQAE를 처리하여 밤새 배양한 후 365 nm에서 여기시키고 발생하는 형광세기를 450 nm에서 Hitachi F-4500 형광분석기(Hitachi Inc, Japan)를 사용하여 측정하였다. 세포 내 염소이온 농도는 상대적 형광값(Fo/F; Fo =염소이온이 없을 때 형광치; F=시간에 따른 형광치)을 구한 후 대조군과 비교하여 배수 증가(fold increase)로 나타내었다.

자료 분석 및 통계적 검정

모든 실험은 네 번 반복해서 실시하고 실험 결과는 대조군의조건에 대한 백분율 또는 배수 증가로 나타내었다. 실험 결과는평균값±SEM으로 표시하고 ANOVA로 분석하며 각각의 유의성비교는 Student-Newman-Keul’s test를 이용하여 실시하였다. p값이 0.05 이하인 경우에만 통계학적 유의성이 있는 것으로 간주하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

스피페론의 세포 독성

스피페론의 B16 흑색종 세포에 대한 독성을 알아보기 위하여MTT 분석을 시행하였다. 스피페론을 투여할 때 100 μM까지는세포 생존율이 통계적으로 유의성 있는 변화를 보이지 않았다(Fig. 1). 따라서 향후 이루어질 모든 실험에는 스피페론을 20 μM 이하의 농도로 사용하였다. 최근, 스피페론이 대장암 세포와 유방암 세포에서 10 μM 정도의 농도에서 세포 독성을 나타낸다고 보고된 바 있다.15) 이와는 달리 본 실험에 사용한 B16세포에서 이보다 훨씬 높은 농도에서도 세포 독성을 나타내지않는 이유는 정확히 알 수 없지만 스피페론의 세포 독성에 대한 민감도는 세포 종류에 따라 차이를 나타낸다고 추측된다.



Fig. 1. Effects of SP on cell viability in B16 melanoma cells. Cells were incubated with or without each concentration of SP for 48 hr. Cell viability assay was done by the MTT staining method. Results are expressed as a percentage of control condition in which cells were grown in medium without SP. Abbreviations: SP, spiperone.

스피페론의 멜라닌 생성 촉진 효과

B16 세포에서 스피페론이 멜라닌 합성에 미치는 영향을 확인하였다. 스피페론을 처리하고 48시간 동안 배양한 후 그 효과를관찰하였는데 그 이유는 이 시간대에서 대조군, 즉 약물을 가하지 않은 상태에서 생성된 멜라닌 양이 분석이 가능한 정도가 되기 때문이다. 배양 후 세포를 수집하여 멜라닌 양을 측정한 결과, 스피페론을 처리한 군에서 농도 의존적으로 멜라닌 합성이증가되었으며 10 μM과 20 μM 농도 처리군에서 대조군에 비해각각 약 1.9배 및 2.9배 증가하여 통계적으로 유의한 촉진 효과를 나타내었다(Fig. 2). 본 연구실의 조사로서는 아직까지 멜라닌 합성에 미치는 스피페론의 직접적인 효과에 대한 연구결과는 보고된 바가 없다.



Fig. 2. Effects of SP on melanin synthesis in B16 melanoma cells. Melanin content was measured by the method described in the Method section. Briefly, the cells were incubated with each concentration of SP for 48 hr. In the data melanin contents are expressed as a fold increase compared to control condition in which the cells were incubated with SP-free medium. *p<0.05 compared to negative control. Abbreviations: SP, spiperone.

스피페론에 의한 멜라닌 생성 촉진 효과에 미치는 칼슘 신호의 역할

본 연구실에서는 멜라닌 합성과정에 칼슘 신호가 중요한 역할을 담당하고 있다는 사실을 밝힌 바 있다.12) 또한 스피페론이세포 내 칼슘농도를 증가시킨다는 사실이 보고된 바 있기 때문에9) 본 연구에서는 스피페론에 의한 멜라닌 합성 촉진작용에 대한 칼슘 신호의 역할을 알아보았다.

Fura-2 형광법을 이용하여 세포 내 칼슘농도를 측정한 결과스피페론은 20 μM 농도에서 세포 내 칼슘농도를 증가시켰으며 (Fig. 3A), 이 작용은 농도 의존적인 것으로 나타났다(Fig. 3B).또한, 세포 내 칼슘 킬레이트인 BAPTA/AM (1 μM)의 전처리에의해 스피페론에 의한 멜라닌 합성 촉진작용은 유의성 있게 억제되었다(Fig. 3C). 이 결과들은 세포 내 칼슘 신호가 스피페론에 의한 멜라닌 합성 촉진작용을 매개하고 있다는 사실을 시사한다.다음으로 스피페론이 5-HT2A 수용체7)와 D2 수용체6)에 대한길항제로 잘 알려져 있으므로 스피페론에 의한 세포 내 칼슘농도의 증가 및 멜라닌 합성 촉진작용에 미치는 이들 수용체의 역할에 대한 연구를 진행하였다. 이를 위해 5-HT2A 수용체 효능제인 DOI16) 및 D2 수용체 효능제인 BC17)를 사용하여 이들 약물이 스피페론에 의한 세포 내 칼슘농도 증가 및 멜라닌 합성 촉진작용을 실제로 억제하는 지를 조사하였다. DOI와 BC를 전처리한 군에서 스피페론에 의한 세포 내 칼슘농도 증가(Fig. 3B)및 멜라닌 합성 촉진작용(Fig. 3C)이 유의성 있는 변화를 보이지 않았다. 이 결과는 스피페론에 의한 세포 내 칼슘농도의 증가 및 멜라닌 합성 촉진작용이 세로토닌이나 도파민 수용체와는 무관하게 일어난다는 사실을 시사한다. 스피페론에 의한 일부 작용이 세로토닌 및 도파민 수용체와 상관없이 일어난다는사실은 다른 연구의 결과에서도 찾아볼 수 있다.9,11)



Fig. 3. Involvement of intracellular Ca2+, but not 5-HT and dopamine receptors, in the SP-induced stimulation of melanin synthesis in B16 melanoma cells. The data (A) represent intracellular Ca2+ changes with time. The arrow shows the time point for addition of SP (20 μM). DOI (5 μM) and BC (10 μM), a 5-HT2A/2C receptor and D receptor agonist, respectively, were added 10 min before treatment with SP. In the data (B) and (C), quantitative changes in intracellular Ca2+ concentrations ([Ca2+]i) and melanin contents, respectively, are expressed as a fold increase compared to negative control. BAPTA/AM (1 μM), an intracellular Ca2+ chelator, was used in the experiments. *p<0.05 compared to negative control. #p<0.05 compared to SP alone. Abbreviations: BAPTA/AM, bis-(oaminophenoxy)- ethane-N,N,N’,N’-tetraacetic acid/acetoxymethyl ester; BC, bromocriptine; DOI, 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine; SP, spiperone.

세포 내 칼슘 신호가 멜라닌 합성과정에 연루되어 있다는 사실은 많은 연구를 통해 입증되고 있다. 자외선의 조사에 의해멜라닌 합성이 증가되며 이 현상은 세포 내 칼슘농도의 증가와상호 연관성이 있다는 것이 밝혀졌다.18) 세포 내 칼슘 신호가 멜라닌 합성을 매개하는 기전에 대해서는 아직 분명하지 않지만,증가된 칼슘이온이 protein kinase C-β의 활성화를 유도하고,19)이것이 멜라닌 합성에 관여하는 주효소인 티로시나제를 인산화하여 그 활성을 증가시킴으로써20) 멜라닌의 생성을 유발한다고추측된다. 다른 한편으로, 멜라닌 합성이 일어나는 멜라노좀의막에 존재하는 칼슘 펌프를 통해 칼슘이온이 멜라노좀 내로 들어가면, 멜라노좀 막전압과 내강 pH의 변화를 유발하게 되며,21)이 변화로 인해 멜라닌 합성을 유도하는 효소들이 활성화됨으로써22) 멜라닌 합성을 촉진할 수도 있을 것이다. 따라서 본 연구의 결과에서 나타난 스피페론에 의한 멜라닌 생성 촉진작용은 증가된 칼슘이온에 의해 직접적으로 일어난다고 생각할 수있다. 하지만, 증가된 세포 내 칼슘이온은 이차적으로 세포 내여러 신호를 활성화시킬 수 있기 때문에 칼슘이온과 연계된 하위 신호의 작용으로 멜라닌 합성이 유도된다는 사실도 배제할수는 없다. 따라서 다음 연구로 스피페론에 의한 멜라닌 합성촉진작용에 세포 내 칼슘이온 증가에 의해 활성화되는 칼슘-활성 염소통로가 모종의 역할을 한다고 가정하고 이를 규명하기위한 실험을 진행하였다.

스피페론에 의한 멜라닌 생성 촉진 효과에 미치는 칼슘-활성염소통로의 역할

MQAE 형광법을 이용한 세포 내 염소이온 측정에서 스피페론은 20 μM 농도에서 빠르게 세포 내 염소이온 농도를 감소시켰다(Fig. 4A). 이 작용은 세포 내 칼슘 킬레이트인 BAPTA/AM (1 μM) 및 칼슘-활성 염소통로의 선택적 길항제로 알려진 NFA (100 μM)23)와 비선택적 길항제인 FFA (100 μM)23)의 전처리에 의해 유의성 있게 감소되었다(Fig. 4B). 또한, 이들 두 칼슘-활성염소통로 길항제의 전처리로 스피페론에 의한 멜라닌 합성 촉진작용도 유의성 있게 감소되었다(Fig. 4C). 이 결과들은 칼슘-활성 염소통로가 스피페론의 멜라닌 합성 촉진작용에 대한 기전에 중요하게 관여하고 있음을 시사한다.



Fig. 4. Role of CaCC in the SP-mediated melanogenesis in B16 melanoma cells. In these experiments BAPTA/AM (1 μM), and NFA (100 μM) and FFA (100 μM), were used as an intracellular Ca2+ chelator and inhibitors of CaCCs, respectively. Intracellular Cl concentration was assessed by MQAE fluorescence technique, and the data (A) represent changes in intracellular Cl concentration ([Cl]i) with time. The arrow shows the time point for addition of SP (20 μM). BAPTA/AM, NFA and FFA were given 10 min before SP treatment. In the data (B) and (C), quantitative changes in [Cl]i and melanin contents, respectively, are expressed as a fold increase compared to negative control. *p<0.05 compared to negative control. #p<0.05 compared to SP alone. Abbreviations: BAPTA/AM, bis-(oaminophenoxy)- ethane-N,N,N’,N’-tetraacetic acid/acetoxymethyl ester; CaCC, Ca2+-activated Cl- channels; FFA, flufenamic acid; NFA, niflumic acid; SP, spiperone.

칼슘-활성 염소통로는 분비선 세포로부터 체액 분비, 심장과신경세포의 흥분성 및 혈관 긴장도의 조절 등 생체 내에서 다양한 생리활성을 가지고 있다.24) 칼슘-활성 염소통로를 통한 세포 내 염소이온의 변화가 멜라닌 합성을 어떻게 조절하는가에대한 이해는 아직 불충분한 상태이지만 이 주제와 관련된 몇 개의 연구결과가 있다. 세포 내 염소이온은 멜라닌 합성에 관여하는 주효소인 티로시나제와 기질의 복합체에 결합하여 경쟁적 양식으로 효소작용을 억제하는 것으로 보고된 바 있다.25,26)

결 론(Conclusion)

본 연구에서는 항정신병약인 스피페론에 의한 멜라닌 합성에대한 영향을 알아보고 그 기전을 규명하고자 하였다. 실험 결과에서 스피페론은 B16 세포에서 농도-의존적으로 멜라닌 합성 및세포 내 칼슘농도를 증가시켰다. 세포 내 칼슘 킬레이트인 BAPTA/AM을 전처리한 결과 스피페론에 의한 멜라닌 합성촉진 작용이유의성 있게 감소되었다. 스피페론은 세포 내 염소이온 농도를감소시켰으며 이러한 염소이온 유출작용은 BAPTA/AM 및 칼슘 -활성 염소통로 길항제인 NFA와 FFA에 의해 유의성 있게 차단되었다. 또한, 이 두 길항제는 스피페론에 의한 멜라닌 합성 촉진작용도 유의성 있게 감소시켰다. 본 연구의 결과를 종합하여유추해 보면, Fig. 5에 나타내었듯이, 스피페론에 의한 멜라닌합성 촉진작용은 증가된 세포 내 칼슘에 의해 먼저 칼슘-활성염소통로의 활성화를 유도하고 이를 통해 감소한 세포 내 염소이온에 의해 매개되는 것으로 판단된다. 이 연구결과는 또한 멜라닌 합성 이상에 의한 피부 색소 질환의 병태생리학적 기전 규명 및 치료제 개발에 있어 칼슘-활성 염소통로가 중요한 표적분자로서 충분한 가치를 지니고 있다는 것을 시사한다.



Fig. 5. Proposed mechanism of the SP-mediated melanogenesis in B16 melanoma cells. Abbreviations: CaCC, Ca2+-activated Cl- channels; SP, spiperone.
감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 덕성여자대학교 2020년도 교내연구비 지원에 의해수행되었음.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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October 2021, 65 (5)
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