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Recent Advances in Development of Glutaminase Inhibitors as Anticancer Agents
Yakhak Hoeji 2021;65(5):344-348
Published online October 31, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Gyubi Kim*,**, Hansol Joo*,**, and Jong-Wha Jung*,**,#

*College of Pharmacy, Research Institute of Pharmaceutical Sciences, Kyungpook National University
**Vessel-Organ Interaction Research Center, Kyungpook National University
Correspondence to: Jong-Wha Jung, College of Pharmacy, Kyungpook National University, 80 Daehak-ro Buk-gu, Daegu 41566, Republic of Korea
Tel: +82-53-950-8578, Fax: +82-53-950-8557
E-mail: jungj@knu.ac.kr
Received October 13, 2021; Revised October 23, 2021; Accepted October 27, 2021.
Abstract
Glutaminolysis is closely related to uncontrolled tumor growth and metastasis in various glutamine-dependent cancers. As such, rewiring cancer metabolism using a glutaminolysis intervention has attracted much attention with recent progress in developing glutaminase inhibitors as anticancer agents. This review paper described the current understanding of glutaminases and their roles in cancers and small-molecule glutaminase inhibitors. In particular, recent developments of natural and synthetic glutaminase inhibitors were covered, focusing on their binding sites and isoform selectivity and briefly, on their structure-activity relationship. Some of the glutaminase inhibitors are in clinical trials, and if successful, it would lead to novel pharmacological intervention to effectively treat cancers.
Keywords : Cancer, Glutaminolysis, Glutaminase, Small Molecule Inhibitor, Anticancer Agent
서 론(Introduction)

Glutamine 은 glutamate 와 ammonium ion 으로부터 체내에서 합성될 수 있는 비필수 아미노산이다. Glutamine 은 인체 내 가장풍부한 아미노산 중 하나로 glutaminolysis 를 통해 Kreb’s cycle 로 들어가서 세포의 에너지원이 되거나 지질 합성의 원료가 되기도 하며, proline, arginine, asparagine, aspartate 등 다른 아미노산의 합성에 사용되기도 한다. 또한 glutamine 은 질소운반체로서핵산의 pyrimidine, purine 을 구성하는 질소를 제공하거나 항산화물질인 glutathione 을 생성하는 데에도 이용될 수 있다. 암세포가정상세포보다 glutamine 에 대해 크게 의존하는 “glutamine 중독(addiction)” 현상이 여러 암 유형에서 나타나는 것을 볼 때, 암세포의 성장 및 증식에도 glucose 뿐만 아니라 glutamine 이 중요한 영양원이 된다.1)

Glutamine 대사반응인 glutaminolysis 와 암 연관성에 관한 연구는 최근까지도 여러 문헌에서 보고되고 있다.2) 이와 함께glutaminolysis 에 주로 관여하는 glutaminase 효소를 약물 표적으로 하는 항암제 개발 연구 또한 가속화되었다. 본 논문에서는문헌 리뷰를 통해 약물표적으로서 glutaminase 의 암 연관성과 항암제로서 glutaminase 저해제 개발 연구의 최근 발전 사항들에대해 고찰하고자 한다.

Glutaminase Isoform 과암에서의 역할(Glutaminase Isoforms and Their Role in Cancer)

인간 glutaminase 는 gls1, gls2 유전자로부터 발현되며, alternative splicing 을 통해 동일한 유전자로부터 구조와 특성이 다른 isoform 이 만들어진다. Table 1에 glutaminase isoform 의 종류, 암 연관성, 편재성, 대표적인 저분자화합물 저해제에 대해간략히 요약하였다.

Glutaminase Isoforms

Gene Isoform Function in cancer cells Correlation between expression and cancer Catalytic activity Location Small molecule inhibitors
Gls1 KGA Growth, proliferation and survival Close Yes Cytosol DON, 1, 5-N, N′-disubstituted-2-(substituted benzenesulphonyl) glutamamide analogues, physapubescin, 968, thiazolidine-2,4-dione derivative, BPTES, CB-839
GAC Yes Mitochondria only
GAM Unknown - - - -

Gls2 LGA Tumor repression or activation Arguable Yes Mitochondria DON, 1, 5-N, N′-disubstituted-2-(substituted benzenesulphonyl) glutamamide analogues, ardisianone (AV-1)
GAB Yes -


1. GLS (Glutaminase) 또는 GLS1 isoform 의 종류, 특성 및 암과의 연관성: GLS isoenzyme 은 gls1 유전자로부터 발현된다. GLS isoform 중 KGA (kidney-type glutaminase) 는 19개 exon 중 15번 exon을 제외하고 나머지 exon을 모두 포함하고 있으며, gls1에서 유래한 GLS isoform 중 전사체의 길이가 가장 길다. 효소 활성은 동일 유전자에서 유래한 GAC (glutaminase C)보다다소 낮으며, 세포질에서 관찰된다. cKGA (catalytic domain of KGA) 와 저분자화합물 효소 활성자리 비가역적 저해제인 DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine 의 결정구조가 보고되어 효소 활성의화학적 조절 기전이 증명된 바 있다.3)

GAC는 KGA보다 전사체의 길이가 짧고 KGA 와 달리 미토콘드리아 편재하며, 활성화인자인 무기인산(Pi) 공존 하에 효소활성이 KGA보다 크다. GAC 는 KGA 와 N말단 및 glutaminase domain 이 구조적으로 동일하기 때문에, 상대적으로 높은 효소활성은 GAC 의 C말단에 기인하는 것으로 보인다.4)

KGA나 GAC보다 상대적으로 연구가 많이 되지 않은 GAM 은 전사체 길이가 훨씬 짧고 효소 활성을 보이지 않았다.5)

GLS isoform 의 발현 및 효소 활성은 여러 전사인자와 활성인자에 의해 조절된다. 종양유발 전사인자인 c-Myc 은 glucose 대사뿐만 아니라 glutamine 대사에도 깊이 관여한다.6) GLS 효소활성은 post-translational regulation 에 의존적이며, PKCε 와 같은단백질인산화 효소에 의한 glutaminase 의 인산화는 효소 활성에필수적이다. 때때로, GLS 의 과도한 인산화는 종양생성 및 낮은생존율과 직결된다.7) 단백질인산화 효소 억제 또는 PP2A 와 같은 phosphatase 의 동시발현으로 GLS1 활성이 조절될 수 있다.8) GLS 발현을 억제하는 miRNA 발현을 억제하여 간접적으로 GLS 발현을 증가시킬 수도 있다.9) SWI/SNF complex 는 chromatic-remodeling 을 통해 GLS 발현을 억제한다. AR1D1A 변이와 같은 SWI/SNF complex 이상은 인간 암의 약 20% 에서 발견되며,10,11) GLS 활성화를 통한 TCA cycle (tricarboxylic acid cycle) 을 촉진해 암세포의 glutamine 대사 의존성을 증가시킬 수 있다. 실제로 AR1D1A 변이 암세포에 CB-839 와 같은 glutaminase 저해제를 처리하면 암세포의 성장이 선택적으로 억제되었다.12)

다양한 암에서 GLS 발현이 증가되는데, GLS 효소 활성은 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 뇌암 환자에서 나쁜 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.2)

2. GLS2 isoform 의 종류, 특성 및 암과의 연관성: 현재까지 비교적 잘 연구된 GLS2 isoform 은 LGA (Liver-type glutaminase) 와 GAB (Glutaminase B) 이다. LGA 는 간세포의 미토콘드리아에서 발견되었다. LGA 는 gls2 유전자에서 유래되며 GAB보다 짧은 길이의 전사체를 갖는다. GLS2 는 종종 종양억제자의 역할을하며 이는 glutamine 대사와 활성산소 항상성에 기인한다. 13) 또한 GLS2 는 교모세포종, 신경모세포종, 간암 세포의 증식 억제 및 분화와 유관하다.14) 그러나 이에 상반되는 연구 결과들이 공존한다. 예를 들면, GLS2 형질전환 교모세포종은 콜로니 형성이 감소하거나 알킬화 항암제에 대한 감수성이 증가하였다.15) GLS2 저해 또는 유전자 침묵화는 자궁경부암 세포주에서 방사선 저항성을 크게 감소시켰다.16) 유방암에서도 GLS2 의 친종양성이 확인되었다.17) GLS1 억제 시 보상 기전으로 GLS2 발현이가능할 수 있기 때문에 glutaminase 저해 항암제 개발 및 적용을 위해 GLS2 의 암 연관성은 더 연구되어야 할 주제이다.

저분자화합물 Glutaminase 저해제 (Small Molecule Glutaminase Inhibitors)

Table 2에 대표적인 저분자화합물 Glutaminase 저해제의 선택성, 결합자리, 효소 저해 기전, 효능, 특성에 대해 간략히 요약하였다.

Small Molecule Glutaminase Inhibitors

Compound Isoform selectivity Binding sites Mode of action Potency Notes
DON3) Non-selective Substrates binding Irreversible, covalent bond at catalytic serine IC50 = 1 µM for KGA Poor selectivity, off-target effect and toxicity

Physapubescin19) KGA Substrates binding, allosteric Reversible, competitive/partial non-competitive(mixed mode) IC50 = 9.89 µM Natural withanolide purified from Physalis pubescens

Thiazolidine-2,4-diones21) KGA Substrates binding, allosteric Reversible, competitive/partial non-competitive(mixed mode) IC50 = 35 nM (for the best derivative) Synergistic in combination with BPTES

Ardisianone22) GAB Allosteric Mixed non-competitive IC50 = 0.28 µM for GAB, 2.1 mM for KGA Ingredients derived from plants of the genus Ardisia; Binding site is located at C terminal of GLS2 monomer, distinct from those of DON, 968, or BPTES

96823) GAC(GLS1) Allosteric Reversible, non-competitive IC50 = 9.3 µM for GAC H-ring significantly affected potency

BPTES25) GLS1 Allosteric Reversible, non-competitive IC50 = 371 nM for GAC, 8.60 µM for KGA Issues in solubility and metabolic stability

CB-83932) GLS1 Allosteric Reversible, non-competitive IC50 = 29 nM for GAC, 24 nM for KGA Currently in clinical trials (Telaglenastat)

Compound 2033) KGA Allosteric Not determined IC50 = 1 nM for KGA Selectively taken up, and accumulated by cancer cells

LL20234) GLS1 Allosteric Non-competitive IC50 = 6 nM for GLS1 Macrocyclic

IPN6009035) GLS1 Allosteric Not determined IC50 = 31 nM for GLS1 Excellent physicochemical and pharmacokinetic properties, Clinical trial terminated and declared not due to any safety or tolerability issues

CPU-L136) GLS1 Allosteric Not determined IC50 = 27 nM for GLS1 More potent with greater solubility than CB-839


1. 활성자리 결합 저해제: Fig. 1 에 활성자리에 결합하는 대표적인 glutaminase 저해제의 구조를 나타내었다.

DON 기질유사체인 DON (1, 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) 은이탈기인 diazo 기를 갖는 비가역적 Glutaminase 억제제이다. Glutaminase 의 활성자리 S286 의 OH 잔기와 공유결합을 형성한다.3) DON 은 glutaminase 의 활성자리에 기질과 경쟁적으로 결합하기 때문에 glutaminase isoform 비선택적이다. DON의 항암 효과 또한 선택성이 낮고 독성에 비해 치료효과가 좋지 않아18) 치료제로서의 전망은 좋지 않다.

Physapubescin 꽈리(Physalis pubescens) 에서 분리된 withanolide 계열 천연물인 physapubescin (2)은 기질 유사체는 아니지만glutaminase 의 활성자리에 결합하는 것으로 알려진 KGA 선택적억제제로, glutaminase 를 경쟁적/부분 비경쟁적으로 저해하는 혼합모드(mixed mode) 의 효소 저해 기전을 갖는다.19) Physapubescin 의 KGA에 대한 IC 50 는 9.89 µM로 보고되었으며, 구조적으로 매우 유사한 천연물인 physapubescin I (3) 또한 KGA 억제제(IC50 =7.02 µM)로 최근 보고되었다.20)

Thiazolidine-2,4-dione derivatives KGA 선택적 glutaminase 억제제인 thiazolidine-2,4-dione 유도체들은 KGA 의 활성자리 뿐만 아니라 알로스테릭 조절자리에도 결합할 수 있으며, physapubescin 과 마찬가지로 경쟁적/부분 비경쟁적인 혼합모드 (mixed mode) 억제 기전을 갖는다.21) 구조-활성 관계 연구에 따르면, thiazolidine-2,4-dione 유도체들은 pyrrole ring에 thiophene 작용기를 2개 치환하면 potency 가 4배 증가하였으며, 말단에thiazolidine-2,4-dione 작용기를 하나 더 도입하였을 때 potency 가 30배 증가하였다. 개발된 thiazolidine-2,4-dione 유도체들 중최적화 화합물(4)의 KGA에 대한 효능(IC50)은 35 nM로 보고되었다.

2. 알로스테릭 조절 화합물: Fig. 2에 알로스테릭 자리에 결합하는 대표적인 glutaminase 저해제의 구조를 나타내었다.

Ardisianone (AV-1) Ardisia 속 식물에서 유래한 alkyl benzoquinone 화합물들은 GAB 선택적 알로스테릭 조절 화합물로 보고되었다.22) 그 중 가장 효능이 뛰어난 ardisianone (5)의 결합자리는 homologous modeling 과 docking study 를 통해 GLS2 monomer 의 C말단으로 제안되었으며, 이 결합자리는 DON 이 결합하는 활성자리 뿐만 아니라 알로스테릭 조절 화합물인 968 (6), BPTES (7), CB-839 (8) 등의 결합자리와도 구별된다.

Dibenzophenanthridines 이 화합물들은 GAC 선택적 알로스테릭 조절 화합물들로, 암세포 선택적 성장 저해 효과가 있고, 화합물 968 (6)의 효능이 우수하다. 23) 구조-활성 관계 연구 결과에 따르면, 효능에 영향을 주는 특정 벤젠고리(phenyl hot-spot ring, H-ring) 가 존재하며, 벤젠고리 para-위치 작용기의 크기와방향이 약효에 결정적인 영향을 준다. Docking study 결과 968 은 2개의 GAC dimer 경계면의 concave surface 에 결합하는 것으로 제안되었다.24)

Bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES) 이 화합물은 GAC 선택성이 있는 알로스테릭 억제화합물이다.25) BPTES (7)는 구조적으로 대칭성이 있고, GLS1 의dimer-dimer 경계면에 가역적으로 결합한다. 효능이 뛰어나고, 동물실험에서 조직/혈액학적 독성을 보이지 않았지만,26) 물에 대한용해도와 대사 안정성이 낮아 이를 극복하기 위한 유도체 개발이 다양하게 시도되었다. BPTES 유도체 개발을 위한 구조적 변형 시도는 크게 세 부분에서 이루어졌다.

(1) 말단 phenacetyl 부분: 말단의 phenyl 기를 1개 제거하여도 효능 변화가 별로 없었으나, 양쪽 phenyl 기를 모두 제거하면 완전히 효능을 상실하였다. Phenyl 기를 다른 작용기로 치환하려는구조적 변화 시도에서 pyridine 이나 pyrrolidine 으로 대체할 경우효능을 유지하면서 용해도가 개선되었다.27) Phenylacetyl 기에 입체효과가 큰 작용기나 양전하를 띠는 작용기를 도입하였을 때효능이 감소하였으나 부가적인 수소결합이 가능한 페놀성 작용기를 도입할 경우 효능이 크게 증가하였다.28)

(2) 지용성 사슬부분: 지용성 사슬부분에서 헤테로원소 S을 C로 대체하여도 효능에는 거의 영향을 주지 않았으나, conformation 을 제한하기 위해 고리 또는 헤테로고리를 도입할 경우 효능이개선되었다.29) trans-Cycloalkyl 고리 구조 도입시 3원환, 5원환보다 6원환일 때 효능이 더 좋았으며, 헤테로고리의 경우 4-piperidinyl 구조를 포함하였을 때 효능이 크게 개선되면서 대사안정성이 증가하였다.30)

(3) Thiadiazole 헤테로고리 연결부분: Thiadiazole 헤테로고리 구조에 따라 말단 작용기의 위치와 방향이 결정되고 이에 따라GLS1 의 알로스테릭 결합자리에 대한 BPTES 유도체의 결합력이크게 변화한다. 다수의 제약회사들이 이를 이용하여 양쪽 thiadiazole 헤테로고리 중 한쪽 thiadiazole 만 바꾸거나 양쪽의 thiadiazole 을다른 헤테로고리로 대체하면서 효능과 약물성을 개선하고자 하였다. 특히, AstraZeneca 와 Calithera Biosciences 는 thiadiazole 을pyridazine 으로 대체하여 효능과 약물성을 개선하였다.31)

3. CB-839 및 CB-839 구조 기반 유도체들: Fig. 3에 CB-839와 CB-839 구조로부터 유도된 glutaminase 저해제의 구조를 나타내었다.

CB-839 Calithera Biosciences 의 CB-839 (8)는 GLS1 에 선택적이며 가역적인 알로스테릭 억제 기전을 갖는다.32) CB-839 는BPTES 구조 중 하나의 thiadiazole 대신 pyridazine 기, 양쪽 말단phenyl 기 대신 pyridine 기, trifluoromethoxyphenyl 기를 갖는다. CB-839 는 BPTES 유도체들 중 가장 많이 연구되었으며, CB-839 의화학 구조로부터 selen 유도체인 compound 20 (9),33) conformation 을 제한한 macrocycle 유도체인 LL202 (10)가 개발되었다.34) IPN60090 (11)은 물리화학적 성질 및 약물동태학 특성이 개선된CB-839 유도체로35) 임상 1상 연구가 진행된 바 있다(NCT03894540, ClinicalTrials.gov). CPU-L1 (12)은 형광분자fluorescein 이 결합된 CB-839 하이브리드를 이용한 fluorescence polarization 기반 HTS 를 통해 개발되었다.36)

결 론(Conclusion)

Glutaminase 저해제와 같은 암세포 대사 저해제는 암세포에에너지를 공급하는 물질대사를 차단하여 암세포를 사멸시키는동시에 정상세포에 대한 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대되어 많은 주목을 받아왔다. 최근 Calithera Biosciences 에서 전이성 신장세포암(advanced or metastatic clear cell renal carcinoma) 환자를 대상으로 한 CANTATA 임상시험(NCT03428217, Clinical Trials.gov) 에서 Telaglenastat (CB-839) 가 1차 평가변수를 충족시키지 못한 것으로 발표되기도 하였으나 KEAP1/NRF2-변이 비소세포폐암(KEAP1/NRF2-mutant non-squamous NSCLC) 환자를대상으로 한 KEAPSAKE 임상시험(NCT04265534, ClinicalTrials. gov) 등 다수의 임상시험이 여전히 진행 중이다. Glutaminase 저해제의 성공은 암세포 대사 연구 및 새로운 치료제 개발의 새지평을 열 것으로 기대된다.

감사의말씀(Acknowledgment)

이 논문은 과학기술정보통신부(한국연구재단, NRF-2020R1A5 A2017323) 와 교육부 4단계 두뇌한국21 사업(한국연구재단, 5199990614732) 의 지원을 받아 수행된 연구입니다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을선언한다.

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October 2021, 65 (5)
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