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Utility and Importance of Blending of BIOVITA 3 Bacterial Species in Intestinal Health
Yakhak Hoeji 2021;65(4):258-263
Published online August 31, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Min Cheol Kim#

ILDONG Pharmaceutical Co., Ltd.
Correspondence to: Min Cheol Kim, ILDONG Pharmaceutical Co., Ltd., 2, Baumoe-ro 27-gil, Seocho-gu, Seoul 06752, South Korea
Tel: +82-2-526-3619, Fax: +82-2-526-3037
E-mail: mchola@ildong.com
Received June 30, 2021; Revised July 26, 2021; Accepted August 18, 2021.
Abstract
BIOVITA 3 bacterial species (Clostridium butyricum, Lactobacillus sporogenes, and Bacillus subtilis) are spore forming probiotic bacteria that are blended as granules. Unlike lactic acid bacteria, which account for most of the available probiotics, the BIOVITA 3 bacterial species are easy to store and stably transit to the intestine, where they promote intestinal health owing to the unique features of the individual strains. The BIOVITA 3 bacterial species differ in their proliferation in different regions of the intestinal tract because of their differing oxygen demands. The aerobic Bacillus subtilis mainly proliferates in the upper small intestine, which has a high oxygen concentration. The facultative anaerobe Lactobacillus sporogenes proliferates well in the small intestine. The anaerobic Clostridium butyricum grows best in the large intestine, which has a relatively low oxygen concentration. In addition, each bacterial species displays positive effects on promoting the growth of bacteria resident in the lower intestine. The differential proliferation of the BIOVITA 3 bacterial species influences intestinal regulation throughout the intestine from the small to the large intestine. The species also improve intestinal regulation through mutual interactions that increase the growth of other beneficial bacteria.
Keywords : BIOVITA, Clostridium butyricum, Lactobacillus sporogenes, Bacillus subtilis, Intestinal health
서 론(Introduction)

소화기계를 이루는 주요 장기인 장(intestine)은 소화효소 분비 및 장 운동을 통하여 탄수화물, 단백질, 지방 등 다량 영양소와 미네랄, 비타민 등의 미량 영양소 및 수분의 대부분이 소화•흡수되는 소장(small intestine)과 소장에서 소화•흡수되지 않은 음식물의 분해 및 배설을 주로 담당하고, 일부 전해질과 수용성비타민이 흡수되는 대장(large intestine)으로 이루어져 있다.1) 장은 음식물의 소화와 흡수라는 고유의 기능 뿐 아니라, 장관 점막이 유해물질의 혈류내 유입을 차단하는 1차 방어벽으로서의 면역학적 기능을 함이 밝혀졌으며,2) 최근에는 장내 미생물 연구가 활발해지면서 ‘장-뇌 축(Gut-Brain Axis)’, ‘장-간 축(gut-liver axis)’ 등 장과 신체 기관을 연결시켜 병태 생리를 파악하는 이론이 제시되고 있기도 하다.3,4)

‘적절한 양을 섭취했을 때 숙주인 사람의 건강에 이로운 작용을 하는, 엄격히 선별된 생균’으로 정의되는 프로바이오틱스(probiotics)5)는 사람의 장에 정착하여 유익균의 성장 및 유해균의 억제, 장관운동 활성화 등 장 건강에의 유용성으로 정장제의약품과 건강기능식품 및 발효유 등 정장작용이 예상되는 일반 식품의 원료로서 활발히 사용되고 있으며, 연구를 통해 인체에 유익한 다양한 생리활성 효과를 발휘하는 것으로 알려져 장건강을 외에 다양한 질환의 예방하고 치료하는 성분으로 그 영역을 확장해 가고 있다.6,7)

의약품 ‘비오비타 과립® (일동제약)’은 국내에서 1959년 허가 받은 후, 2019년 까지 60여년 간 시판된 바 있는, 3개의 프로바이오틱스 성분과 6개의 비타민 및 무기질 성분으로 구성된 정장제이다(Table 1). ‘비오비타 과립®’은 국내 최초의 프로바이오틱스를 함유한 정장제로 허가 당시에는 3개 생균 및 비타민, 무기질에 대하여 소아의 정장과 영양보급에 걸쳐 다양한 효능효과를 인정받은 바 있으며(Table 2), 이후 시대의 변화상을 반영하는 정부 당국의 3차례 의약품 재평가(1985, 1995, 2014년)를거쳐 정장제 효능•효과(정장, 변비, 묽은 변, 복부팽만감, 장내이상발효)의 의약품으로서 사용되어왔다(Table 2). 또한, ‘비오비타과립®’ 처방은 그 유용성을 국외에서도 인정받아, 국외 7개국에의약품 또는 건강식품으로 진출한 바 있다. 국내에서는 2020년에 의약품 ‘비오비타 과립®’의 3개 생균 성분 Clostridium butyricum, Lactobacillus sporogenes, Bacillus subtilis (이하, 비오비타3균)을 기본 배합으로 하고, 유산균, 비타민, 무기질, 식이섬유 등을 배합한 식품 카테고리의 제품 ‘비오비타 패밀리®’와 ‘비오비타 배배®’가 출시되어 일동제약 비오비타의 브랜드의 명맥을 잇고 있다(Table 1).

Composition of BIOVITA

Non-prescription medicine ‘BIOVITA granules®’ (1959 ~ 2019) Category of food products ‘BIOVITA family®’ (2020 ~ )
Probiotic bacteria Clostridium butyricum
Lactobacillus sporogenes
Bacillus subtilis
Clostridium butyricum IDCC 1301
Lactobacillus sporogenes IDCC 1201
Bacillus subtilis IDCC 1101
Lactobacillus jhonsonii IDCC 9203
Lactobacillus plantarum IDCC 3501
Bifidobacterium animalis subspecies lactisIDCC 4301
Lactobacillus rhamnosus IDCC 3201
Bifidobacterium breve IDCC 4401

Vitamin Thiamine Nitrate (Vitamin B1)
Riboflavin (Vitamin B2)
Nicotinamide (Vitamin B3)
Ascorbic acid (Vitamin C)
Vitamin B6
Vitamin B9
Vitamin B12
Vitamin C Vitamin D

Others Dibasic calcium phosphate
Dried yeast
Galactooligosaccharides
Dietary fiber
Zinc
Calcium
Dried yeast


Indications and use of ‘BIOVITA granules®’ approved by the Ministry of Food and Drug Safety

Approved Indications
1959 ~ 1986 Promotion of development of infants/children (especially formula-fed infants), acute and chronic intestinal catarrh, dyspepsia, green stool in children, diarrhea, food poisoning, abnormal intestinal fermentation, habitual constipation, malnutrition, anorexia, prevention and treatment of thiamine deficiency, control of intestinal flora after antibiotic administration, and autointoxication

1986 ~ 1996 Underdevelopment in children, anorexia, dyspepsia, regeneration of intestinal function (In particular, regeneration of intestinal function of formula-fed infants), acute and chronic diarrhea, green stool in children, watery stool, constipation, abnormal intestinal fermentation, abdominal fullness, and malnutrition (weaning period and unbalanced dieting children)

1996 ~ 2016 Anorexia, abdominal fullness, regeneration of intestinal function (in particular, Regeneration of intestinal function of formula-fed infants), abnormal intestinal fermentation, watery stool, constipation, and malnutrition (weaning period and unbalanced dieting children)

2016 ~ 2019 Regeneration of intestinal function, constipation, watery stool, abdominal fullness, and abnormal intestinal fermentation


과거의 의약품 ‘비오비타 과립®’ 및 현재의 식품 카테고리 비오비타 브랜드 제품에 기본으로 배합된 ‘비오비타 3균’은 프로바이오틱스에 속하는 생균(bacteria) 으로서, 정장작용을 통해 장건강에 도움을 준다. 또한 각 균주의 특성으로 장에 작용하는바에 차이가 있어 함께 배합하였 때, 장 건강에 시너지(synergy)효과를 기대할 수 있다. 저자는 ‘비오비타 3균’의 장 건강에 대한 유용성 및 배합의의에 대하여 기 출판된 문헌 자료를 바탕으로 고찰하고자 한다.

Clostridium butyricum 의 장 건강 유용성

Clostridium butyricum은 혐기성(anaerobic)의 그람양성(gram-positive) 포자 형성(spore-forming) 균8)으로 낙산( 酪酸)으로 불리는 부티르산(butyrate, butyric acid)을 생성하는 특성으로 낙산균(酪酸菌)이라고도 불리우며,9) 실제로, 1959년 ‘비오비타 과립®’ 허가 당시 ‘활성낙산균’으로 표기된 바 있다. 안정성 측면에서 포자형성율이 높아 유통이나 보관이 용이하며, 열, 산 및 담즙등에 저항성이 강하여 장내에서 신속하게 증식할 수 있다.9,10) Clostridium butyricum은 당(glucose)을 분해하여 단쇄지방산(short chain fatty acidsbutyric acid) 중 하나로서 장내 세균이 만드는 장 건강 유지에 중요한 대사물질인 부티르산을 생성하는데,11) 부티르산은 대장세포(colonocytes)의 70%를 차지하는 에너지원으로서,12,13) 항염증 효과를 통해 궤양성대장염 등 염증성 장 질환의 개선에 기여하며,14,15) 대장암의 발생가능성을 낮출 수 있다.16) Clostridium butyricum은 또 다른 단쇄지방산인 아세트산(acetic aicd)도 생성하는데, Clostridium butyricum의 부티르산과 아세트산의 생성은 장내 pH를 저하시켜 외부에서 침입한 병원균에 대한 저항 작용을 할 수 있다. 실제로 동물시험에서 Clostridium butyricum의 투여는 Escherichia coli O157:H7를 감염시킨 무균생쥐의 생존율을 증가시켰으며,17) 성장기 돼지의 장내 staphylococci, coliforms 균 수를 감소시킨다는 연구 결과가 보고된 바있다.18) 또한, Clostridium butyricum은 amylase, protease 등 소화효소를 생성하기도 하여 소화에 도움이 될 수 있다.9)

Lactobacillus sporogenes의 장 건강 유용성

Bacillus coagulans로도 불리우는 Lactobacillus sporogenes는 통성혐기성(facultative anaerobe)의 그람양성(gram-positive) 포자 형성(spore-forming) 균으로, 젖산(lactic acid)을 생성하여, BacillusLactobacillus 속의 특성을 모두 가지고 있어,19) 유포자성유산균(有胞子性乳酸菌, spore forming lactic acid bacteria)으로 일컬어지기도 하며,20) 1959년 ‘비오비타 과립®’ 허가 당시에는 ‘활성유산균’으로 표기된 바 있다. Lactobacillus sporogenes는 내열성과 내산성이 강하여 위산이나 열에 안정하며, 포자를 형성하여 장내 정착 번식력이 강하고, 다량의 젖산과 항균성 물질을 생성하여 이를 통해 정장 효과를 나타낸다.21) 젖산의 장 건강에 대한 효용성은 널리 알려져 있는데, 소화효소 분비 촉진, 장 연동운동 활성화, 대장균 등 유해균의 증식 억제 등의 작용을 한다.22-24) 또한 bacteriocins과 bacteriocins 유사물질, 단쇄지방산 등을 생산하여 장내 유해균의 성장을 억제할 수 있다.19) Lactobacillus sporogenes는 소화효소 생성능이 있는데, 특히 난소화성 탄수화물 분해능이 있으며 당류를 분해하여 체내 흡수를 용이하게 하는 α-galactosidase,25) 유당을 분해하여 유당불내증을 예방할 수 있는 β-galactosidase 등의 효소를 생성한다.26) Lactobacillus sporogenes 장 건강 유용성은 다수의 임상시험 통해서 입증이 되었는데, 특히 설사에 대한 개선 효과가 현저한 것으로 보고되고 있다.19,27) 안전성에 대한 연구도 다수 이루어져, 비오비타에 배합된 Lactobacillus sporogenes IDCC 1201의 경우, 전장유전체분석(whole-genome analysis)을 통해 항생제 내성이나 독성 유전자가 없음이 확인된 바 있다.28)

Bacillus subtilis의 장 건강 유용성

Bacillus subtilis는 호기성(aerobic)의 그람양성(gram-positive) 포자 형성(spore-forming)균으로 다른 2균와 마찬가지로 포자를 형성하는 특성으로 보관이나 유통 시 안정하며 복용 시에도 위산에 안정하다. 소화효소를 생산하고 전분을 당으로 분해하는 특성이 있어29) 일본에서는 당화균(糖化菌)이란 명칭이 사용되기도 하며,30) 국내에서는 유사한 의미로 1959년 ‘비오비타 과립®’ 허가 당시에 ‘활성소화균’으로 표기된 바 있다. 문헌에 따르면, Bacillus subtilis는 전분 분해효소로 전분의 이용률을 높혀주는α-amylase, 단백질 분해효소로 단백질 및 아미노산의 이용성을 높여주며 암모니아 배설량을 감소시켜주는 protease, 섬유소 분해효소로 특히 장내 점도를 떨어뜨려 소화율을 향상시키는cellulase 등을 생성하여 장내 소화작용과 다른 유산균의 번식을 돕는다.31) 이러한 다양한 소화효소 생성능은 Bacillus subtilis가소화균(消化菌)으로 불리우는 근거가 된다. 한편, 유해균의 억제작용이 있어 장내 상피세포에서 Salmonella enteritidis, Staphylococcus aureus 등 병원균에 대한 길항작용이 보고된 바 있다.32,33)또한 항염증 작용이 있어, 장내 염증 반응을 약화시키고 예방할 수 있으며, 장 장벽(intestinal barrier)의 기능을 강화하는데 도움을 줄 수 있음이 알려져 있다.34)

비오비타 3균의 배합의의

프로바이오틱스에 속하는 생균(bacteria)은 포자를 형성하는 균(spore-forming bacteria)과 포자를 생성하지 않은 균(spore-forming bacteria)으로 나뉘는데, 비오비타 3균은 모두 포자를 형성하여 외부 환경에 대한 안정성을 나타내며, 위장관 내부의 다양한 화학적 변화에 대해 사멸되지 않고 장에 도달할 수 있어(Fig. 1),특히, Lactobacillus나 Bifidobacterium 등 으로 대변되는 프로바이오틱스의 대부분을 차지하는 유산균과는 다르다는 차별점이 있다. 장에 도달한 비오비타 3균은 각 균의 산소를 필요로 하는정도에 따라 증식하는 부위에 차이가 있다. 하나의 긴 관으로 되어 있는 장은 입과 가까운 상단의 일수록 산소의 농도가 높고, 하단의 대장쪽으로 갈수록 산소의 농도가 낮아진다.35) 따라서 장내 미생물은 생육에 필요한 산소의 농도에 따라 증식하는 부위가 결정되는데, 편성호기성균(산소가 없으면 생육할 수 없는 균)은 장 내에서도 산소농도가 상대적으로 높은 소장의 상부에서 주로 증식이 용이하고, 편성혐기성균은 산소의 농도가 낮은 대장에서 주로 증식을 한다. 실제로 앞선 연구사례에 따르면, 호기성균인 Bacillus subtilis는 돼지를 대상으로 한 동물시험에서 경구 섭취 시, 70~90%가 위와 소장의 근위부(proximal part)에서 발아하여 증식하는 것으로 보고되었다.36) 또한 통성혐기성균인 Lactobacillus sporogenes는 컴퓨터 제어 체외 모델(computer controlled in vitro model)을 통해 인간 성인의 생리적 조건을 유사하게 구현하여 평가한 결과, 90%가 소장에서 발아하는 것으로 나타났으며,37) 성인이 섭취시 포자상태로 위를 통과하고 십이지장에서 발아하기 시작하여 영양이 풍부한 소장에서 주로 증식을 하며, 소장에서 2~5시간 머문 후 대장으로 이동하여 다시포자를 형성하는데 영양이 부족한 환경인 대장에서의 포자 발아 가능성은 매우 낮은 것으로 분석된 바 있다.38) 한편, 편성혐기성균인 Clostridium butyricum는 생쥐(rat) 대상 동물시험 결과, 섭취후 30분 경과시 소장상부~중부에서 발아하고, 2시간 후에 소장하부에서 증식을 시작하여, 섭취 후 12~24시간에는 주로 맹장(cecum)과 결장(colon)에서 증식/분포하는 것으로 확인되었다.39)



Fig. 1. Classification of ‘BIOVITA family®’ probiotic bacteria according to spore formation

주로 증식하는 부위가 다른 3가지 균은 각각의 특성으로 인해 장의 하단부에 위치하는 균의 증식에 영향을 미친다. Bacillus subtilisLactobacillus sporogenes는 아밀라아제를 생산하고 전분을 당으로 분해할 수 있어,40,41) 주로 통성혐기성으로서 소장하부에 분포하며 전분을 분해할 수 없는 lactobacillus 속 유산균의 증식을 촉진할 수 있다. 실제로 Bacillus subtilis에 속하는 균주로 연구된 선행연구사례들에 따르면, Bacillus subtilis가 유산균(lactobacilli)의 성장과 생존력을 증가시키는데 영향을 미침이시험관 시험을 통해 확인된 바 있으며,42-44) 육계(broilers)의 Lactobacillus sporogenes의 섭취가 맹장(cecum)의 유산균(lactobacilli)수를 유의적으로 증가시킨다는 동물시험결과도 보고되고 있다.45) 유포자성유산균 Lactobacillus sporogenes와 장내 유산균의 증식은 젖산을 생성하고 장 하단부인 대장의 약산성 환경(pH 5.5~ 6.2)을 조성에 기여하여,21,46) 주로 대장에서 증식하는 Clostridium butyricumBifidobacterium sp.의 증식력을 증대시킬 수 있다.일반적으로 소장은 pH 6.4~7.4 (근위부~원위부)의 산도(acidity)를 보이며,47) 대장의 경우 상단부(proximal colon)는 약산성(pH 5.7) 환경을 보이고, 이 부위로부터 멀어질수록 중성환경(pH 7.0)으로 변화하는데,48) 인간 대변을 분석한 연구에서 pH 6.5 환경에 비하여 pH 5.5 환경에서 낙산의 생성이 현저히 증가되는 등 장내 미생물무리의 종 구성과 대사생성물이 pH 5.5와 pH 6.5 사이에서 유의하게 변화되는 것으로 관찰되었다.49) 다른 사례로 돼지를 대상으로한 동물시험 연구에 따르면, Lactobacillus sporogenes의 투여가 결장의 Bifidobacterium sp.의 수를 증가킴이 확인 되었다.50) 한편, Clostridium butyricum이 젖산을 생성하는 유산균(Lactobacillus sp., Bifidobacterium sp.)의 증식을 촉진하는 상호작용이 밝혀지기도 하였다.51) 즉, 장내 증식 부위가 다른 비오비타 3균은 소장부터 대장까지 장 전체에 걸쳐서 각각의 정장 작용을 할 뿐아니라 다른 유익균의 증식을 증대하는 상호작용을 통해 정장작용의 상승효과를 발휘할 수 있다는 배합의의가 있다(Fig. 2).



Fig. 2. Main proliferation sites for BIOVITA 3 bacterial species and their mutual interactions
결 론(Conclusion)

비오비타 과립이 한국에서 최초로 프로바이오틱스를 함유한정장제 의약품으로 허가된 1950년대는 한국전쟁을 치른지 불과 얼마되지 않는 시점으로서 의약품이 매우 부족한 사회 환경으로 비오비타 과립은 장 질환 치료제 이자, 당시 소아, 특히 모유 대신 분유를 먹는 어린이를 위한 영양제로서의 역할까지 반영된 다양한 효능•효과 를 부여 받은 바 있다. 이후, 사회•경제적 발전을 거듭하면서 일반 대중의 삶의 질의 향상되고 건강 관리의 중요성을 인식하게 되면서, 프로바이오틱스는 점차 장 질환의 치료제가 아닌 질환의 발생을 예방하고 장을 건강한 상태로 유지할 수 있도록 도움을 주는 건강기능식품 및 상시 섭취를 권장하는 식품의 범주로서 그 영역을 확장해 왔다. ‘삶의 질 ’이 중요시 되는 현대의 보건의료 정책은 질병의 치료뿐만 아니라 예방을 통해 개인의 신체적, 정신적 건강한 삶을 유지하는 데에 초점을 맞추고 있다.52) 과거 장 질환 치료제로서의 의약품이었던 비오비타의 일반 식품 전환은 보다 많은 대중이 프로바이오틱스의 상시 섭취를 통하여 장을 건강한 상태로 유지하도록 한다는 의미가 있으며, 이는 세계보건기구(WHO)의 ‘모든 이에게 건강을(Health For All)’이라는 시대정신53)에 부합한다고 판단된다.

앞서 살핀 바에 따르면, 비오비타 3균은 프로바이오틱스의 대부분을 차지하는 유산균과는 달리 포자를 형성하여, 보관이 용이할 뿐 아니라 보다 안정적으로 장에 도달할 수 있다는 특징이 있으며, 각각의 균주 고유의 특성으로 장 건강에 유용성을 발휘할 뿐 아니라 장내 정착하는 부위가 달라서 소장 상부부터 대장 말단까지 장 전체에 걸쳐 유익성을 발휘할 수 있다는 장점이 있었다. 뿐만 아니라, 각 균은 다른 유익균의 증식을 증대하는 상호작용을 통해 정장작용의 상승효과를 발휘할 수 있었다.저자는 이제는 식품으로서 발매되는 ‘비오비타’가 보다 많은 대중의 장 건강유지에 기여하기를 기대하며, 앞으로 보다 발전적으로 진보(進步)하는 변화를 거듭하기를 바란다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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August 2021, 65 (4)
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