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Establishment of 2nd National Reference Standard for Purified Vi Polysaccharide Typhoid vaccine
Yakhak Hoeji 2021;65(3):217-222
Published online June 30, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

So Young Kim*,***, Sunmi Lee**, Sol Jeon*, Misook Yang*, Chulhyun Lee*, Jeewon Joung*, Youngun Lee**, Sunyoung Park**, Jin Tae Hong***, and Jong Won Kim*,#

*Vaccines Division, National Institute of Food & Drug Safety Evaluation, Ministry of Food and Drug Safety
**Boryung biopharma Co., Ltd.
***College of Pharmacy, Chungbuk University
Correspondence to: Jong Won Kim, Vaccines Division, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, Ministry of Food and Drug Safety (MFDS), Osong Health Technology Administration Complex, 187, Osongsaengyeong2(i)-ro, Osong-eup, Cheongwon-gun, Chungcheongbukdo 363-951, Korea
Tel: +82-43-719-5401, Fax: +82-43-719-5400
E-mail: jongwonkim@korea.kr
Received April 5, 2021; Revised May 25, 2021; Accepted June 21, 2021.
Abstract
This study aimed to establish a national reference standard for the purified Vi typhoid vaccine. The first national standard for the typhoid vaccine established in 2009 is currently outdated; hence, Boryung Biopharma Co. produced 4,070 vials of a candidate vaccine as per the second standard outlined in 2018. The large-scale manufacture of the standard candidate was guaranteed through quality tests and accelerated and long-term stability tests. Reference standards ensure the accuracy and reliability of the results of quality control tests for vaccines. Thus, a collaborative study was conducted to estimate the potency of the candidate material as per the second national standard using the test methods of HPAEC-PAD (High Performance Anion-Exchange Chromatography with Pulsed Amperometric Detection) and rocket immunoelectrophoresis. The HPAEC-PAD result was 51.5 μg/vial (95% confidence interval [CI]: 50.70-52.29 μg/vial). On the other hand, the rocket assay result was 63.4 μg/vial (95% CI: 61.08-65.89 μg/vial). In addition, the precision and proficiency of the institutes was confirmed by the CV and robust Z-score, respectively. The candidate will be registered for use as the second national standard for the purified Vi typhoid vaccine after evaluating its long-term stability. After registration, it will contribute to securing the reliability and consistency of the quality control test results for typhoid vaccines by being used in the national release system and quality control of the manufacturer.
Keywords : Purified Vi typhoid vaccine, National Reference Standard, Quality control
서론(Introduction)

장티푸스 장티푸스균(Salmonella enterica serovar Typhi)은 제2급 법정감염병에 속하며 장내 세균과 통성혐기성세균으로 (facultative anaerobic bacteria) 그람 음성의 간균이다.1) 장티푸스균의 항원은크게 세 종류로 O-항원(somatic antigen), H-항원(flagella antigen), Vi-항원(virulence antigen)이 있다.2) 이 중 Vi 항원은 S.Typhi의다당류 협막(polysaccharide capsule)을 형성하며, 이 항원에 대한 항체는 장티푸스를 예방할 수 있다고 알려져 있다.3) 또한 장티푸스균은 사람이 유일한 병원소로 주로 오염된 식수, 음식물에의해 감염이 된다.4) 외국의 경우 연간 약 2,200만 명의 환자가발생하며 이중 약 20만 명이 사망하는 것으로 추정되고 있으며대부분 국가에서 발병하나 남부 중앙아시아, 동남아시아에서 발생률이 높은 것으로 나타난다.5) 국내의 경우 장티푸스 발병은1970년대 이전에는 연간 3,000~5,000명 수준이었으나 최근에는매년 200명 내외로 감소하였지만, 지속해서 발생하고 있다.6)

우리나라에서는 장티푸스 보균자 가족 등 밀접접촉자, 장티푸스 유행지역 여행자 또는 체류자 등 고위험군 대상으로 예방접종을 권고하고 있으며 예상 노출 일로부터 최소 2주 이전에 접종 완료를 권하고 있다. 백신의 종류로는 경구용 약독화 생백신과 주사용 정제 브이아이 장티푸스백신이 있으며 현재 국내 허가된 정제 브이아이 장티푸스백신은 Table 1과 같다.7,8) 장티푸스백신의 생산 일관성을 확보하기 위하여 품질관리 시험을 수행하며 품질시험 중 특히 역가(함량)시험이 중요하다. 장티푸스함량측정 시험법에는 다양한 종류가 있지만, 그중 Rocket immunoelectrophoresis (로켓면역전기영동법, 이하 로켓법)은 항원-항체반응 교차전기영동법으로 1960년 Rossler에 의해 시도되어 Laurell이 확립한 시험방법으로 침강선이 로켓상으로 보이기때문에 로켓법이라고도 한다.9) 로켓법은 겔에 확산한 선을 시험자가 자로 재서 측정하기 때문에 주관성 개입 및 정확성이 낮은 단점이 있다. 반면 High Performance Anion-Exchange Chromatography with Pulsed Amperometric Detection (이하 HPAEC-PAD)법은 당단백질의 당이나 단당류, 시알산 등을 분석하는데 사용되는 분석 기술이다. 당류는 보통 pKa 12~14의 값을 가지므로 높은 pH상에서 수산기(hydroxyl group)는 부분적 또는 전체적으로 산소산이온(oxyanion)이 되어 당류가 음이온 형태를 띄게 되므로 음이온 교환수지를 통해 당류를 분리할 수 있다. Vi polysaccharide는 NaOH에 의해 de-O-acetylation 및 가수분해가 되어 oligo-saccharide로 바뀐 후, 높은 염기성 조건에서 수산화기가 이온화되어 음이온교환컬럼을 통과하여 선택적으로 분리됨으로써 PAD에 의해 전기화학적으로 정량할 수 있다.10-12) HPAEC-PAD법은15~200 µg/mL의 범위에서 정확성 및 재현성이 좋은 결과를 얻을 수 있다고 알려져 있는 방법이다. 최근에는 주관성 개입 등정확도 낮은 로켓법 보다 HPAEC-PAD법과 같은 최신의 기법으로 백신의 품질관리에 사용되고 있다.

List of Approved typhoid vaccines in Korea

Product Name Manufacturer
Zerotyph Injection (Purified Vi polysaccharide vaccine)
Zerotyph II Injection (Purified Vi polysaccharide vaccine)
BORYUNG
Biopharma Co.

Vivotif Capsule (live attenuated vaccine) DAEWOONG Pharmaceutical Co.


생물학적제제는 생물체에서 유래된 물질의 복잡한 분자구조로 되어 있어 품질관리에 어려움이 있으며, 자사 표준품을 사용할 경우 신뢰성에 문제가 발생할 수 있다. 이에 따라 세계보건기구(WHO)는 바이오의약품의 국제표준화를 일환으로 국제표준품 확립을 지속해서 수행해오고 있다. WHO에서는 국제 공동연구를 통해 1st international standard for Vi polysaccharide of S. Typhi (NIBSC code: 16/126)를 확립하였다.13) 이는 현재 허가된또는 개발 중인 장티푸스백신의 역가와 품질 요건 등을 보증하는 실험적 방법들의 calibration과 harmonization을 위해 다양한역가 시험법에 대한 표시 역가값이 설정되었으며 그 중 로켓법의 국제 공동연구에 식품의약품안전처도 참여하여 국제표준품확립에 기여하였다. 또한 국제표준품 확립 이전인 2009년에 제1차 정제 브이아이 장티푸스 국가표준품이 확립을 통해 국내의장티푸스백신 품질관리시험 결과의 신뢰성을 확보하였다. 그러나 1차 정제 브이아이 장티푸스백신 국가표준품의 경우 로켓법을 이용하여 표준품 역가산정을 하였지만 HPAEC-PAD법에 대한 표준품의 역할도 가능할 수 있게 2차 국가표준품의 역가 산정에 두 가지 방법(로켓법과 HPAEC-PAD법)으로 설정하고 최종적으로 2차 국가표준품 확립하여 장티푸스백신의 품질관리에 활용하고자 한다.

방법(Methods)

정제 브이아이 장티푸스백신 후보물질 제조

Salmonella typhi Ty2 N446 균주를 synthetic nutrient (SN) 액상배지와 함께 250 L 배양기에서 37°C 8시간 배양하였다. 이후페놀을 이용하여 불활화한 다음 원심분리하여 상층액 회수하였다. 겔크로마토그래피를 이용하여 정제하고 한외여과 후 동결건조한 것을 원말이라 하며, 원말 및 최종원액은 러시아의 제조사(ATV-Team)에서 생산하였다. 이후 최종원액 충전, 동결건조 및라벨링을 국내 제조소((주)보령바이오파마)에서 수행하였으며, 2차 국가표준품 후보물질을 4,070 바이알 제조하여 −20°C 보관하였다.

표준품 후보물질의 품질평가

동결건조 된 표준품 후보물질은 성상, pH, 함습도시험, 불용성이물시험, 기밀도시험, 무균시험, 불용성미립자(바이알)시험, 질량편차시험 등 제제학적 특성에 따른 시험은 대한민국약전(Korean Pharmacopoeia, KP)의 주사제항 및 일반시험법에 따라 수행하였으며 그 외 확인, 분자량측정시험, Vi 함량시험은 「생물학적제제 기준 및 시험방법」정제 브이아이 장티푸스백신의 완제의약품항의 시험법에 따라 수행하였다.14)

정제 브이아이 장티푸스백신 후보물질의 공동연구

표준품 후보물질의 공동연구는 시험법(로켓법, HPAEC-PAD법)에 따라 2개로 나눠 진행하였으며, 우선 정제 브이아이 장티푸스백신 허가품목을 보유한 국내 제조사와 평가원 백신검정과를중심으로 로켓법을 이용하여 역가 산정 연구를 진행하였다(3개기관). 또한 HPAEC-PAD법은 정제 브이아이 장티푸스 단백접합백신 개발사와 국내 품질검사기관 및 백신검정과에서 공동연구를 수행하였다(4개 기관). 다기관 공동연구는 예비실험을 수행하여 공동연구 프로토콜을 확립한 후 본 실험에서 6회 또는 10회 반복시험을 실시하여 두 개 시험법에 의한 함량을 측정하였다. 로켓법은 국가표준품을 대비하여 역가를 산정하였으며, HPAEC-PAD법은 국제표준품을 대비하여 후보물질의 역가를 산정하였다.

1) 로켓법

Salmonella Vi-antiserum (Denka Seiken, USA)이 첨가된 1%Agarose (Sigma, USA) 겔을 제조한 후 열을 가하여 7.5 cm×10 cm 겔본드 필름의 친수성 표면을 수평대 위에 놓고 녹인 겔 용액을 부어 1시간 동안 굳힌다. 굳은 아가로오스 겔에 gel puncher를 이용하여 샘플 로딩 웰을 만든 후 1차 국가표준품(NIFDS 09/ 034)의 희석비율 70, 100, 130%와 후보물질의 희석비율 100%를각 웰에 로딩한 다음, 전기영동장치 뚜껑을 닫고 100 V, 50 mA에서 1시간 30분간 전개 시킨다. 전개가 끝난 후, 겔을 수평대위로 올린 다음 1X 트리신 버퍼로 적신 블롯팅 종이를 공기가들어가지 않게 겔 위에 밀착시킨다. 이후 여러 겹의 종이타올을얹은 후 압력을 가하여 18시간 이상 방치한다. 이후 coomassie blue 염색용액으로 염색 후 탈염색 시킨 다음 표준품 및 검체의전개된 길이를 측정하여 표준품 검량선 대비 후보물질의 농도를 구한다.

2) HPAEC-PAD법

본 시험법에 사용한 장비는 Bio-LC인 HP- ICS-3000 또는 ICS-5000 (Thermo, USA)를, 분석프로그램은 Chromeleon (6.80 Ver.)을 사용하였다. 이동상 A는 992 mL의 초순수에 8mL의 수산화나트룸액을 첨가하여 조제하며, 이동상 B는 는 992 mL의 초순수에 12.75 g의 질산나트륨을 녹인 후 8mL의 수산화나트룸액을첨가하여 조제하였다. 정제 브이아이 다당류 국제표준품(NIBSC, 16/126)은 초순수와 5M 수산화나트륨액을 이용하여 0, 10, 20, 30, 40, 50 μg/mL로 희석하고 검체인 후보물질은 2배, 4배 희석하여 사용했다. 준비된 시료를 다당류 분리에 용이한 컬럼(길이250 mm, 내경 4 mm, Thermo)에 25 μL 주입한 후 유속 1mL/min으로 검출은 펄스 전류 측정 검출(PAD)한다. 처음 15분은 이동상 A 100%로, 이후 35분까지는 이동상 A와 B의 비율을 0:100으로 linear gradient하고 이후 45분까지는 이동상 A로 재생시킨다. 후보물질의 함량은 표준액의 피크면적 대비 검액의 피크면적비로 계산하였다.

공동연구 결과데이터 및 통계분석

각 시험법에서 기관별로 결괏값에 차이가 있는지를 확인하기위해 분산분석을 실시하며 분산분석결과 유의한 차이가 있는 경우 Tukey의 HSD방법으로 다중비교를 실시하여 어떤 기관 간에차이가 있는지를 알아보며 유의수준 5%로 차이의 유무를 판단한다. 각 시험법의 역가는 시험결과 값의 기하평균으로 추정하며 기하평균에 대한 95% 신뢰구간을 제시한다.

표준품 후보물질의 장기보존시험 및 가속시험

국가표준품으로서의 적합성을 확인하기 위하여 식품의약품안전처의 의약품 등의 표준품안정성시험 지침에 따라 장기보존시험 및 가속시험을 수행하였다.15) 동결건조된 후보물질의 보관온도 조건인 −20°C에서 0, 3, 6, 9, 12개월 안정성시험을 통해 후보물질의 안정성을 확인하였으며 가속시험의 경우 25°C에서 0, 1, 3, 6개월 수행하였다. 안정성시험 항목으로 가속시험은 pH, Vi 함량, 함습도 시험을 수행하였으며, 장기보존시험은 성상, pH, Vi 함량, 확인, 무균 기밀도, 함습도, 분자량 측정시험을 수행하였다. 시험항목의 기준은 pH는 6.7~7.3, 함량시험은 표시량의70.0~130%, 함습도는 1.0% 이하, 분자량 측정시험은 0.50 이하로 설정하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

정제 브이아이 장티푸스백신 후보물질의 특성분석

동결건조 된 표준품 후보물질은 성상, pH, 합습도, 질량편차,페놀함량, 불용성이물, 불용성미립자 시험은 대한민국 약전의 주사제항 및 일반시험법에 따라 수행하였으며, 그 결과 모두 허용 기준에 적합한 것을 확인하였다(Table 2). 국가표준품 후보물질의 주성분을 측정하기 위해서 확인, Vi 함량시험을 수행하였으며 정제 브이아이 장티푸스백신의 완제의약품과 동일한 기준에서 모든 적합한 결과를 확인하였다. 적합한 품질이 확인된 후보물질의 예비 역가를 확인하기 위하여 Vi 함량시험을 6회 반복시험하였고, 그 결과 평균 56.5 µg/바이알로 확인할 수 있었다.

The results of quality test of Purified Vi typhoid vaccine candidate

Test Method Acceptance Criteria Result
Appearance White crystalline powder Pass
pH 6.7 ~ 7.3 7.08
Phenol content ≤ 0.25 w/v% 0.0053 w/v%
Vi content 70.0~130.0 % of the labeled amount 96.32 %
Molecular weight Kd < 0.50 Pass
Identification Identification of distinct sedimentation line Pass
Sterility No bacterial growth Pass
Mass variation average mass (10 vials): ± 15 % 10.8 mg, +4.6%, -2.6%
Leak test No leak Pass
Moisture content ≤ 1 % 0.36 %
Foreign Insoluble Matter test No foreign insoluble matter Pass
Insoluble Particulate More than 10 µm: ≤ 6,000 particles Pass
Matter test More than 25 µm: ≤ 600 particles Pass


표준품 후보물질의 안정성 연구

제조된 정제 브이아이 장티푸스백신 국가표준품 후보물질의장기보존시험을 수행하였으며, 그 결과는 Table 3과 같다. 후보물질의 보관온도 조건인 −20°C에서 0, 3, 6, 9, 12개월의 후보물질을 시험한 결과 모두 기준에 적합한 것을 확인하였고 12개월동안 역가에 유의미한 차이가 없는 것을 확인하였다. 또한 가속시험을 수행하였을 때 역시 역가 값이 최솟값 96.32%에서 최댓값 114.06%로 품질의 적합 기준인 70~130%의 범위 안에 포함되어 6개월까지 후보물질이 안정한 것을 확인하였다(Table 4).

The results of Long term stability test for purified Vi typhoid vaccine candidate

Test method Acceptance criteria Long-term stability (Month)

0 3 6 9 12
Appearance Dissolved, colorless transparent liquid pass pass pass pass pass
pH 6.7 ~ 7.3 7.08 7.09 7.09 7.09 7.10
Vi content 70.0 ~ 130.0 % 96.32 124.15 93.10 117.41 110.38
Identification Distinct sedimentation line pass pass pass pass pass
Sterility No bacterial growth pass pass pass pass pass
Leak test No liquid penetration pass pass pass pass pass
Moisture content ≤ 1.0 % 0.36 0.20 0.27 0.28 0.30
Molecular weight Kd < 0.50 0.019 - - - 0.024

The results of a short term accelerated test for purified Vi typhoid vaccine candidate.

Test Method Acceptance Criteria Short term accelerated test (Month)

0 1 3 6
pH 6.7 ~ 7.3 7.08 7.09 7.13 7.10
Vi content 70.0 ~ 130.0 % 96.32 108.73 114.06 97.91
Moisture content ≤ 1.0 % 0.36 0.44 0.20 0.24


정제 브이아이 장티푸스백신 후보물질의 역가

제조사 및 규제기관에서 백신의 품질관리를 위한 품질시험수행 시 표준물질로 사용할 수 있는 표준품을 확립하기 위하여 표준품의 표시 역가가 부여되어야 한다. 이러한 표시역가를 설정하기 위하여 표준품의 역가인 Vi 함량을 측정하는 방법으로 로켓법과 HPAEC-PAD법으로 나눠 제조사 등 공동연구 참여기관에서 각각 10회, 6회씩 수행하였다. 각 공동연구 시험기관별 측정된 값의 역가는 기하평균(GMT; Geometric Mean Titer)으로,시험기관별 변동성을 확인하기 위하여 기하변동계수(GCV; Geometric Coefficient of Variation)를 제시하고, 기관별 역가 차이를 확인하기 위하여 일원분산분석(One-way ANOVA)으로 분석하였다. 로켓법으로 공동연구한 결과, 공동연구기관별 기하평균은(GMT)은 Lab A 58.15, Lab B 62.22, Lab C 70.57으로 나타났으며, 기하변동계수(GCV)는 Lab A 5.93%, Lab B 6.40%, Lab C 6.38%로 나타났다(Table 5). HPAEC-PAD법 결과에서는Lab A 52.94, Lab D 51.69, Lab E 49.59, Lab F 51.78로 나타났으며, 기하변동계수(GCV)는 Lab A 1.09%, Lab D 1.84%, Lab E 4.77%, Lab F 2.75%로 나타났다. 두 시험법의 집단간 변동계수를 비교한 결과 로켓법보다 HPAEC-PAD법이 3.66%로 변동성이 더 낮은 것을 확인할 수 있었다. 공동연구 결과를 일원분산분석한 결과 C 기관과 다른 기관의 평균 역가간 통계적으로 유의한 차이가 있다고 보였지만(p<0.001) 각 기관 내에서 안정적으로 표본이 얻어졌는지 확인하기 위해 Robust Z-score를 확인하였고 모든 기관의 데이터가 절댓값 2 이하를 충족하였으므로전체 기관의 결과를 역가 산정에 포함하였다. 표준품 후보물질의 최종 기하 평균 역가는 로켓법은 63.4 µg/바이알이며 95% 신뢰구간은 61.08~65.89 µg/바이알, HPAEC_PAD법은 51.5 µg/바이알이며 95% 신뢰구간은 50.70~52.29 µg/바이알로 나타냈다(Table 6).

Results from collaborative study comparing potency of purified Vi polysaccharide typhoid vaccine candidate

Test method Laboratory a Result

N b GMT c GCV d (%) Inter GCVe (%)
Rocket A 10 58.15 5.93 10.16
B 10 62.22 6.40
C 10 70.57 6.38

HPAEC-PAD A 6 52.94 1.09 3.66
D 6 51.69 1.84
E 6 49.59 4.77
F 6 51.78 2.75

aLaboratory: one of the participating laboratories, the National Center for Lot Release, Boryung Biopharma. Co. (Korea), SK bioscience CO. (Korea) and Korea Vaccine Co. (Korea), International Vaccine Institute(Korea), Korea Pharmaceutical Test & Research Institute

bN: number of tests

cGMT: geometric mean titer

dGCV: geometric coefficient of variation among tests for each test institution

eInter GCV: geometric coefficient of variation among test institutions for each standard material


Assigned Value of 2nd national reference standard candidate for purified Vi typhoid vaccines

Test Method Assigned value (GMT) 95% Confidence Interval (CI)
Rocket immunoelectrophoresis 63.4 µg/vial 61.08 ~ 65.89
HPAEC-PAD 51.5 µg/vial 50.70 ~ 52.29

결론(Conclusion)

정제 브이아이 장티푸스백신의 유효성 품질관리에 중요한 함량시험인 로켓법은 현재 국내 생물학적제제 기준 및 시험방법및 해외공정서 등에 기재되어 국내 백신 제조사와 품질 검사기관에서 사용되고 있다. 로켓법에는 정제 브이아이 장티푸스백신1차 국가표준품이 사용되고 있으나 표준품의 재고소진으로 인해 2차 국가표준품을 확립하여 등록 및 분양하고자 하였다. 2차국가표준품 후보물질은 2018년 보령바이오파마(주)에서 동결 건조된 4,070 바이알을 제조하였고, 후보물질에 대한 품질평가 및안정성시험을 수행하였다. 제조된 국가표준품 후보물질의 역가산정을 위해 국내 장티푸스백신 관련 제조사 및 품질 검사기관과 함께 다기관 공동연구를 수행하였다. 공동연구에는 두 가지시험법을 적용하였다. 기존 국가출하승인 검정시험에 적용해온로켓법과 최신의 함량시험법인 HPAEC-PAD 법이었다. HPAEC-PAD법은 다당류 함량 분석에 대표적으로 쓰이고 있는 시험법으로 WHO에서 Citrobacter freundii과 Salmonella enterica subspecies enterica serovar Typhi으로부터의 Vi 다당류 국제표준품을 확립할 때도 사용된 방법이다. 또한, 국내 백신 제조사에서 정제 브이아이 장티푸스 다당류 접합 백신이 임상시험 진행 중임을 고려하고 향후 국내 제품개발 촉진 및 백신 자급화를 위하여HPAEC-PAD 방법을 이용한 표준품의 함량 값을 설정하였다. 네기관에서 HPAEC-PAD법을 이용하여 역가를 산정한 결과, 기관내 CV(%)는 모든 기관에서 5% 이하의 높은 정밀성을 보였다.하지만, 분산분석 결과에서 기관 간에 차이가 존재하는 것으로확인되었지만 이는 하나의 기관 내 결괏값의 정밀성이 매우 높으므로 작은 차이에도 유의한 차이가 있다고 확인되는 것으로예상된다. 표시 역가가 설정된 표준품은 2020년 식품의약품안전처 시험검사발전심의위원회 등 표준품 등록 절차를 거쳐 등록되었으며, 추가 안정성 결과를 확보한 다음 국가출하승인 및 백신 제조사 및 품질검사 시험기관에 분양을 통해 장티푸스백신의 일관성 및 신뢰성 있는 제품을 확보하는데 이바지할 수 있을 것이다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

국가표준품 후보물질을 제조하고 확립하기 위해 연구에 참여해준 기관 (주)보령바이오파마, 에스케이바이오사이언스(주), (주)한국백신, 국제백신연구소, 한국의약품시험연구원 그리고 통계분석 관련 자문해주신 숙명여자대학교 여인권 교수님 모두에 감사드립니다. 본 연구는 식품의약품안전처 연구개발비(19201MFDS258)로 수행되었다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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June 2021, 65 (3)
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