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Differences in Pharmacogenomic Information Reflected in Approved Drug Labels of Korea and the United States
Yakhak Hoeji 2021;65(3):174-182
Published online June 30, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Mijin Lee*,†, Ji Min Han**,†, Young Ock Kim***, Jeong Yee****, Hye Sun Gwak***,****,#, and Kyung Hee Choi*,#

*College of Pharmacy, Sunchon University
**College of Pharmacy, Chungbuk National University
***Clinical Biohealth Graduate School, Ewha Womans University
****College of Pharmacy and Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University
Correspondence to: Kyung Hee Choi, College of Pharmacy, Sunchon University, 255 Jungang-ro, Suncheon, Joellanam-do 57922, Republic of Korea
Tel: +82-61-750-3763, Fax: +82-61-750-3708
E-mail: khchoi@scnu.ac.kr

Hye Sun Gwak, College of Pharmacy and Pharmacy of Graduate School, Ewha Womans University, 52 Ewhayeodae-gil Seodaemungu, Seoul 03760, Republic of Korea
Tel: +82-2-3277-4376, Fax: +82-2-3277-3051
E-mail: hsgwak@ewha.ac.kr

These authors contributed equally to this work.
Received March 3, 2021; Revised April 29, 2021; Accepted May 12, 2021.
Abstract
Pharmacogenomics (PGx) is a field of precision medicine that enables prediction of adverse reactions and efficacy of drugs based on genetic variation. Therefore, due to the availability of drug genomics information, personalized treatment has become possible. In this study, we analyzed the FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling to identify the number of drugs with PGx biomarker information on their label that has been updated in June 2020. Simultaneously, we attempted to confirm and compare the drug genomics information in Korea. The drug information, including the genomics information, on the labels was verified, and then, the drugs were classified and compared with the ATC drug efficacy group in Korea and the United States. There were PGx-related descriptions on the product labels of 298 medicines in US. Especially in Korea, 147 drugs with a description on genomic information were identified. In this study, we showed that the antineoplastic and immunomodulating agents account for more than half of the drugs with the genomic information and description regarding the requirement or recommendation for genetic biomarker testing on their label. In Korea, a similar pattern has been observed; however, the number is smaller than that confirmed by the US FDA.
Keywords : Pharmacogenomics, personalized medicine, biomarkers, drug labeling
서론(Introduction)

약물유전체는 유전체 변이와 관련된 연구분야로 환자의 치료분야에 적용하는 경우 약물에 대한 이상반응 및 효과를 예측할 수 있다. 이는 특정 질병을 나타내는 유전자형에 대한 적절한 치료법을 제시함으로써 환자에 대한 개별화 치료의 근거를 제공한다.1,2) 개인간의 유전적 차이는 질병의 발생과 진행 또는 재발의위험을 포괄하여 적합한 약물치료와 치료용량 결정 및 약물의독성을 예측하는 등 질병과 치료 전반에 걸쳐 영향을 미칠 수있다. 1950년대 초 항말라리아제인 primaquine으로 인한 용혈반응이 포도당-6-인산탈수소효소의 유전적 결핍에 의해 발생한 것이라는 점이 밝혀진 이후 약물유전체는 급격한 발전을 이루었으며, 인간 게놈 프로젝트가 발표된 후에는 “pharmacogenomics”이라는 용어가 과학 보고서에 등장하기 시작했다.3,4)

유전체 활용의 대표적인 예로 혈전색전증의 예방에 널리 사용되는 항응고제 warfarin과 항혈소판제인 clopidogrel 등이 있다. Warfarin의 용량변동성에 영향을 주는 여러 요인 중 연령, 성별,체중, 신장, 인종 및 약물 상호 작용으로 인한 영향이 약 20%의 변화를 가져올 수 있다고 알려진 반면, 유전체 cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) 및 Vitamin K epoxide Reductase Complex Subunit 1 (VKORC1)의 대립 형질변이의 영향이 약 40%에 이른다는 사실이 밝혀짐에 따라 미국의 식품의약안전청(Food and Drug Administration, FDA)과 국내 식품의약품안전처에서는 허가사항에 warfarin의 초기용량을 결정하는데 CYP2C9 및 VKORC1유전적 인자를 고려할 것을 명시하고 있다.5,6) 또한, clopidogrel역시 미국 FDA에서는 CYP2C19 유전자형에 따라 환자를 식별하여 처방하도록 ‘박스경고’로 표기하고 있고 국내 허가사항에도 CYP2C19의 기능이 저하된 환자는 대체치료를 고려하도록표기되어 있다.7)

이외에도 인간 표피성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)의 유전자는 유방암의 15-20%에서 과발현되는데, 이 경우 HER2 과발현 여부를 확인하는 유전자 검사과정을 거쳐 약물반응을 예측하여 HER2 단백질의 세포 외 도메인 부위를 표적으로 하는 trastuzumab 치료를 결정할 수 있다.8)비소세포성폐암 환자의 치료에 사용되는 brigatinib의 경우에도치료 시작 전 anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase (ALK) 양성 상태를 평가하여 투여하도록 하여, 같은 부위의 종양이라도 다양한 유전자형을 갖는 환자들에게 맞추어 적용함으로써 치료 효과 및 안전성을 높일 수 있게 되었다.9)

이러한 약물유전체 정보를 바탕으로 개인별 맞춤 약물처방을위한 의학적 모델을 연구하고 제시하는 맞춤의학(personalized medicine)이 발달하였고, 이는 약물이상반응을 최소화하고 치료효과를 극대화하여 비용 절감을 통한 경제적 효과를 얻었다.10) 이러한 약물유전체 정보의 중요성은 약제 허가사항에도 반영되기 시작하여, 2008년부터 미국 FDA에서는 “Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling”의 형태로 매년 유전체 정보를 포함한 약물을 업데이트하여 발표하고 있으며, 국내의 경우도 2013년이후 본격적으로 유전형에 영향을 받는 의약품 정보 등을 제공하고 있다.6) 이처럼 유전체 차이에 따른 의약품 사용에 대한 외국의 활발한 움직임과 더불어 국내 의약품의 효과적인 사용과 안전한 적용을 위해 유전체 차이를 반영한 의약품의 허가내용을 확인하는 것이 필요하다. 따라서, 본 연구에서는 2020년 6월에 개정된 FDA의 “Pharmacogenomics Biomarkers in Drug Labels”에서제시하고 있는 정보를 분석하여 허가사항에 반영되어 있는 유전체 관련 정보 현황을 확인하고 국내 의약품 허가사항 정보와의비교를 통해 두 국가간 허가사항 반영 여부 및 그 특징을 분석하고자 하였다. 이를 통해 국가간 약물유전체 정보에 대한 반영내용을 용이하게 확인할 수 있는 정보를 제공하여 환자 개개인에게 효과적이고 안전한 약물 사용을 위해 활용하고, 더 나아가국내 허가사항 미반영 약물에 대해 평가하고자 하였다.

방법(Methods)

정보수집

미국과 한국 두 국가 간의 약물유전체 관련 허가사항 반영 현황을 비교하기 위해, 미국의 경우 의약품 규제기관인 FDA의 공식 웹사이트에서 제공 중인 2020년 6월 개정된 “Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling” 자료를 이용하였고, 국내 약물유전체 관련 허가사항의 분석은 한국 식품의약품안전처 의약품안전나라 의약품통합정보시스템 웹사이트에서제공하는 ‘한국인약물유전정보 데이터’ 자료를 2020년 8월 수집하여 각각 분석하였다.6,11) 각 국가에서 유전정보와 관련된 허가사항을 제공하고 있는 약물들의 성분명, 약효군, 생체지표에 대한 정보를 추출하고, 각 약물의 허가정보를 검색하여 유전체 정보가 반영된 항목 및 내용에 대한 비교 및 분석을 진행하였다.9,12)

분류기준

수집된 미국과 국내의 유전체 정보가 반영된 약물들은 정보수집 과정을 통해 조사된 허가사항 내의 유전학적 정보를 반영항목에 따라 분류하였다. 이때 유전학적 정보에 따라 치료할 개체군을 정의하기 위해 유전체 검사가 필요하거나 권장되는 경우는 ‘적응증’으로, 약물이상반응 위험이 높은 것으로 보고되었거나, 약물 투여 시 혈중농도가 상승하거나 상승이 예상되는 경우에 ‘약물이상반응’으로 구분하였다. 또한 적응증과 약물이상반응 모두에 유전체 정보가 포함된 경우는 적응증에 우선 순위를두어 적응증으로 분류하였다.

분석항목

대상 약물들은 다시 Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATC) 코드를 기준으로 약효군별로 분류한 후, 미국 FDA에서 발표한 약물유전체 정보와 국내 식품의약품안전처 의약품허가사항 반영 항목을 각각 분석하였고, 미국과 국내 약물의 허가사항에 반영된 생체지표를 비교하였다. 또한 미국과는 달리국내 허가사항에 유전학적 정보가 반영되지 않은 약물에 대한분석을 진행하였다. 전반적인 정보수집 및 분류 방법은 Fig. 1에 나타내었다.

Fig. 1. Investigation and analysis method for genome differences reflected in drug labels. Food and Drug Administration; FDA, Ministry of Food & Drug Safety; MFDS, Anatomical Therapeutic Chemical Classification System; ATC.
결과(Results)

허가사항내 반영된 유전체 정보 분류

2020년 6월 기준으로 FDA에서 새롭게 반영한 약물유전체 관련 허가사항을 포함하는 약물의 성분 정보를 조사한 결과, 총298개의 성분에서 유전체와 관련된 내용이 확인되었다. 이 들성분은 적응증 관련 87개, 약물이상반응 184개, 기타 항목은 27개로 허가사항 항목이 확인되었다. 그 중 부상이나 사망과 같은심각한 부작용에 대해 강력하게 경고하는 FDA의 ‘박스경고’에유전체 관련 정보가 포함된 것은 10개 성분에서 확인되었다. 한국인 약물유전정보 허가사항 조사결과에서는 147개 성분이 유전체 정보를 포함하는 것으로 확인되었고, 이들은 각각 적응증52개, 약물이상반응 84개, 기타 11개로 허가사항 항목에 해당되었다. FDA의 ‘박스경고’에 유전체 관련 정보가 포함된 성분들의 국내 허가사항 내 반영 현황을 확인한 결과 8개 성분에서 해당 내용을 ‘경고’ 부분에 표기하고 있었으며, 나머지 2개 성분은 국내 미생산 제품이었다(Table 1).

Pharmacogenomic information included in ‘Boxed warning’ section of US drug labels and their comparison to Korean drug labels

Classification Drug Contents of ‘Boxed warning’ Contents of drug labels in Korea
Antineoplastic and immunomodulating agents Lenalidomide For patients with del 5q myelodysplastic syndromes, monitor complete blood counts weekly for the first 8 weeks and monthly thereafter. The content is indicated in the ‘Warning’ section.

Nervous system Carbamazepine Serious dermatologic reactions and HLA-B*1502 allele serious and sometimes fatal dermatologic reactions, including toxic epidermal necrolysis (TEN) and stevens-johnson syndrome (SJS), have been reported during treatment with carbamazepine. Patients with ancestry in genetically at-risk populations should be screened for the presence of HLA-B*1502 prior to initiating treatment. The content is indicated in the ‘Warning’ section.

Codeine, Tramadol Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received codeine. Most of the reported cases occurred following tonsillectomy and/or adenoidectomy and many of the children had evidence of being ultra-rapid metabolizers of codeine due to a CYP2D6 polymorphism. The content that the CYP2D6 should not administer to the ultra-rapid metabolizers is indicated in 'Contraindication' and 'Others' section.

Valproic Acid There is an increased risk of valproate-induced acute liver failure and resultant deaths in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by DNA mutations of the mitochondrial DNA polymerase gamma (POLG) gene (eg, Alpers-Huttenlocher syndrome). Valproate is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations and children younger than 2 years who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder. The content is indicated in the ‘Warning’ section.

Antiinfectives for systemic use Abacavir All patients should be screened for the HLA-B*5701 allele prior to initiating therapy with abacavir or reinitiation of therapy with abacavir unless patients have a previously documented HLA-B*5701 allele assessment. The content is indicated in the ‘Warning’ and ‘Adverse reactions’ sections.

Blood and blood forming organs Clopidogrel Clopidogrel at recommended doses forms less of the active metabolite and has a reduced effect on platelet activity in patients who are homozygous for nonfunctional alleles of the CYP2C19 genes (termed “CYP2C19 poor metabolizers”). Tests are available to identify patients who are CYP2C19 poor metabolizers. The content is indicated in the ‘Warning’ section.

Musculo-skeletal system Pegloticase Screen patients at risk for G6PD deficiency prior to starting pegloticase. Hemolysis and methemoglobinemia have been reported with pegloticase in patients with G6PD deficiency. Do not administer pegloticase to patients with G6PD deficiency. Not approved in Korea.

Various Sodium Nitrite Consider alternative therapeutic approaches in patients known to have diminished oxygen or cardiovascular reserve and those at higher risk of developing methemoglobinemia (eg, congenital methemoglobin reductase deficiency) because they are at greater risk of potentially life-threatening adverse events related to the use of sodium nitrite. Not approved in Korea.

Rasburicase Do not administer rasburicase to patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. Immediately and permanently discontinue rasburicase in patients developing hemolysis. Screen patients at higher risk for G6PD deficiency (eg, patients of African or Mediterranean ancestry) prior to starting rasburicase. The content “do not be administered for in patients glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency and other cellular metabolic disorders, which can cause hemolytic anemia” is indicated in the ‘Contraindication’ and ‘Aderse reaction’ sections.


약효군별 유전체 정보 분석

ATC코드를 기준으로 약물유전체 정보가 포함된 성분을 약효군에 따라 분류한 결과 9가지 약효군으로 분류할 수 있었고, 그중 항종양과 면역조절(이하 항종양)군에 포함된 약물유전체 정보는 미국의 경우 108개, 국내의 허가정보는 68개 성분으로 양국 모두 약효군 중 가장 많은 수를 차지한 것을 확인할 수 있었다(Supplementary Table 1). 비종양군의 경우, 미국은 190개 성분의 허가사항에서 약물유전체 정보가 확인되었으며, 신경계 약물이 78개로 비종양군 중 가장 많았고, 항감염, 소화기계통과 대사, 혈액 및 조혈, 심혈관계, 호흡기계 및 기타, 비뇨생식기계,근골격계의 순이었다. 국내의 경우 비종양군 79개 성분에서 유전체 정보를 포함하고 있었으며, 미국과 마찬가지로 신경계가28개 성분으로 비종양군 중 가장 많았다(Supplementary Table 2).그 외 성분들은 항감염 및 소화기계통과 대사, 심혈관계 약물분류군 순이었고, 비뇨생식기계, 혈액 및 조혈, 호흡기계 및 기타의 세 군은 유전체 정보가 포함된 약물의 수가 4개씩으로 동일했으며 근골격계 약물의 유전체 정보 반영이 가장 적었다(Fig. 2), (Supplementary Table 3, 4).

Fig. 2. Number of drugs by drug efficacy groups and labeling section of Food and Drug Administration (USA) and Ministry of Food and Drug Safety (Korea).

국내 의약품 허가사항에서의 유전체 정보와 FDA 상의 유전체정보 차이

미국과 국내의 허가사항에 대한 정보를 비교했을 때 항종양군 및 면역조절 약물 108개 중 76개 성분이 국내 생산되고 있었고, 이중 68개의 성분(91.9%)은 미국 FDA의 허가사항에서 언급한 유전체 정보를 반영하고 있었다. 비종양군의 경우 190건에대해 121개 성분이 국내 생산 중이며, 이중 79의 성분(65.3%)에서 유전체 정보를 반영하고 있음을 확인하였다.

미국과 국내에서 허가된 유전체 정보에서 언급된 생체지표를분석한 결과 107가지의 생체지표가 확인되었으며 그중 CYP 동종효소가 미국 109회, 한국 43회로 가장 많이 언급되었고 이어서 산화적 손상으로부터 세포를 보호하는 효소인 G6PD가 그다음으로 많이 언급되고 있었다(Table 2).

Number of biomarkers reflected drug labels in US and Korea

Biomarkers FDA MFDS Biomarkers FDA MFDS
ACADVL 1 HMBS 1
ACHR 1 Homologous Recombination Deficiency 1
ALK 8 7 HPRT1 1 1
Antithrombin III 4 1 IDH1 2 1
AQP4 2 IDH2 2 1
ASS1 1 1 IGH 1 1
BCHE 2 2 IL12A 1 1
BCR-ABL1 10 7 IL12B 1 1
BRAF 8 6 IL23A 1 1
BRCA 4 2 IL28B 11 3
CASR 1 KIT 2 2
CD20 antigen 2 2 MET 1
CD25 antigen 1 Microsatellite Instability 4 4
CD30 1 1 Mismatch Repair 4 4
CD33 1 MYCN 1
CFTR 4 NAGS 1 1
Chromosome 11q 2 2 NAT2 2
Chromosome 13del 1 1 NECTIN4 1
Chromosome 14q;16q 1 NPM1 2 2
Chromosome 17p 4 2 NTRK 2 1
Chromosome 4p;14q 1 NUDT15 3 2
Chromosome 5q 1 1 OTC 1 1
Chromosome 7del 1 1 PDGFRA 2 1
CPOX 1 PDGFRB 1 1
CPS1 1 1 PD-L1 5 5
CPT2 1 PGR 15 12
CYB5R 5 3 PIK3CA 1
CYP1A2 1 PML-RARA 2 2
CYP2B6 1 2 POLG 1 1
CYP2C19 21 12 PPOX 1
CYP2C9 15 2 PRF1 1
CYP2D6 70 26 PROC 3 1
CYP3A5 1 1 PROS1 4 1
DMD 2 Prothrombin 4 1
DPYD 2 1 RAB27A 1
EGFR 10 10 RAS 7 7
ERBB2(HER2) 17 10 RET 2 1
ESR 21 16 ROS1 3 2
F5 5 2 RYR1 1
FGFR 1 SH2D1A 1
FGFR2 1 SLCO1B1 2 1
FIP1L1-PDGFRA 1 1 SMN2 1 1
FLT3 3 2 SSTR 1 1
G6PD 38 21 STX11 1
GAA 1 STXBP2 1
GALNS 1 1 TP53 1 1
GLA 1 1 TPMT 4 2
HADHA 1 TPP1 1
HADHB 1 TTR 2 1
HBB 3 UGT1A1 9 4
HLA-A 2 2 UNC13D 1
HLA-B 6 4 VKORC1 1 1
HLA-DQA1 1 1 XIAP 1
HLA-DRB1 1 1

Food and Drug Administration; FDA, Ministry of Food & Drug Safety; MFDS



미국과 국내 허가사항에 반영된 유전체 정보에서 다음과 같은 차이를 발견할 수 있었는데, 첫째로, 미국과 한국의 허가사항에 반영된 내용의 차이를 보이는 약물 성분들이 있었다. 미국과 한국의 celecoxib와 clobazam의 허가사항 모두에 유전체 정보가 포함되어 있었지만, FDA 허가사항에 celecoxib는 ‘CYP2C9느린 대사자(Poor metabolizers, PM)에서 최소 권장량의 절반으로 치료를 시작하고, 소아 류마티스관절염 치료시 대체요법을고려한다’고 언급되어 있지만, 국내 허가사항에는 구체적인 내용이 언급되지 않았다. 또한, clobazam은 FDA 허가사항에 ‘CYP2C19 PM에서 활성 대사체인 N-desmethylclobazam의 농도가 증가될 수 있어 1일 5mg으로 시작하고 상용량의 1/2로 천천히 증량한다’고 언급되어 있는 반면, 국내 허가사항에서는 N-desmethylclobazam의 농도 증가에 대한 언급은 있지만 정확한용량변경에 대한 가이드라인이 제시되지 않았다. 둘째로, 미국과는 다르게 국내 허가사항에 유전정보가 반영되지 않은 약물들이 확인되었다. 유전정보가 반영되지 않은 약물은 비종양군에서 국내 허가된 신경계 약물 51건 중 23건(45.1%)으로 가장 많은 비율을 차지하였고, 항종양군의 경우 국내 허가된 76건 중 8건(10.5%)으로 그 다음을 차지하였다(Table 3).

Korean drugs and biomarkers that pharmacogenomic information is not reflected on the drug label

Drugs Biomarkers
Alimentary tract and metabolism
Alglucosidase Alfa GAA
Pantoprazole CYP2C19

Antiinfectives for systemic use
Ceftriaxone G6PD, Nonspecific (Congenital Methemoglobinemia)
Daclatasvir IL28B
Hydroxychloroquine G6PD
Peginterferon Alfa-2b IL28B
Raltegravir UGT1A1
Sofosbuvir IL28B

Antineoplastic and immunomodulating agents
Busulfan BCR-ABL1
Cisplatin TPMT
Dabrafenib BRAF, G6PD, RAS
Eribulin HER2, ESR, PGR
Isatuximab- irfc Chromosome 17p, Chromosome 4p;14q, Chromosome 14q;16q
Pazopanib UGT1A1, HLA-B
Raloxifene ESR
Ramucirumab EGFR, RAS

Blood and blood forming orangs
Rivaroxaban F5(Factor V Leiden)
Ticagrelor CYP2C19

Cardiovascular system
Isosorbide Dinitrate CYB5R
Isosorbide Mononitrate CYB5R
Propranolol CYP2D6

Genito-urinary system and sex hormones
Estradiol and Progesterone PROC, PROS1, SERPINC1 (Antithrombin III)

Musculo-skeletal system
Carisoprodol CYP2C19
Flurbiprofen CYP2C9
Piroxicam CYP2C9

Nervous system
Amitriptyline CYP2D6
Articaine and Epinephrine G6PD, Nonspecific (Congenital Methemoglobinemia)
Clomipramine CYP2D6
Clozapine CYP2D6
Desvenlafaxine CYP2D6
Diazepam CYP2C19
Donepezil CYP2D6
Doxepin CYP2D6, CYP2C19
Eculizumab ACHR, AQP4
Escitalopram CYP2D6
Fluvoxamine CYP2D6
Galantamine CYP2D6
Imipramine CYP2D6
Lacosamide CYP2C19
Meclizine CYP2D6
Meloxicam CYP2C9
Nortriptyline CYP2D6
Paliperidone CYP2D6
Paroxetine CYP2D6
Perphenazine CYP2D6
Phenytoin CYP2C9, CYP2C19, HLA-B
Risperidone CYP2D6
Sevoflurane RYR1

Repiratory system
Formoterol CYP2D6, CYP2C19
Indacaterol CYP2D6

고찰(Discussion)

본 연구에서는 미국 FDA와 국내 식품의약품안전처의 의약품허가사항 내에 반영된 약물유전체 정보를 확인하고 두 국가간약물유전체 정보의 차이 및 그 특징을 비교하고자 하였다. 그결과, 미국 FDA의 유전체 허가사항을 가진 약물의 절반 이상을 항종양과 면역조절에 관련된 약물이 차지하고 있었고, 적응증과 관련된 유전형 검사에 대한 요구나 권장 사항이 항종양군약물 108개중 71개로 비종양군 약물 190개 중 16개인 것에 비해 훨씬 더 빈번하게 나타난 것을 확인하였다. 이는 종양 세포의 체세포 돌연변이를 표적으로 하는 항암제가 치료에 선택되고 효능이 입증되었기 때문인 것으로 보이며, 이는 EGFR 활성변이가 있는 비소세포폐암에 적응증을 갖는 afatinib이나 BRAF V600E/K 돌연변이가 있는 흑색종에 사용하는 vemurafenib와 같이 유전체 검사가 약물 승인 과정에 필수적인 표적 항암제의 증가에서도 확인할 수 있다.13,14) 항종양군 약물에서 적응증에 따라유전체 검사를 요구하는 비율이 높게 나타나는 경향은 유럽과일본을 비롯한 외국의 경우도 유사한 경향을 보이는 것으로 알려져 있다.15-18)

약물이상반응과 관련된 허가사항의 경우 비종양군에서 더 빈번하게 관찰되었는데, 특히나 이는 주로 CYP동종효소 등 약물대사에 관여하는 생체지표와 관련된 정보였다. 비종양군 약물은유전형에 따른 효능과의 연관성이 항종양군 약물에 비해 적고환자의 약물이상반응을 예방하기 위한 정보제공 측면에서 이용되는 사례가 많아 유전체 검사에 대한 요구나 권장사항이 적은것으로 보이며, 용량조절에 대해 구체적으로 언급한 경우도 일부에 한정되었다.

Celecoxib나 clobazam과 같이 미국과 비교하여 국내 허가사항에 반영된 유전체 정보에 차이가 있는 경우는 약물이상반응과관련된 정보의 불충분 등으로 아직 허가사항에 반영되지 않았거나 명확한 자료 부족으로 추가적인 임상연구가 요구됨을 추정할 수 있다.19,20) 또한 미국 FDA에는 유전체정보가 허가사항에 반영되어 있었지만 국내 허가사항에는 그 내용이 반영되지않은 eribulin의 경우 HER2 양성인 환자에 대한 임상적 유용성을 입증할만한 자료가 충분하지 않아 유전체 정보가 반영되어있지 않았으며, 국내 허가사항에는 유전체 정보가 반영되지 않은 약물의 대부분은 CYP 동종효소와 관련된 내용이었다. 이는임상증거의 부족이나 인종별 대립유전자 변이의 차이인 것으로보이며, 실제 CYP2D6 *3, *4, *5, *6 대립유전자의 변이는 아시아인에서는 드물고 백인에서 우세한 것으로 보고되고 있다.21)

본 연구는 미국과 국내 허가사항에 반영된 유전체 차이를 비교하고 분석한 연구로 의미가 있으나 이미 두 국가에서 공식적으로 제시하고 있는 허가사항 반영 자료만을 근거로 했기 때문에 실제 임상에서 적용되고 있는 유전체 정보 활용 실정에 대한 반영이 부족하다는 점과, 특정 시점에서 게시된 자료를 바탕으로 한 분석이므로 자료의 게시 이전과 이후의 변경 내용을 반영하지 못했다는 한계가 있다.

약물유전체의 허가사항 반영 목적은 의료전문가와 환자 모두에게 약물유전체 정보를 제공하여 의료전문가에게는 올바른 약물선택이 가능하도록 하고 환자에게는 약물치료의 이해를 도와궁극적으로 환자에게 안전하고 효과적인 약물치료를 가능하도록 하여 약물 투여 이전에 그 효과와 이상반응을 예측할 수 있도록 하는 것이다.22,23) 특히 항종양제의 경우 치료범위가 좁고오류 발생 시 치명적인 위해를 일으킬 수 있다는 특징을 가진약물이므로 약물유전체 정보가 약물선택의 오류를 예방하고, 고가의 치료가 필요한 경우 유전체 정보에 따라 치료제 선택에 도움을 줄 수 있다는 점에서 비용 효율적이라고 할 수 있다.24, 25) 약물유전체는 환자 맞춤 약물치료에서 고려해야 할 많은 요소중 하나이지만, 개인의 유전체 정보에 근거한 환자 맞춤 약물치료는 약물이상반응을 최소화하고 치료효과를 극대화하며 비용절감의 효과까지 얻을 수 있다.26,27)

따라서, 효과적이고 안전한 약물유전체 정보의 수집과 적용을위해서는 미국뿐 아니라 일본이나 유럽 등의 규제기관에서 제시하는 약물유전체 관련 허가사항에 대해서도 확인하는 것이 필요하며, 유전체 관련 증거의 부족으로 인해 국내 허가사항에 반영되지 않은 약물에 대한 추가적인 임상 실사용 증거(real world evidence) 확보에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다 . 또한 기존의 치료 지침과 더불어 약물유전체 정보의 적절한 활용을 통해, 환자 중심의 약료 서비스를 더욱 향상시키고 질병예방과 건강증진에 기여할 수 있도록 지속적인 임상연구와 함께 약물유전정보의 정확하고 빠른 허가사항에의 적용이 필요할 것이다.

결론(Conclusion)

약물유전체 정보의 제공은 약물 투여 이전에 그 효과와 이상반응을 예측하여 궁극적으로 환자에게 안전하고 효과적인 약물치료를 가능하도록 한다. 약물유전체 정보의 적절한 활용을 통한 환자 맞춤 치료를 위해서는 약물유전체에 대한 임상연구와더불어 약물 허가사항에 정확한 최신의 약물유전정보를 반영하려는 노력이 필요하다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

This work was supported by a Research promotion program of Sunchon National University.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

References
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June 2021, 65 (3)
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