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Literature Review of the Efficacy and Safety of Remdesivir in the Treatment of COVID-19
Yakhak Hoeji 2021;65(2):98-108
Published online April 30, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Minjeong Ko, Youree Kim, Jingi Min, Minjeong Park, So-Jung Yoon, Seong-A Choe, and Bong Kyu Yoo#

College of Pharmacy, Gachon University
Correspondence to: Bong Kyu Yoo, College of Pharmacy, Gachon University, 191 Hambakmoe-ro, Yeonsu-gu, Incheon 21936, Korea
Tel: +82-32-820-6415, Fax: +82-32-820-4829
E-mail: byoo@gachon.ac.kr

These authors contributed equally as first author
Received December 28, 2020; Revised March 21, 2021; Accepted March 30, 2021.
Abstract
Remdesivir is a nucleotide analog that demonstrates antiviral activity by decreasing viral RNA production inside the host cells. In this literature review, we aimed to evaluate the efficacy and safety of remdesivir in the treatment of COVID-19. A total of 168 articles were identified in the Pubmed and Embase databases. Six clinical trial articles (two placebo-controlled and four open-labeled) and two re-analysis articles were selected for this review. Evaluation of efficacy in the two placebo-controlled prospective trials showed contradictory results. However, re-analysis of the clinical trials revealed that remdesivir was significantly effective in treating moderately severe COVID-19, while it failed to be effective in the treatment of the critically ill patient subgroup, requiring invasive mechanical ventilation. To treat moderately severe COVID-19 disease, a 5-day treatment is recommended since there was no significant difference between the 5-day and 10-day regimens. Severe adverse events were more frequently reported in the placebo group than in the remdesivir group because adequate COVID-19 treatment was not provided to the placebo group. Although remdesivir is a single option in the treatment of COVID-19 currently, clinicians should be aware of the risk of possible fatal side effects that have not yet been reported. Further studies are warranted to establish the efficacy and safety of remdesivir in the treatment of COVID-19.
Keywords : Remdesivir, covid-19, corona virus, efficacy, safety
서 론(Introduction)

중국 우한에서 시작된 신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19)은 매우 빠른 속도로 전파되면서 전세계에 큰 위협을 가하고있다. 2021년 2월 5일 현재 전세계적으로 COVID-19 확진자가1억 50만명을 돌파했고, 사망자도 220만명을 넘었다.1) 이로 인해 일본에서 개최할 것으로 예정되었던 도쿄 2020 올림픽이2021년 7월로 연기되었고 영국 등 많은 국가에서 ‘lockdown’이선언되었으며, 우리나라를 비롯하여 세계 각국은 COVID-19 환자를 치료할 병실이 모자라는 상황까지 초래되었다.

COVID-19 사태는 사회적, 경제적으로 많은 변화를 초래했고 ‘코로나 블루’라는 신조어까지 나타났다.2-4) 코로나 블루는 코로나19와 우울감을 합성한 신조어로써 불안과 우울, 무기력, 수면부족, 분노조절 어려움 등 스트레스가 증가되는 현상을 의미한다. 사회적으로도 큰 변화가 일어나 비대면문화가 새로운 트렌드로 자리잡고 있다.5,6) COVID-19 확산을 막기 위해 많은 회사들이 재택근무를 실시하는 등 경제 활동에도 큰 영향을 미치고있으며 세계무역기구(WTO)는 이 바이러스로 인하여 세계경제가 심각하게 타격을 입을 것으로 예상하고 있다.7)

COVID-19은 신종 코로나바이러스에 의한 호흡기 감염증으로서, 중증급성호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome, SARS) 바이러스 감염증의 경우와 유사하게 38°C 이상의 고열,기침, 호흡곤란 등을 주요 증상으로 한다.8-10) SARS 바이러스 감염증은 설사를 동반하고 독감 유사(flu-like) 증상을 보이는 반면COVID-19는 대부분의 증상이 비특이적이며 후각 및 미각 상실증상이 보고되었다.11,12) 또한 무증상(asymptomatic) 감염에서부터 가벼운 증상만 보이기도 하지만 증상이 악화될 경우 폐렴, 호흡부전을 일으키고 심각한 경우에는 사망에 이르게 할 정도로 위험하며 증상의 종류 및 정도가 다양한 것이 구별되는 특징이다.13)세계보건기구(WHO)는 이 바이러스가 급속히 확산됨에 따라2020년 3월 11일, COVID-19을 전세계적 유행병을 뜻하는 ‘판데믹’으로 선언했다.14)

COVID-19 판데믹 초기에는 효과적인 치료법이 입증되지 않아 실험적인 접근과 지지요법만으로 대응하였다. 이들 대응방법은 해당 적응증으로 승인받지 못한 의약품으로서 항레트로바이러스제, 항기생충제, 항염증제 및 회복환자의 혈장 등이 사용되었다.

신종 코로나바이러스는 치료제 및 백신 개발이 어려운데 그이유는 이 바이러스의 구조적 특징에서 원인을 찾을 수 있다.사람을 포함한 대부분의 생명체는 유전정보가 안정적인 DNA구조로 되어있는 반면, 이 바이러스는 RNA virus이기 때문에 복제할 때 RNA가 DNA로 변경되는 역전사 과정을 거치게 된다.15-17)이 과정에서 유전정보 변이가 빈번하게 일어나 virus 단백질의성분 및 모양에 변형이 일어난다.

신종 코로나바이러스는 확산 경로 및 감염 경로를 차단하는것이 매우 어렵고 또한 효과적인 백신을 개발하려면, 먼저 virus표면에 존재하는 수많은 항원을 파악해야 하는데, RNA virus 특성상 변이 속도가 매우 빠르므로 어떤 표면 항원이 인체를 감염시킬지 예측하기 어려운 특성이 있다. Remdesivir는 아데노신뉴클레오타이드 유사체로서 바이러스의 복제에 필수적인 RNA-의존성 중합효소(RdRp, RNA-dependent RNA-polymerase)에 작용하여 바이러스의 RNA 합성을 저해하는 것으로 알려졌다.18,19)

Remdesivir는 미국 길리아드 제약회사에서 개발한 항바이러스제로, 처음부터 COVID-19 치료제로 연구된 것이 아니라 2009년에 시작된 hepatitis C virus (HCV)와 respiratory syncytial virus (RSV) 감염증 치료제 연구 프로그램을 통해 광범위 항바이러스제의 잠재적 용도를 탐색하는 과정에서 도출되었다.20) 2014년 서아프리카 에볼라 발병 당시 Ebola virus의 치료제로 주목받았으나, 중간평가에서 유효성을 입증하지 못해 임상시험 도중에 투약이 중단되었고, 이후 계획되었던 SARS와 MERS (Middle East Respiratory Syndrome)를 비롯한 코로나바이러스 감염증 치료효과 입증을 위한 임상시험은 참여자를 모집할 수 없어 종결되었다. 21) 그러나 COVID-19 판데믹에 의해 다시 조명을 받게 되면서 새로운 임상시험이 실시되었고 그 결과로 2020년 10월 22일미국 FDA로부터 COVID-19 치료제로서 성인 및 12세 이상 소아를 대상으로 승인받게 되었다.22)

본 연구는 현재까지 보고된 remdesivir의 COVID-19 감염증에대한 임상시험 결과를 취합하여, 보건의료인 및 관련 정책 당사자들에게 유익한 정보를 제공하고자 실시하였다. 구체적으로COVID-19 환자들에게 remdesivir를 적용한 결과를 유효성과 안전성 측면에서 종합적으로 고찰했다.

방 법(Methods)

Pubmed에서 검색 범위를 전체로 선택하고 “coronavirus disease 2019”, “remdesivir”, “efficacy”의 교집합인 ‘((Coronavirus disease 2019) OR (COVID*)) AND (remdesivir) AND (efficacy)’을 키워드로 입력하여 2020년 9월 8일 이전까지의 논문 40건 중 임상시험 결과를 보여주는 총 29개의 논문을 선정하였다. 또한Embase에서도 동일한 방법으로 ‘(coronavirus disease 2019) AND remdesivir:ti AND efficacy’를 키워드로 검색하여 128개의 논문을 찾았으며 이 중 임상시험 결과를 보여주는 38개의 논문을 선정하였다. Pubmed와 Embase에서 검색된 총 67건의 자료 중에서 중복된 자료, 후향적 논문, 리뷰 논문, 다른 질병을 다룬 자료 등을 제외한 8건의 논문을 최종 선정하여 문헌고찰하기로 했다(Fig. 1). 논문과 ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov) 싸이트에 보고된 수치 사이에 불일치가 발견될 경우 ClinicalTrials.gov에 보고된 수치를 기준으로 하였다.

Fig. 1. Flow chart of literature search
결 과(Results)

위 검색방법에서 Beigel 등(NCT04280705), Wang 등(NCT 04257656), Goldman 등(NCT04292899), Spinner 등(NCT04292730), Grein 등(NCT not registered), Antinori 등(NCT not registered) 6건의 임상시험과 Wang 등 및 Goldman 등의 임상시험에 대한재분석(re-analysis) 논문 2건(Shin 등, Olender 등)이 선정되었다.이들 6건의 임상시험 중 Beigel 등과 Wang 등의 임상시험은 위약대조 임상시험인 반면 나머지 4건은 모두 위약대조군 없는 공개연구(open-label) 임상시험이었다.23-28) 이들 임상시험은 COVID-19이 워낙 빠른 속도로 확산되면서 전 인류에 위협이 되고 있는 상황에서 실시된 까닭에 임상시험 디자인이 표준적으로 설계되지 않았고 또한 임상시험 결과를 평가하는 기준도 제각각이었다. 따라서 본 연구는 Wang 등의 임상시험과 Goldman 등의 임상시험에 대하여 평가기준을 보완하여 재분석을 실시한Shih 등의 논문과 Olender 등의 논문도 포함시켜 총 8건의 논문에 대하여 문헌고찰을 실시하였다.29,30) 유효성 평가지표로 사용된 임상적 상태는 Beigel 등의 경우에는 8-point ordinal scale (1:활동제약 없음 ~8: 사망) 23), Antinori 등의 경우에는 7-point ordinal scale (1: 활동제약 없음 ~7: 사망) 28), Spinner 등, Grein등, Goldman 등의 경우에는 7-point ordinal scale (1: 사망 ~8:활동제약 없음) 25~27), Wang 등의 경우에는 6-point ordinal scale (1: 활동제약 없음 ~6: 사망)을 사용하여24), 연구마다 지표를 나타내는 수치가 다소 상이하였다.

Beigel 등의 논문은 remdesivir의 COVID-19에 대한 유효성을이중맹검, 무작위, 위약대조의 3상 임상시험으로 평가한 논문이다.23) 이 임상시험은 우리나라를 포함하여 미국 등 73개 의료기관에서 총 1048명의 환자를 대상으로 실시되었으며 미국 알러지감염병연구원(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) 지원으로 진행되었다. Remdesivir 투여군은 첫날 remdesivir 200 mg을 IV로 투여 받은 후 다음날부터 10일차까지 1일 1회 100 mg을 투여받았고, 1차 유효성 평가지표는 회복 시간이었으며, 회복시간에 대한 정의는 퇴원 또는 산소치료가 더 이상 필요하지 않은 상태로 하였다.

이 논문에서 회복시간은 remdesivir 투여군의 경우 평균 10일 (95% CI: 9,11)로 위약군의 15일(95% CI: 13,18)에 비해 단축되었으며 rate ratio는 1.29 (95% CI: 1.12,1.49; p<0.001)로 remdesivir투여군이 통계적으로도 유의성 있게 단축된 것으로 평가되었다.치료개시 후 29일 시점에서의 사망률은 remdesivir 투여군과 위약군에서 각각 11.4%와 15.2%로써 remdesivir 투여군에서 낮게나타났지만 통계적으로 유의하지는 않았다(HR: 0.73; 95% CI: 0.52,1.03). 또한 치료개시 후 15일 시점에서의 임상적 상태를 비교하는 지표로써 7-point ordinal scale에 대한 odds ratio는 1.50 (95% CI: 1.20,1.90)로 remdesivir 투여군이 우수한 것으로 평가되었다.

한편, 안전성 측면을 살펴보면 치료도중 중대한 이상반응을경험한 환자는 remdesivir 투여군에서 24.6%, 위약군에서 31.6%로 remdesivir 투여로 인한 이상반응이 문제가 되지는 않는 것으로 나타났다. 치료도중 심각한 호흡부전 발생사례는 remdesivir 투여군에서 8.8%, 위약군에서 15.5%로써 remdesivir가 호흡부전발생을 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 급성호흡부전,저혈압, 폐렴, 급성신부전 발생의 경우에도 remdesivir 투여군이위약군에 비하여 약간 적은 것으로 나타났다. 중대하지는 않지만 가장 흔한 이상반응은 사구체여과율 감소, 헤모글로빈 및 림프구 감소, 혈청크레아티닌 상승 등이었으며 remdesivir 투여군과 위약군 사이에 유의한 차이는 없었다.

Wang 등의 논문은 COVID-19의 발원지인 중국 후베이성 우한시 소재 10개 의료기관에서 실시된 무작위 이중맹검 위약대조 2상 임상시험 결과를 보고한 것이다.24) 이 임상시험은 Gilead Sciences 지원을 받지 않고 중국의과학원 COVID-19 긴급프로젝트, 중국핵심연구개발프로그램 및 베이징과학기술프로젝트 공동지원으로 수행되었으며, 방사선검사에서 폐렴이 확인되고 헤모글로빈 산소포화도가 94% 미만이고 증상발현 후 12일 이내인중증 환자를 대상으로 실시하였다. 그러나 이 임상시험이 진행되는 동안 중국은 COVID-19 확산이 관리가능한 수준으로 완화되었다고 판단하고 등록환자 수가 237명인 시점에서 더 이상의환자모집을 중단하였다. 따라서 이 논문은 완결되지 않은 임상시험에 대한 결과이다.

이 임상시험에 참여한 환자는 무작위로 remdesivir 투여군과위약군(2:1 비중)으로 배정되어 첫째 날에 remdesivir 200 mg을IV로 투여 받고 다음 날부터는 시험기간 동안 1일 1회 100 mg을 투여 받았다. 1차 유효성 평가지표는 무작위 배정 후 28일이내에 임상적 개선에 도달한 시간이다. 임상적 개선은 6-point ordinal scale 기준으로 입원시점 대비 2점 이상 개선되거나 생존퇴원한 증례로 정의하였다. 2차 유효성 평가지표는 무작위 배정 후 7일 시점, 14일 시점, 28일 시점에서의 임상적 상태, 28일 시점에서의 치명률, 침습적 기계환기 기간, 산소치료기간, 입원기간 등이었다.

이 임상시험에서 remdesivir는 1차 유효성 평가지표인 28일 이내 임상적 개선 도달시간에 있어서 위약군의 23일에 비하여remdesivir 투여군에서는 21일로 단축된 걸로 나타났지만 이 결과는 remdesivir 투여군과 위약군 사이에 유의성 있는 차이가 없었다(hazard ratio: 1.23; 95% CI: 0.87,1.75). 2차 유효성 평가지표인 7일 시점, 14일 시점, 28일 시점에서의 임상적 상태에서도remdesivir 투여군은 위약군 대비 유의한 결과를 나타내지 못했다 [(7일 시점 difference: 0.0%; 95% CI: −4.3,4.2); (14일 시점 difference: 3.5%, 95% CI: −8.1,15.1); (28일 시점 difference:7.5%, 95% CI: −5.7,20.7)]. 28일 시점에서의 치명률 역시 remdesivir 투여군(13.9%)은 위약군(12.8%) 대비 유의한 결과를 나타내지 못했다(difference: 1.1%; 95% CI: −8.1,10.3). 침습적 기계환기 기간 및 산소치료기간은 remdesivir 투여군이 위약군에 비해 낮게 나타났지만 역시 통계적 유의성은 없었다. 입원기간은 remdesivir 투여군에서 25일, 위약군에서 24일로 두 군 사이에 차이가 거의 없었다. 주요 이상반응은 remdesivir 투여군과 위약군에서 유사하게 변비, 저알부민혈증, 저칼륨혈증, 빈혈, 빌리루빈 수치 증가 등인 것으로 나타났다. 이상반응으로 인한 중도탈락률은 remdesivir 투여군이 위약군보다 더 높았다(remdesivir 투여군 12% vs 위약군 5%).

Shih 등의 논문은 Wang 등의 임상시험에 대하여 미국 Rutgers대학교와 CIMS Global (임상시험 데이터분석 전문회사)에서 재분석한 결과이다.29) 이 논문에서 저자들은 Wang 등의 유효성 평가지표는 6-point ordinal scale인데 비해 Beigel 등의 유효성 평가지표는 8-point ordinal scale인 점을 주목하고 Wang 등의 임상시험 결과를 로지스틱 회귀모델을 이용하여 재분석하였다.

Shih 등의 재분석에서 유효성 평가는 입원시점의 6-point ordinal scale이 3점 및 4점인 환자에 대하여 14일차 및 28일차에서의임상적 개선율로 하였다. 개선율은 입원시점 대비 2점 이상 개선되거나 생존퇴원한 사건으로 하였다. 그 결과 입원시점에서 3점(moderately severe; 비침습적 기계환기 없이 저압산소보충만필요한 입원상태)인 환자의 경우 위약군의 14일 및 28일 시점에서 임상적 상태 개선율은 각각 33, 70%인데 비하여 remdesivir투여군의 경우에는 43, 85%로써 통계적으로 유의성 있는 차이를 발견하였다(28일 시점 odds ratio: 2.38; 95% CI: 1.41,4.01; p=0.001; 14일 시점 odds ratio: 1.53; 95% CI: 1.17,2.01; p=0.002). 한편 입원당시 임상적 상태가 4점(critically severe; 비침습적 기계환기 또는 고압산소치료가 필요한 입원상태)인 환자의 경우에는 28일 시점과 14일 시점 모두 위약군과 remdesivir투여군 사이에 유의성 있는 차이가 없었다. 이 재분석논문에 따르면, Wang 등이 수행한 임상시험 결과는 입원시점에서의 임상적 상태에 따라서 예후가 다른 것을 알 수 있다. 입원시점에서 “moderately severe” (저압산소보충만 필요한 입원상태)라면remdesivir 투여가 병증을 개선하는데 유효성이 있지만, 만일 “critically severe” (비침습적 기계환기 또는 고압산소치료가 필요한 입원상태)라면 remdesivir를 투여해도 병증을 유의성 있게 개선하는 효과를 기대할 수 없다.

Goldman 등의 논문은 미국 Gilead Science 사가 우리나라를포함하여 미국, 이태리, 스페인, 독일 등 8개 국가 55개 의료기관에서 397명의 환자에게 실시된 3상 임상시험(Study 5773)의결과로 미국 FDA에 허가신청자료로 제출된 두 개의 pivotal trial (중추적 시험) 중 하나이다.25) 이 임상시험은 방사선검사에서 폐렴이 확인되고 헤모글로빈 산소포화도가 94% 미만인 중증COVID-19 환자에서 remdesivir의 유효성 및 안전성에 대하여 연구하였다. 이 임상시험은 COVID-19가 치명도가 매우 높고 더군다나 이 바이러스에 대하여 적응증이 승인된 의약품이 없는점이 반영되어 위약 대조군 없이 공개연구(open-label)로 진행되었다. 임상시험에 참여한 모든 환자는 5일 치료군과 10일 치료군에 무작위로 1:1 비중으로 배정되어 첫째 날에 remdesivir 200 mg을 IV로 투여 후 다음 날부터는 5일 치료군의 경우 4일, 10일 치료군은 9일 동안 1일 1회 100 mg을 투여받았다.

1차 유효성 평가지표는 치료개시 후 14일 시점에서의 임상적개선으로 하였으며 임상적 개선은 7-point ordinal scale을 사용하여 2단계 이상 개선된 증례로 정의하였다. 2차 유효성 평가지표는 임상적 개선 도달시간, 회복시간(NIAID 기준으로 2~5점에서 6~7점으로 개선되는데 소요되는 시간), 보정회복시간(NIAID기준으로 2~4점에서 5~7점으로 또는 5점에서 6~7점으로 개선되는데 소요되는 시간), 이상반응, 사망률 등으로 하였다.

임상적 개선율은 5일 치료군의 경우 64.5%인 반면 10일 치료군은 54.3%로 5일 치료군보다 낮게 나타났다. 연구자들은 무작위배정 단계에서 10일 치료군에 증상이 심한 환자가 많이 배정된 것과 관련이 있다고 판단하고 두 군의 입원시점 임상적 상태를 보정한 다음 재분석을 했지만 역시 두 군 사이에는 유의한 차이가 없는 것으로 평가되었다(p=0.14). 임상적 개선 도달시간은 5일 치료군과 10일 치료군에서 각각 10일과 11일(HR: 0.79; 95% CI, 0.61:1.01)로써 유의성 있는 차이가 없었다. 회복시간에서도 임상적 개선 도달 시간과 마찬가지로 각각 10일과11일(HR 0.81; 95% CI, 0.64:1.04)로써 유의성 있는 차이는 없었다. 또한 입원시점 임상적 상태를 보정한 회복시간도 5일 치료군과 10일 치료군 각각 9일과 10일(HR 0.82; 95% CI, 0.64 to 1.04)로써 역시 유의성 있는 차이는 나타나지 않았다. 이 결과로 볼 때 remdesivir 10일 치료는 5일 치료에 비해 추가적 이익이없는 것으로 평가되었다.

이상반응 발생률은 5일 치료군과 10일 치료군에서 각각 70%와 74%로 유사했다. 중대한 이상반응 발생률은 5일 치료군이21%로써 10일 치료군의 35%에 비하여 낮게 나타났다. 빈번하게 나타난 이상반응은 메스꺼움, 급성호흡부전, 간효소치상승,변비 등인 것으로 나타났다. 이상반응으로 인해 치료를 중단한환자의 비율은 5일 치료군에서 4%, 10일 치료군에서 10%였다.

Spinner 등의 논문은 COVID-19으로 확진되었지만 헤모글로빈산소포화도가 94% 이상인 비교적 경증 내지 중등도의 COVID-19 환자 584명에 대하여 우리나라 포함 105개 다기관, 공개연구(open-label), 무작위, 표준치료대조, 3상 임상시험(Study 5774)에대한 결과이다.26) 이 임상시험은 Goldman 등의 임상시험과 더불어 US FDA에 허가신청자료로 제출된 두 개의 pivotal trial (중추적 시험) 중 하나이다. remdesivir 투여군은 5일 치료군과 10일 치료군으로 구분하였고, 표준치료대조군은 각 의료기관의 판단에 따라서 SARS-CoV-2에 도움이 될 수 있을 것으로 여겨지는 약물을 자유로이 사용하도록 하였다. 1차 유효성 평가지표는치료개시 후 11일 시점에서의 임상적 개선에 대하여 odds ratio로 하였으며 임상적 개선은 7-point ordinal scale을 사용하여 2단계 이상 개선된 것으로 정의하였다.

임상적 개선에 대한 odds ratio는 표준치료대조군을 기준으로하여 5일 치료군은 1.65 (95% CI: 1.09,2.48; p=0.02)이었다. 10일 치료군의 경우에는 p-value가 0.18로 유의한 차이가 없었다.이는 침습적 기계환기가 필요하지 않은 경증 내지 중등도 COVID-19 환자의 경우, 치료기간을 5일로 하는 것이 적절함을 나타내는 결과이다.

안전성 측면을 살펴보면 이상반응발생률이 표준치료대조군, 5일 치료군, 10일 치료군에서 각각 47, 51, 59%로 나타나 10일치료군에서 높게 나타났다. 표준치료대조군과 5일 치료군 사이의 이상반응발생률 차이를 비교하면 4.8% (95% CI: −5.2,14.7%, p=0.36)로써 유의성은 없었다. 한편 표준치료대조군과 10일 치료군 사이의 이상반응발생률 차이는 12.0% (95% CI: 1.6,21.8%, p=0.02)로써 10일 치료군의 경우 표준치료대조군에 비하여 통계적으로 유의성 있게 높게 나타났다.

Grein 등의 논문은 환자수, 참여의료기관수, 임상시험기간을확정하지 않은 채 공개연구(open-label)로 승인된 동정적(compassionate) 긴급 임상시험이다.27) 이 논문은 미국과 캐나다,일본, 유럽의 의료기관에서 실시한 헤모글로빈 산소포화도가94% 미만이거나 산소치료를 받고 있는 중증 COVID-19 환자 53명(미국 22명, 캐나다 및 유럽 22명, 일본 9명)에 대하여 임상시험 결과를 발표하였다. Remdesivir의 용법 용량은 앞에 설명한임상시험과 동일한 방법이었고 10일 요법 단일군 임상시험이었으며, 유효성 평가지표는 산소공급상태 개선율이었다. 산소공급상태는 자연호흡, 저압산소, 비침습적 기계환기, 침습적 기계환기의 4단계로 구분하여 산소공급방식이 입원시점에 비해서 한단계라도 낮은 쪽으로 전환되면 개선으로 정의하였다. 치료개시 후 19일 시점에서 관찰한 산소공급상태 개선율은 68%, 악화율은 15%였다. 한편, 치명률은 입원시점에 침습적 기계환기로 산소공급을 받아야 하는 환자의 경우는 18%, 그보다 아래 단계로산소공급을 받아도 되는 환자의 경우는 5%로 나타났다.

Olender 등의 논문은 Goldman 등의 논문 데이터 일부(우리나라를 포함한 8개 국가 45개 의료기관, 298명 데이터)와 이 임상시험에 참여한 환자의 특성과 유사하지만 remdesivir를 투여 받지 않은 환자의 데이터(우리나라를 포함한 5개 국가 816명)를후향적으로 비교한 논문이다.30) Goldman 등의 임상시험이 위약대조군 없이 진행된 결과에 대한 연구라는 한계점을 감안하면Olender 등의 연구는 Goldman 등의 연구결과를 보완하여 해석하는데 도움이 되는 논문이다.

이 논문에서 1차 유효성 평가지표는 치료개시 후 14일 시점에서의 회복률이었다. 회복여부는 입원당시 7-point ordinal scale이 2~4이었으면 5 이상으로, 5이었으면 6 이상으로, 6이었으면7로 개선된 것으로 정의하였다. 2차 유효성 평가지표는 14일 시점에서의 치명률, 임상적 상태 2점 이상 개선, 임상적 상태 1점이상 개선 등 세 가지였다.

회복률은 remdesivir 투여군에서 74.4%로써 이는 remdesivir를투여 받지 않은 환자의 후향적 데이터에서의 59.0%에 비하여통계적으로 유의성 있게 우수한 것으로 평가되었다(odds ratio: 2.03; 95% CI: 1.34,3.08; p<0.001). 치료개시 14일 시점에서의 치명률은 두 코호트에서 각각 7.6%, 12.5%로 역시 remdesivir 투여가 치명률을 유의성 있게 감소시키는 것으로 나타났다(odds ratio: 0.38; 95% CI: 0.22,0.68; p<0.001). 14일 시점에서 임상적상태 2점 이상 개선도 두 코호트에서 각각 71.9, 58.8% (odds ratio: 1.64; 95% CI: 1.10,2.43; p=0.01)로 나타났다. 임상적 상태1점 이상 개선율에서도 두 코호트에서 각각 76.2, 60.2% (odds ratio: 2.04; 95% CI: 1.37,3.05; p<0.001)로 나타나 remdesivir의유효성을 제시하였다.

Antinori 등의 연구는 미국 Gilead Science 사 지원으로 이태리 밀라노 소재 Ruigi Sacco 병원에서 35명의 환자를 대상으로실시된 공개연구(open-label) 임상시험이다.28) 임상시험에 참여한환자는 헤모글로빈 산소포화도가 94%이거나 기계환기를 실시하고 있는 등 중증 COVID-19 환자였다. 이 임상시험은 대조군 없이 단일군으로 진행되었으며 모든 환자는 첫째 날에 remdesivir 200 mg을 IV로 투여 받은 후 다음 날부터는 1일 1회 100 mg씩총 10일 동안 투여받았다.

1차 유효성 평가 지표는 치료개시 후 10일 및 28일 시점에서의 임상적 개선으로 하였다. 임상적 개선은 7-point ordinal scale기준으로 1점 이상 호전되면 개선으로 정의하였다. 2차 유효성평가지표는 이상반응 발생률, 중도탈락율 등 안전성 관련 지표였다. 이 임상시험 결과, 10일 시점과 28일 시점에서의 임상적개선은 감염병동에 입원한 환자의 경우 각각 35.3, 88.2%였으며중환자실에 입원한 환자의 경우 각각 22.2, 38.9%로 나타났다.한편 치명률은 중환자실에 입원한 환자에서 특히 높아서 44.4%(18명 중 8명)에 이르렀으며 감염병동에 입원한 환자의 경우는 5.9%로 17명 중 1명만 사망하였다. 중대한 이상반응 발생률은간효소치(transaminases) 상승이 42.8%로 가장 흔히 나타났으며급성신부전(22.8%), 빌리루빈 상승(20.0%), 피부발진 순으로 나타났다. 특히 급성신부전은 치료의 중단으로 이어지는 경우가많았는데 중환자실에 입원한 환자 18명 중 7명에서 발생하였으며, 감염병동에 입원한 환자의 경우에도 17명 중 1명에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 중도탈락율은 22.8%였다.

고 찰(Discussion)

Remdesivir는 nucleotide analog의 일종으로 인체에서 esterase에 의해 빠른 속도로 대사되어 중간대사체인 nucleoside mono-phosphate로 대사된다(Fig. 2).31) 이 중간대사체는 활성은 없지만바이러스에 감염된 숙주세포에 침투되어 활성대사체인 nucleotide triphosphate로 전환된다. Remdesivir 활성대사체는 인산기가 세개 붙어있는 구조로써 ATP (adenosin triphosphate)와 매우 유사한 구조이기 때문에 RNA-dependent RNA polymerase에 의한 바이러스 복제과정에서 불량소재로 사용되어 COVID-19 바이러스의 복제와 증식을 멈추게 한다.32,33)

Fig. 2. Remdesivir and its metabolites

Remdesivir는 정맥으로 투여되는 약물이므로 생체이용률은100%이다. 최고혈중농도 도달시간은 0.67-0.68 h이고 단백결합률은 88-96%이며 투여량의 약 80%는 carboxyesterase에 의해 빠르게 대사되어 소실된다.34) Remdesivir 200 mg을 정맥으로 단회투여 시 remdesivir와 중간대사체(nucleoside monophosphate)의 최고혈중농도는 각각 4.8 및 7.7 mM/h인 것으로 보고되었다.35) 소실반감기는 약 1시간이고 투여량의 약 10%만이 소변을 통하여체외로 배설되며 대변에서는 검출되지 않는다. 한편 nucleoside monophosphate로 대사된 중간대사체의 소실반감기는 모약물(parent drug)보다 훨씬 길어 약 27시간이나 되는 것으로 나타났으며 신장에서 사구체 여과(glomerular filtration) 및 세뇨관의 능동적 분비(active tubular secretion) 기전을 통해 배설된다. 이 중간대사체의 체외배설량을 parent drug으로 환산하면 투여량의 49%인것으로 보고되었다.

본 연구에서는 remdesivir의 유효성과 안전성을 확인하기 위해 8건의 논문을 선정하여 문헌고찰을 실시했다. 이 중 2건은이중맹검, 위약대조 임상시험이었으며 4건은 위약 대조군이 없거나(3건) 표준치료군을 대조군으로 한(1건) 공개연구(open-label)임상시험, 나머지 2건은 임상시험결과에 대한 재분석 논문이었다. 재분석 논문 중 Olender 등의 논문은 매우 특이한 형태로Goldman 등이 실시한 임상시험이 전향적으로 수행되었지만 대조군 없이 실시한 한계점을 보완하기 위해 전향적 임상시험과후향적 데이터를 합성하여 비교한 논문이다. 이 논문은 remdesivir개발사인 미국 Gilead 제약회사가 주관으로 실시되었다. 이 논문에서 후향적 데이터는 전향적 연구가 수행된 의료기관에 입원한 환자 중 remdesivir 치료를 받지 않은 환자의 데이터였다.본 문헌고찰 연구를 통해서 알게 된 또 한 가지 특이한 점은 미국 FDA가 COVID-19에 대한 remdesivir의 유효성과 안전성을평가하는데 있어서 위약 대조군 없이 실시된 Goldman 등의 연구와 표준치료대조군과 비교한 Spinner 등의 공개연구(open-label)결과를 토대로 하여 결정한 점이다.34)

Beigel 등은 remdesivir 투여가 COVID-19 치료에서 치명률을유의성 있게 줄이지는 못하지만 임상적 상태를 개선하고 회복시간을 단축시키는 것으로 보고하였다. 그러나 COVID-19의 발원지인 중국 우한에서 수행된 Wang 등의 임상시험에서는remdesivir 투여군에서의 임상적 개선 도달시간이 위약군에 비해단축되지 않은 것으로 보고하였다. 치명률, 침습적 기계환기 기간 및 산소치료기간에 있어서도 remdesivir는 위약에 비해 유의한 효과를 나타내지 못한 것으로 보고하였다.23)

Shih 등은 remdesivir의 유효성에 대하여 Beigel 등과 Wang 등의 임상시험이 상반된 결과를 나타내는 점에 대해 의구심을 갖고 Wang 등의 임상시험을 재분석하였다. 대개 신약개발과정에서 임상시험 디자인은 참여조건, 배제조건, 유효성 및 안전성 평가지표가 동일하게 설계되는게 일반적이지만 이 두 임상시험은디자인에 서로 다른 점이 많았다. 또한 Wang 등의 임상시험은예정된 환자수를 모두 채우지 않은 상태에서 조기종료됨에 따라 검정력(statistical power)이 80%에서 58%로 심각하게 저하되었다. 따라서 임상시험 디자인이 다른 점을 간과하고 결론만을인용하는 것은 무리가 있다고 볼 수 있다. 특히 유효성 평가지표로 사용한 임상적 상태 scale이 Beigel 등은 8-point ordinal scale을 사용하였고 Wang 등은 6-point ordinal scale을 사용하였다. Shih 등은 이 부분에서의 평가오류를 줄이기 위해 로지스틱회귀모델을 이용하여 재분석을 실시하였다.29)

Summary of study designs for the clinical trials of remdesivir for the treatment of COVID-19

NCT04280705
(Beigel et al)23)
NCT04257656
(Wang et al)24)
NCT04292899
(Goldman et al)25)
NCT04292730
(Spinner et al)26)
NCT not registered
(Grein et al)27)
NCT not registered
(Antinori et al)28)
Subjects (n) 1048 233 397 584 53 35

Sites 73 in Greece, Denmark, Germany, Korea, Mexico, Spain, UK, US 10 in China 55 in the same countries as NCT04292730 (Spinner et al)26) 105 in China, France, Germany, HongKong, Italy, Japan, Korea, Netherlands, Singapore, Spain, Sweden, Switzerland, Taiwan, UK, US Canada and Europe, Japan, US 1 in Italy

Design mc, r, db, pc, Phase 3 mc, r, db, pc, Phase 2 mc, r, OL, Phase 3 mc, r, OL, sc, Phase 3 trial mc, OL, single arm, Phase 2 sc, OL, single arm, Phase 2

Inclusion criteria •Lab-confirmed Covid-19
•Radiographic infiltration, spO2≤94%, requiring oxygen
•Lab-confirmed Covid-19
•SpO2≤94% or PaO2/FiO2 ratio<300mgHg ≤12d since illness onset
•Lab-confirmed Covid-19
•SpO2≤94% or requiring oxygen
•Lab-confirmed Covid-19
•Radiographic infiltration, SpO2>94%, requiring oxygen
•Lab-confirmed Covid-19
•SpO2≤94% or requiring oxygen
•Lab-confirmed Covid-19
•SpO2≤94% or requiring oxygen

Exclusion criteria •severe liver disease (eg.ALT/AST>5×ULN)
•severe kidney disease (eg. GFR<30ml/min)
•severe liver disease (eg. ALT/AST>5×ULN)
•severe kidney disease (eg. GFR<30ml/min)
•severe liver disease (eg. ALT/AST>5×ULN)
•severe kidney disease (eg. CrCL<50ml/min)
•mechanical ventilation>5d or any duration of ECMO
•severe liver disease (eg. ALT/AST>5×ULN)
•severe kidney disease (eg. CrCL<50ml/min)
•pt requiring mechanical ventilation
•severe liver disease (eg. ALT/AST>5×ULN)
•severe kidney disease (eg. CrCL<30ml/min)
•severe liver disease (eg. ALT/AST>5×ULN)
•severe kidney disease (eg. CrCL<30ml/min)

Duration 10 days 10 days 5 days, 10 days 5 days, 10 days 10 days 10 days

Regimen Pbo (n=517)
R10D (n=531)
Pbo (n=78)
R10D (n=155)
R5D (n=200)
R10D (n=197)
sc (n=200)
R5D (n=191)
R10D (n=193)
R10D (n=53) R10D (n=35)

Primary endpoint Median time to recovery (censored at day 1-28) Time to clinical improvement (censored at day 28) Proportion of clinical improvement (censored at day 14) Odds ratio of clinical improvement (censored at day 11) % patient with improved oxygen supply status (censored at day 19) Change of clinical status (censored at day 10 and 28)

CrCL: creatinine clearance, db: double-blind, ECMO: extracorporeal membrane oxygenation, HR: hazard ratio, ICU: intensive care unit, IDW: infection disease ward, IV: intravenous, mc: multicenter, NCT: national clinical trial identifier number, NR: not reported, OL: open label, pbo: placebo, pc: placebo-controlled, pt: patient, r: randomized, R: remdesivir, R5D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 5 days R10D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 10 days, sc: standard care controlled, ULN: upper limit of normal *Recovery rate ratio: calculated from the stratified Cox model; p-values for these ratios were calculated with the stratified long-rank rest. Recovery rate ratios greater than 1 indicate a benefit for remdesivir



Primary endpoint results of the two placebo-controlled clinical trials

NCT04280705
(Beigel et al)23)
NCT04257656
(Wang et al)24)
Re-analysis of NCT04257656
(Shih et al)29)
Median time to recovery (day) Median time to clinical improvement (day) Response rate for moderately severe pt at day 14/day 28 Response rate for critically severe pt at day 14/day 28

pbo R10D pbo R10D pbo R10D pbo R10D
15 (13-18) 10 (9-11) 23 (15-28) 21 (13-28) 0.33/0.70 0.43/0.85 0.14/0.44 0.07/0.37
RR: 1.29
(95% CI: 1.12-1.49; p<0.001)
HR: 1.23 (95% CI: 0.87-1.75) OR: 1.53 (95% CI: 1.17-2.01; p=0.002)/
OR: 2.38 (95% CI: 1.41-4.01; p=0.001)
OR: 0.48 (95% CI: 0.19-1.18; p>0.5)/
OR: 0.74 (95% CI: 0.29-1.89; p>0.5)

NCT: national clinical trial identifier number, OR: odds ratio, pbo: placebo, pt: patients, R5D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 5 days R10D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 10 days, RR: rate ratio



Primary endpoint results of the four open-labelled clinical trials

NCT04292899
(Goldman et al)25)
NCT04292730
(Spinner et al)26)
NCT not registered
(Grein et al)27)
NCT not registered
(Antinori et al)28)
Proportion of clinical improvement+ (%) Odds ratio of clinical improvement$ % patient with improved oxygen supply status at day 19 Proportion of clinical improvement at day 10/day 28 (%)

R5D R10D sc R5D R10D R10D IDW ICU
64.5 54.3
BAD: -6.5
(95%CI: -15.7,2.8; p>0.05)
1.0
(reference)
1.65
(95% CI: 1.09,2.48; p:0.02)
NR
(p:0.18)
68 35.3/88.2 22.2/38.9

BAD: baseline-adjusted difference, ICU: intensive care unit, IDW: infection disease ward, NCT: national clinical trial identifier number, NR: not reported, R5D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 5 days R10D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 10 days, sc: standard care treatment

+clinical improvement of at least 2 points on the 7-point ordinal scale at day 14

$clinical improvement of at least 2 points on the 7-point ordinal scale at day 11



Shih 등이 이 모델을 사용하여 입원시점에서의 임상적 상태가위독한 상태와 그렇지 않은 상태로 구분하여 재분석한 결과, 비침습적 기계환기 또는 고압산소치료가 필요한 정도의 위독한 환자에서는 remdesivir가 위약에 비해 유의미한 차이가 없었다. 그러나 저압산소치료 만으로 헤모글로빈 산소포화도가 유지될 정도의 환자에서는 remdesivir가 위약에 비해 유의미하게 임상적상태를 개선한 것으로 평가되었다(14일째 odds ratio: 1.53 (95%CI: 1.17,2.01; p=0.002); 28일차 odds ratio: 2.38 (95% CI: 1.41,4.01; p=0.001)). 이 재분석 결과는 2개월 정도 뒤에 발표된Spinner 등의 임상시험 결과와도 일치된다. Spinner 등은 헤모글로빈 산소포화도가 94% 이상인 비교적 경증 내지 중등도의COVID-19 환자를 대상으로 했는데 이 임상시험에서 remdesivir 5일 치료군의 경우 11일째 시점에서의 임상적 상태가 표준치료대조군에 비해 양호할 odds ratio가 1.65 (95% CI: 1.09,2.48; p=0.02)로써 remdesivir가 COVID-19 치료에 있어서 유익한 대안임을 통계적으로 보여주었다.26) 즉, 침습적 기계환기가 필요하지않은 경증 내지 중등도 COVID-19 환자에서 remdesivir 5일 요법은 임상적 상태를 개선하는데 유의미하게 도움이 되며, 이는앞서 Wang 등의 임상시험 결과를 재분석하여 발표한 Shih 등의논문과도 일치하는 결과이다.

치료기간의 적정성에 대한 부분은 Spinner 등의 임상시험에서 침습적 기계환기가 필요하지 않은 경증 내지 중등도 COVID-19환자를 대상으로 연구되었다. 이 임상시험은 remdesivir 200 mg을 첫날에 IV로 투여하고 다음날부터는 100 mg을 IV로 투여하여 치료기간을 총 5일로 한 경우와 10일로 한 경우를 비교하였다. 그 결과 치료기간을 5일로 한 경우에는 표준치료대조군에비해 임상적 상태가 유의하게 개선된 데 비해 10일로 한 경우에는 유의성이 없는 것으로 나타났다. 이 결과는 처방 정보(prescribing information)에 반영되어 침습적 기계환기나 고압산소치료가 필요하지 않은 비교적 중등도 환자에게는 5일 요법을권고하게 되었다.36)

한편 Goldman 등은 중증의 COVID-19 환자를 대상으로 치료개시 후 14일 시점에서 5일 요법과 10일 요법을 비교하였는데5일 요법의 경우 회복시간이 10일이었고 10일 요법의 경우 11일이었다. 이 결과로 보아 10일 요법이 5일 요법에 비해 추가적이익이 없는 것으로 평가하였다. Antinori 등과 Grein 등의 임상시험은 참여조건/배제조건이 Goldman 등과 거의 동일하고 치료기간이 10일 요법인 단일군 임상시험이었다. 이 두 건의 임상시험 결과에서도 회복시간, 임상적 상태 개선율 등이 Goldman 등의 결과와 크게 다르지 않았으며 치료기간이 10일로 연장되어도 특이한 이상반응이나 치명률 상승은 관찰되지 않았다. 이러한 점을 근거로 하여 미국 FDA는 처방 정보(prescribing information)에서 침습적 기계환기가 필요하고 위중증인 환자에게는 10일 요법을 권고하고 있다. 이는 현재 remdesivir가 유일한 치료제이고 COVID-19에 사용할 수 있는 다른 약제가 없는상황이므로 침습적 기계환기를 실시하고 있음에도 불구하고 임상적 상태가 개선되지 않는 위중증 환자에게는 10일 동안 치료를 연장하도록 하는 조치인 것으로 사료된다.

Pharmacokinetic parameters of remdesivir (200 mg IV single dose)34)

Remdesivir Intermediate metabolite (nucleoside monophosphate)
Absorption (%) 100 NA
Protein binding (%) 88-93.6 2
Metabolic pathway CES1 (80%), Cathepsin A (10%), CYP3A (10%) not significantly metabolized
Half life (h) 1 27
Route of elimination metabolism glomerular filtration, active tubular secretion
% of dose excreted in urine (%) 10 49
AUC0-24 (μM×h)35) 4.8 7.7
Cmax NR NR
Tmax 0.67-0.68 1.51-2.00

CES: carboxyesterase, NA: not applicable, NR: not reported



Discontinuation rates, severe adverse events (SAE), and adverse events (AE) in the clinical trials

Discontinuation rate (%) SAE incidence (%) AE incidence (%)

pbo
(n=595)
sc
(n=200)
R5D
(n=391)
R10D
(n=1164)
pbo
(n=595)
sc
(n=200)
R5D
(n=391)
R10D
(n=1164)
pbo
(n=595)
sc
(n=200)
R5D
(n=391)
R10D
(n=1164)
Total 12.4 NA 3.3 9.5 30.8 9.0 13.0 24.1 88.7 46.5 61.1 73.8
Beigel et al23) 13.5 NA NA 9.8 31.5 NA NA 24.7 88.6 NA NA 76.6
Wang et al24) 5.1 NA NA 11.6 25.6 NA NA 18.1 89.7 NA NA 83.9
Goldman et al25) NA NA 4.5 10.2 NA NA 21.0 34.5 NA NA 70.5 73.6
Spinner et al26) NA NA 2.1 4.1 NA 9.0 4.7 5.2 NA 46.5 51.3 58.5
Grein et al27) NA NA NA 7.5 NA NA NA 22.6 NA NA NA 60.4
Antinori et al28) NA NA NA 22.9 NA NA NA 91.4 NA NA NA 91.4

AE: adverse events, pbo: placebo, R5D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 5 days R10D: remdesivir 200 mg IV daily, then 100 mg daily up to 10 days, SAE: severe adverse events, sc: standard care treatment


위에서 고찰한 바와 같이 COVID-19 치료제로서 remdesivir의유효성과 권장되는 치료기간은 환자의 기저상태에 크게 좌우되는 것을 알 수 있다. 또한 고압산소요법이나 침습적 기계환기가필요한 위중증 환자보다는 헤모글로빈 산소포화도가 94% 이상인 비교적 경증이거나 중등도 정도의 환자에게 더 유효한 것으로 사료된다.

안전성 측면에서는 투여중단 사례와 중대한 이상반응이 6건의 임상시험 모두에서 발생하였으며 5일 요법에 비해 10일 요법에서 두 배 정도 발생했다(Table 5). 중대한 이상반응은remdesivir 군의 경우 호흡부전, 간효소치 상승, 심혈관계 사건의순이었고 위약군에서는 호흡부전, 패혈성쇽크, 콩팥기능손상(acute kidney injury)의 순으로 관찰되었다. 중대한 이상반응은 호흡부전이 가장 빈번하였지만 COVID-19의 진행경과가 호흡부전이기 때문에 remdesivir 투여와의 인과관계는 밝혀지지 않았다. 안전성 문제를 모든 이상반응으로 확대하면 5일 요법과 10일 요법에서 각각 61.1, 73.8%로 집계되었으며 이는 위약군의 88.7%에비해서는 낮은 수치이다. 임상시험 중 빈번하게 관찰된 이상반응은 빈혈, 발열, 메슥거림, 변비, 설사, 두통 등이었다. 또한 혈액검사에서 흔히 발견된 이상은 혈색소감소, 백혈구감소, 림프구감소, 간효소치 상승, 혈청 크레아티닌치 상승, 칼륨, 나트륨및 알부민 저하 등이었다.

결 론(Conclusion)

본 문헌고찰 연구에서 remdesivir의 COVID-19 치료에 대한 임상시험 6건과 재분석 논문 2건 등 총 8건의 논문을 분석한 결과 remdesivir는 위중증 환자보다는 헤모글로빈 산소포화도가94% 이상인 비교적 경증 내지 증등도의 환자에게 유효성이 큰것으로 확인되었다. 치료기간은 5일 요법과 10일 요법 사이에유의성 있는 차이가 없으므로 5일 요법이 권장된다. 다만 헤모글로빈 산소포화도가 94% 이하이고 침습적 기계환기가 필요한위중증 환자는 5일 요법으로 임상적 상태가 개선되지 않는 사례가 많으므로 이 경우에는 10일 요법이 권고된다. 중대한 이상반응은 위약군에서 더 많이 보고되었지만 이는 적절한 COVID-19 치료제가 위약군에게는 공급되지 않았기 때문이다. 이 약은아나필락시스 쇼크(anaphylactic shock), 간효소치 상승, 크레아티닌 청소율 감소 등을 일으킬 수 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 30분 이상에서 120분에 걸쳐 서서히 정맥점적주사로 투여해야 한다. 마지막으로 remdesivir는 간과 신장에 독성을 일으킬 수 있으므로 치료기간 동안 간기능 및 신장기능을 면밀히 모니터해야 한다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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June 2021, 65 (3)
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