search for




 

An Analysis of the Factors Related to EU GMP Non-compliance - Focusing on Active Substance, Human Medicinal Product -
Yakhak Hoeji 2021;65(1):46-55
Published online February 28, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Jieun Lim and Hea-Kyoung Cho#

Department of Industrial Pharmaceutical Science, Sungkyunkwan University
Correspondence to: Hea-Kyoung Cho, Department of Industrial Pharmaceutical Science, Sungkyunkwan University, 2066, Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do 16419, Republic of Korea
Tel: +82-31-290-7701, Fax: +82-31-292-8800
E-mail: hkcho02@skku.edu
Received January 4, 2021; Revised February 12, 2021; Accepted February 18, 2021.
Abstract
To export medicinal products to Europe, EU Good Manufacturing Practices (GMP) inspection is a critical step. Using the EudraGMDP database from 2009 to 2019, this study was conducted to determine factors influencing noncompliance in the EU GMP inspection. The results revealed that the number of EU GMP inspections has steadily increased in both EU and non-EU countries. The latter showed higher non-compliance rates compared to the former. For active substances, analysis of observations from non-compliance inspections indicated that “Documentation and records,” “Quality management,” and “Equipment” are common items observed as non-compliant. For human medicinal products, “Pharmaceutical quality system,” “Production,” and “Premises and equipment” are frequently observed as non-compliance items. “Building and facilities” and “Contract manufacturing” were found to be significant factors causing GMP qualification failure for active substances. For human medicinal products, “Quality control” was found to be a significant factor in GMP qualification failure. This study confirmed that non-compliance rates for OECD and non-OECD countries were significantly different.
Keywords : Exports to Europe, EU GMP Certification, Non-compliance, Active Substance, Human Medicinal Product
서론(Introduction)

WHO에 따르면 GMP(Good Manufacturing Practice)란 의약품이 의도된 용도 및 제품 기준에 따라 지속적으로 생산되고 품질 기준에 의해 관리되도록 보장하는 품질 보증을 나타낸다. GMP 제도는 품질과 관련된 여러 이슈가 발생됨에 따라 1963년에 FDA가 GMP 기준을 제정하면서 최초로 제정 되었다(백우현, 2015).1) 이후 WHO는 회원국에게 GMP 제도의 도입과 의약품의 국가 간 거래 시 ‘GMP 증명제도’ 실시를 권고하였다. 이후여러 국가가 GMP를 시행하게 되면서 GMP는 의약품 제조의 중요 요소가 되었다(반은미 외, 2019).2)

이러한 국제적 추세의 영향을 받아 국내에서도 GMP를 도입하게 되었고 1994년에는 약사법 시행규칙 제 22조에 따라 국내모든 의약품 제조소에 제조업과 품목 허가 의무화가 시행되었다(백우현, 2015).1)

GMP 인증은 의약품 품질에 직접적인 영향을 주는 요소이므로 단순 제조뿐만 아니라 수출 및 수입의 중요한 요소로 자리매김하고 있다. 실제로 미국, 유럽 등 다수의 국가가 의약품 수입 시 GMP를 필수 요소로 판단하고 있다. 유럽의 GMP 지침서인 2017/1572에 따르면 유럽으로 수출하려는 제 3의 국가의제품의 경우 EC(European Community)에서 지정한 기준과 동등한 GMP 수준으로 제조한 제품이어야 한다는 내용이 명시되어있다(European Union, 2017).3) 이러한 추세로 인해 국내에서도2014년 PIC/S에 가입하여 GMP 수준을 향상시키고자 노력하고있다.

국내 GMP 수준을 국제 수준으로 높이고자 노력한 결과, 한국은 활발하게 의약품 수출을 진행하고 있다. 식품의약품안전처및 한국의약품수출입협회에 따르면 2006년부터 2018년까지 의약품 수출액은 꾸준하게 상승하고 있다. 2018년에는 2006년 대비 원료의약품 수출액은 약 321%으로 상승하였으며, 완제의약품은 754%로 상승하였다(식품의약품안전처, 한국의약품수출입협회).4)

한국의약품수출입협회 자료에 따르면 2018년 완제의약품 수출액 상위 10개국 중에는 유럽국가인 독일, 헝가리, 크로아티아,네덜란드 4개국이 포함되어 있다. 원료의약품의 경우 아일랜드,이탈리아, 프랑스, 독일 4개국이 포함되어 있었다(한국의약품수출입협회).5) 이를 통해 국내 수출 시장이 증가하고 있으며, 유럽으로의 수출이 다수 진행되고 있다는 것을 확인 할 수 있다.

또한 유럽은 2018년 전 세계 의약품 시장 10위권 이내에 5개국이 선정될 정도로 큰 규모의 시장이다. EFPIA 단체(European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations)에 따르면 유럽 내 수입의약품 시장은 2014년부터 2018년까지 꾸준하게 성장하고 있다. 2018년에는 2014년 대비 약 21% 성장한6(한국제약바이오협회, 2019) 것으로 보아 유럽 시장은 성장 가능성이 높은 시장인 것으로 사료된다. 국내 의약품 수출액 증가와유럽 내 의약품 수입 비율 증가는 한국의약품의 유럽 수출 증가로 이어질 수 있을 것으로 예상된다.

한국이 성공적으로 유럽에 수출하기 위해서 필수로 준비해야할 부분은 EU GMP 실사이다. 유럽 수출을 진행하기 위해서는EU GMP 적합 판정을 받아야 하기 때문이다. 또한 수출을 희망하는 국내 제조소는 EC에서 규정한 기준과 동등한 GMP 수준을 보유하여야 한다(European Union, 2017).3) 하지만 EU GMP실사가 유럽 수출에 필수 요소임에도 불구하고 국내의 2009~2019년 연평균 EU GMP 실사 현황은 10건 이내로 저조하다. 이는EudraGMDP 자료 기준 중국, 인도와 같은 아시아 국가 대비 저조한 실사 건수인 것으로 확인되었다.

이처럼 EU GMP 실사 적합 판정을 받기 위해서는 어떠한 항목을 중점적으로 분석해야 하는지 파악해야 한다. 이외에도 어떠한 항목이 실사 결과에 높은 영향을 미쳤는지에 대한 이해가필수적이나, 국내에서는 EU GMP 실사 경험이 부족하다. 또한EU GMP 실사에 영향을 미치는 요인을 통계적으로 분석한 연구는 찾아보기 어려웠다.

국내 수출국 상위 10위건 이내에 다수의 유럽국가가 포함되어 있다. 또한 국내 의약품 수출 시장은 꾸준하게 상승하고 있어 유럽은 유망한 의약품 수출 시장이라고 할 수 있다. 이러한유럽 시장에 의약품 수출을 진행하기 위해서 EU GMP 실사는반드시 거쳐야 할 절차이다. GMP 및 GMP 실사 관련 연구는진행되고 있으나, 주로 현황 또는 문헌 연구에만 중점적으로 연구되고 있다. EU GMP 실사에 어떠한 요인이 영향을 미쳤는지를 확인한 연구는 부족한 것으로 사료된다. 따라서 본 연구에서는 EU GMP 실사 현황, 부적합, 부적합 실사 지적사항 등에 대해 분석하여 EU GMP 실사에 대한 시사점을 찾고자 한다. 또한 EU GMP 실사 부적합 영향 요인을 규명하고자 EU에서 규정한 EU GMP의 각 항목과 EU GMP 실사 부적합과의 연관성에 대해 통계적으로 분석하였다. 이외에도 OECD 관련여부에 따라 국가와 EU GMP 실사 부적합과의 연관성에 대해서도 통계적으로 분석하였다.

방법(Methods)

연구자료

본 연구는 유럽 국가와 유럽 수출을 희망하는 비유럽 국가의GMP 실사 결과를 등록하는 EudraGMDP database를 사용하였다.해당 database는 유럽등록을 희망하는 의약품 제조소의 EU GMP실사 결과를 등록한 자료이다. EU GMP 실사자는 EC (European Community)에서 발행한 지침서에 따라 실사를 진행한 후 적합및 부적합 여부를 판단하며, 실사를 진행한 후에는 해당 결과를EudraGMDP database에 등록하고 있다.

해당 자료에는 지적사항, 적합 및 부적합 결과, 의약품 유형,실사일자, 제조소 및 국가, 실사 건수 등 실사에 대한 상세정보에 접근할 수 있다. 모든 실사 정보는 database 내 ‘GMP Certificate’ 탭 에서 확인 가능하며, 부적합 결과는 ‘Non-Compliance Report’ 탭에서 상세 지적사항을 확인할 수 있다. 또한 각 실사 별로Active Substance (AS), Human Medicinal Product (HMP), Veterinary Medicinal Product (VMP), Human Investigational Medicinal Product (HIMP) 중 해당되는 실사의 대상이 된 모든의약품의 유형을 확인할 수 있다. 실사 별로 의약품 제조소가위치한 국가를 확인할 수 있으며, 개별 자료 접근이 가능하므로총 실사 수, 국가별 실사 수, 연도별 실사 수 등 변수 별로 실사 건수 파악도 가능하다.

기간, 의약품 유형 및 실사 건수 분류

연구기간은 2009.01.01~2019.12.31로 설정하였다. 본 연구의 자료인 EudraGMDP database는 크게 AS, HMP, VMP, HIMP로구성되어 있다. 본 연구는 AS, HMP를 대상으로 진행하였다. 총실사 건수 인 11073건 중 AS, HMP의 실사 건수인 8489건으로분류 후 AS, HMP 실사 건수를 각각을 분류하였다. 이후 대상국가별로 실사 건수를 분류한 후 연도별 트렌드를 확인하기 위해 연도별로 분류하였다. 또한 실사 부적합률 확인을 위해 적합,부적합 여부를 분류하였다(Table 1).

Sorting Step for Inspection Case

Step Spec.
1 Inspection Case (2009~2019)
2 Sorting by AS, HMP and Other Type of Inspection Case
3 Sorting by Country
4 Sorting by Year
5 Sorting by Compliance Result


대상국가

본 연구는 EU GMP 실사 부적합을 분석하기 위함이므로 대상국가는 2009~2019년까지 부적합 결과를 받은 이력이 있는 모든 국가로 설정하였다. 부적합 결과를 받은 국가는 총 20개국이며아래의 표와 같다. 본 연구의 가설 중 하나인 ‘OECD 관련국가와 OECD 이외 국가의 EU GMP 실사 부적합에 유의한 차이가있는지 규명하려 한다.’를 분석하기 위해 국가별 OECD 관련 여부도 확인하였다. 대상 국가 20개국 중 Syria, Saudi Arabia, Jordan, China, India, Thailand의 6개국이 OECD 비가입국이며, 나머지 14개국은 OECD 관련국이다(Table 2). 이 때 관련국가는 OECD 가입국, 가입초청국 및 가입신청국 모두를 포함한다.

Target Country and OECD Relevance

No. Country OECD Relevance
* ‘OECD country’ of this table includes member, attendee or applicant for OECD
1 Syria Non-OECD related country
2 Saudi Arabia Non-OECD related country
3 Jordan Non-OECD related country
4 China Non-OECD related country
5 India Non-OECD related country
6 Thailand Non-OECD related country
7 Brazil OECD related country
8 Korea, Republic of OECD related country
9 Canada OECD related country
10 Spain OECD related country
11 Bulgaria OECD related country
12 United Kingdom OECD related country
13 Romania OECD related country
14 United States OECD related country
15 Italy OECD related country
16 Austria OECD related country
17 Netherlands OECD related country
18 France OECD related country
19 Czechia OECD related country
20 Denmark OECD related country



부적합

부적합 수 파악 및 본 EU GMP 실사 부적합 영향 요인 분석을 진행하기 위해 부적합률을 분석하였다. 부적합 수는 전체 데이터 중 AS, HMP 실사 중 부적합 이력이 있는 데이터를 확인하였다. 국가 및 연도별 부적합률을 계산하기 위해 먼저 각 국가의 연도별 실사 수와 부적합 수를 파악한 후 각 국가의 연도별 실사 수 대비 부적합 수를 나눈 후 백분율로 계산하였다. 또한 국가별 부적합률을 계산하기 위해 각 국가별 실사 수와 부적합 수를 파악한 후 국가별 실사 수 대비 부적합 수를 나눈 후백분율로 계산하였다. EU에서는 AS와 HMP에 대한 GMP 관리기준을 별도로 관리하고 있어 부적합률은 AS, HMP 각각에 대해서도 확인하였다.

GMP 평가 항목

EU에서는 AS, HMP 각각에 대한 평가 기준을 관리하고 있다.규정 1252/2014와 EU에서 발행한 가이드라인은 EudraLex-Volume 4 GMP Guideline Part II를 참고하여 AS GMP 평가 항목 기준을 16개로 설정하였다. 또한 실제 GMP 실사 부적합은 각 항목의 세부항목에서 발생하므로 16개 항목에 대한 세부항목을 하기 표에 함께 기재하였다(Table 3).7,8) (European Union 2014, European Commission 2014).

Evaluation Specification for AS GMP

No. AS GMP Item Sub-category
1 Quality management - Quality risk management
- Responsibilities of the quality unit(s)
- Responsibility for production activities
- Internal audits (self-inspection)
- Product quality review

2 Personnel - Personnel qualifications
- Personnel hygiene
- Consultants

3 Buildings and facilities - Design and construction
- Utilities
- Water
- Containment
- Lighting
- Sewage and refuse
- Sanitation and maintenance

4 Equipment - Design and construction
- Equipment maintenance and cleaning
- Calibration
- Computerized systems

5 Documentation and records - Documentation system and specifications
- Equipment cleaning and use record
- Records of raw materials, intermediates, API labelling and packaging materials
- Master production instructions (master production and control records)
- Batch production records (batch production and control records)
- Laboratory control records
- Batch production record review

6 Material management - General controls
- Receipt and quarantine
- Sampling and testing of incoming production materials
- Storage
- Re-evaluation

7 Production and in-process control - Production operations
- Time limits
- In-process sampling and controls
- Blending batches of intermediates or APIs
- Contamination control

9 Placing on the market -

10 Laboratory controls - General controls
- Testing of intermediates and APIs
- Validation of analytical procedures
- Certificates of analysis
- Stability monitoring of APIs
- Expiry and retest dating
- Reserve/Retention samples

11 Validation - Validation policy
- Validation documentation
- Qualification
- Approaches to process validation
- Process validation program
- Periodic review of validated systems
- Cleaning validation
- Validation of analytical methods

12 Change control -

13 Rejection and returns - Rejection
- Reprocessing
- Reworking
- Recovery of materials and solvents
- Returns

14 Complaints and recalls -

15 Contract manufacturing -

16 Repackaging - Repackaging, relabelling and holding of APIs and intermediates


지침서 2017/1572와 EU에서 발행한 가이드라인은 EudraLex-Volume 4 GMP Guideline Part I를 참고하여 HMP GMP 평가항목 기준을 9개 항목으로 설정하였다. 또한 실제 GMP 실사 부적합은 각 항목의 세부항목에서 발생하므로 9개 항목에 대한 세부항목을 하기 표에 함께 기재하였다(Table 4).3,9) (European Union 2017, European Commission 2014).

Evaluation Specification for HMP GMP

No. HMP GMP Item Sub-category
1 Pharmaceutical quality system - Pharmaceutical quality system
- Good manufacturing practice for medicinal products
- Quality control
- Product quality review
- Quality risk management

2 Personnel - Key personnel
- Training
- Personnel hygiene
- Consultants

3 Premises and equipment - Production area
- Storage areas
- Quality control areas
- Ancillary areas
- Equipment

4 Documentation - Required GMP documentation
- Generation and control of documentation
- Good documentation practices
- Retention of documents
- Specifications
- Manufacturing formula and processing instructions
- Procedures and records

5 Production - Prevention of cross-contamination in production
- Validation
- Starting materials
- Processing operations: intermediate and bulk products
- Packaging materials
- Packaging operations
- Finished products
- Rejected, recovered and returned materials
- Product shortage due to manufacturing constraints

6 Quality control - Good quality control laboratory practice
- Technical transfer of testing methods

7 Outsourced operations - The contract giver
- The contract acceptor
- The contract

8 Complaints and product recall - Personnel and organisation
- Procedures for handling and investigating complaints including possible quality defects
- Investigation and decision-making
- Root cause analysis and corrective and preventative actions
- Product recalls and other potential risk-reducing actions

9 Self inspection -



EU GMP 실사분석

일차적으로 기초 분석을 통해 EU GMP 실사 현황, 부적합,부적합 실사 지적사항 등에 대해 분석하여 EU GMP 실사를 분석하였다. EU GMP 실사 현황은 각 국가의 AS, HMP 관련 실사 수 및 연도별 실사 수를 기준으로 분석하였다. 부적합의 경우, 대상 유형인 AS, HMP 관련 국가별 부적합 수, 부적합률에대해 국가별로 분석하였다. 부적합률은 부적합 건수를 총 실사수로 나눈 후 백분율로 계산하였다. 부적합 실사 지적사항에 대해서는 AS, HMP에 대한 EU에서 규정한 항목 기준으로 항목별 지적사항 수를 기준으로 분석하였다. 또한 AS, HMP 관련하여 각 국가 및 EU GMP 기준 항목 별 지적률도 확인하였다. 이때 지적률은 국가별 실사 수 대비 각 항목에 대해 지적 받은 실사 수를 백분율로 나타내었다.

EU GMP 실사 부적합 영향 요인 분석

EU 규정, 지침서 및 가이드라인에서 지정한 EU GMP 평가항목을 기준으로 EU GMP 실사 부적합에 영향을 미치는 항목을 분석하였다. 첫 번째 가설은 ‘EU에서 규정한 EU GMP의 각항목이 EU GMP 실사 부적합에 유의한 영향을 미치는지 규명하려 한다.’이다. 두 번째 가설은 ‘OECD 관련국가와 OECD 이외 국가의 EU GMP 실사 부적합에 유의한 차이가 있는지 규명하려 한다.’로 설정하였다. 해당 가설의 설정 사유는 OECD 관련여부 기준으로 부적합률 확인 결과, 부적합률 상위권에 다수의 OECD 비가입국이 있는 것을 확인하여 해당 가설을 설정하여 분석하였다.

첫 번째 가설은 EU에서 AS, HMP 각각에 대한 규정으로 관리하고 있어 각각에 대해 분석하였다. 독립변수는 EU에서 규정한 EU GMP 항목으로 설정하였으며 종속변수는 부적합률로 설정하였다. SPSS 21.0을 사용하여 다중회귀분석을 실시하였다.

두 번째 가설의 독립변수는 OECD 관련국가 여부로 설정하였다. 종속변수는 국가별 GMP 실사 부적합률로 설정하였다. SPSS 21.0을 사용하여 독립표본 t검정을 실시하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

의약품 수출이 증가하고 있으나, 국내 EU GMP 실사 경험은많지 않으며 어떠한 요인이 EU GMP 부적합에 영향을 미치는지에 대한 연구는 부족한 것으로 사료된다. 이러한 문제의식을가지고 본 연구에서는 EU GMP 실사 분석 및 EU GMP 실사부적합 영향 요인 분석에 대한 실증연구를 진행하였다. 2009~2019년 기간 내 부적합 이력이 있는 대상 국가 20개국으로 분석을진행하였다.

첫 번째 연구 목적인 EU GMP 실사를 분석하였다. EU GMP실사 현황에 대해 분석한 결과 유럽국가는 France, Austria, Czechia 순으로 실사 수가 많았으며, 비유럽 국가는 India, United States, China 순으로 실사 수가 많았다. 전체 대상국가의 평균실사 건수 확인 결과 일부 년도를 제외하고 모두 꾸준하게 실사 수가 상승한 것을 확인하였다. 이를 통해 EU GMP 등록을희망하는 제조소의 수가 늘어나고 있는 것을 확인할 수 있었다(Table 5).

Inspection Number for each Country (Target Type: AS, HMP)(2009-2019)

Country/Year 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Italy 7 6 34 50 56 57 98 110 113 169 159
Denmark 7 30 48 56 68 60 81 65 66 103 101
United Kingdom 20 26 27 29 34 41 30 34 83 118 231
Spain 9 5 25 23 8 11 14 23 93 175 147
Netherlands 0 0 0 0 0 1 10 27 58 61 57
Romania 0 0 0 0 0 0 6 18 30 35 29
Bulgaria 0 0 0 1 0 0 0 0 9 26 14
India 22 41 48 43 73 84 56 93 135 161 172
United States 39 45 39 56 59 67 89 83 98 39 149
China 11 14 37 26 33 37 51 46 57 85 85
Korea, Republic of 0 0 5 2 4 2 10 4 7 7 11
Brazil 0 2 4 0 2 5 1 5 3 2 5
Canada 1 1 1 0 2 0 0 1 6 3 10
Thailand 0 3 0 1 3 1 0 3 5 1 2
Jordan 0 0 0 1 0 0 1 1 3 1 2
Saudi Arabia 0 1 1 0 0 2 0 0 1 0 0
France 49 73 86 70 82 97 96 130 177 184 166
Austria 5 34 67 63 108 53 149 112 112 147 85
Czechia 51 64 76 77 83 96 74 94 98 84 101
Syria 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Average 11 17 25 25 31 31 38 42 58 70 76


국가별 EU GMP 부적합에 대해 분석하였다. 국가별 부적합수에 대한 AS, HMP 비율을 확인한 결과, 대상국가 모두 HMP비율이 AS 대비 높았다. 이에 따라 대상국가 모두 HMP 등록을 희망하는 제조소의 수가 AS에 비해 높으며, HMP 실사 수가 많아짐에 따라 HMP 부적합 수도 AS에 비해 높은 것을 확인할 수 있었다. 또한 유럽의 경우 HMP 부적합 수 비율이 비유럽 국가 대비 높은 것을 확인하였으며, AS 부적합 수 비율은비유럽 국가 대비 낮았다.

국가별 업체의 실사 신청건수 및 부적합 건수 등으로 통해 부적합률 비교하였다. 부적합률 상위 7개국 중 6국이 OECD 비가입국인 것을 확인하였다(Table 6). OECD 관련국, 비가입국의 평균 부적합률은 각각 1.35, 24.82%로 비가입국의 부적합률이OECD 관련국에 비해 약 18배 높았다. 제품 유형별 부적합률및 부적합률 순위를 비교하고자 AS, HMP 각각의 제품 유형에대한 부적합률을 확인하였다. AS 실사의 국가별 부적합률 분석결과 부적합률 상위 4개국 모두 비유럽 국가였으며, 유럽국가,비유럽 국가 부적합률은 각각 1.29, 9.57%로 비유럽 국가의 부적합률이 유럽 국가 대비 약 7배 높았다. HMP 실사의 국가별부적합률 분석 결과 부적합률 상위 7개국 모두 비유럽 국가였으며, 유럽국가, 비유럽 국가 부적합률은 각각 0.81, 16.86%으로비유럽 국가의 부적합률이 유럽 국가 대비 약 20배 높았다.

Non-compliance Rate for each Country, Ranking of Non-compliance Rate and OECD Relevance

Country Non-compliance Rate
(Non-compliance Number/Inspection Number)
Ranking OECD Relevance
* ‘OECD country’ of this table includes member, attendee or applicant for OECD
Syria 100.00%(2/2) 1 Non-OECD related country
Saudi Arabia 20.00%(1/5) 2 Non-OECD related country
Jordan 10.00%(1/10) 3 Non-OECD related country
China 8.27%(41/486) 4 Non-OECD related country
Brazil 5.71%(2/35) 5 OECD related country
India 5.63%(54/959) 6 Non-OECD related country
Thailand 5.00%(1/20) 7 Non-OECD related country
Korea, Republic of 3.70%(2/54) 8 OECD related country
Canada 3.45%(1/29) 9 OECD related country
Spain 1.37%(8/586) 10 OECD related country
Bulgaria 1.32%(1/76) 11 OECD related country
United Kingdom 0.81%(10/1227) 12 OECD related country
Romania 0.73%(1/137) 13 OECD related country
United States 0.46%(4/865) 14 OECD related country
Italy 0.38%(4/1054) 15 OECD related country
Austria 0.31%(3/946) 16 OECD related country
Netherlands 0.28%(1/355) 17 OECD related country
France 0.18%(3/1652) 18 OECD related country
Czechia 0.15%(2/1363) 19 OECD related country
Denmark 0.08%(1/1184) 20 OECD related country


부적합 실사 지적사항을 분석한 결과 AS 실사에서는 “Documentation and records”, “Quality management”, “Equipment” 순으로 지적사항이 많았다. HMP 실사에서는 “Pharmaceutical quality system”, “Production”, “Premises and equipment” 순으로지적사항이 많았다.

각 국가의 부적합 실사의 지적률을 확인하고자 EU GMP 각항목에 대한 지적률을 확인하였다. EU에서는 AS, HMP 각각의유형에 대한 항목을 별도로 관리하고 있어 각각에 대해 분석하였다.

AS에 대한 EU에서 규정한 EU GMP 항목 실사에 대한 지적률 확인 결과 유럽 국가 모두 5번 항목인 “Documentation and records”에서 가장 높은 지적률을 확인하였으며, Spain은 “Documentation and records” 이외에도 “Production and inprocess control”, “Laboratory Controls”에서도 가장 높은 지적률을 보였다. 또한 유럽 평균 지적률 확인 결과 국가별 지적률과동일하게 “Documentation and records” 항목에서 가장 높은 지적률을 확인하였다. 비유럽 국가는 “Quality management”, “Personnel”, “Equipment”, “Documentation and records”, “Material management”, “Production and in-process control”, “Placing on the market”, “Laboratory controls”, “Validation”, “Contract manufacturing” 항목에서 가장 높은 지적률을 보였다.비유럽 국가 평균 지적률 확인 결과 “Quality management”, “Documentation and records” 항목에서 가장 높은 지적률을 확인하였다. 유럽, 비유럽을 포함한 전체국가에서는 “Documentation and records” 항목에서 가장 높은 지적률을 확인하였다.

HMP에 대한 EU에서 규정한 EU GMP 항목 실사에 대한 지적률 확인 결과, 유럽 국가에서는 “Outsourced operations”를 제외한 총 9개중 8개 모두 가장 높은 지적률을 보였다. HMP 유형에 대한 유럽 국가 평균 지적률 확인 결과 “Pharmaceutical quality system” 항목에서 가장 높은 지적률을 확인하였다. 비유럽 국가에서는 “Pharmaceutical quality system”, “Premises and equipment”, “Documentation”, “Production”, “Quality control” 항목에서 가장 높은 지적률을 보였다. 비유럽 국가 평균 지적률확인 결과 “Pharmaceutical quality system” 항목에서 가장 높은지적률을 확인하였다. 유럽, 비유럽을 포함한 전체국가의 평균지적률에서는 “Pharmaceutical quality system”에서 가장 높은 지적률을 확인하였다.

AS 유형에 대해 EU에서 규정한 EU GMP 각 항목이 AS EU GMP 실사 부적합에 미치는 영향 분석은 다중회귀분석을 통해진행하였다. 독립변수는 EU에서 규정한 AS 유형에 대한 GMP항목으로 설정하였으며 종속변수는 AS EU GMP 실사 부적합률로 설정하였다. EU에서 규정한 AS에 대한 GMP 항목은 “Quality management”, “Personnel”, “Buildings and facilities” 등 총 16개 항목이며, 다중회귀분석을 진행한 결과 해당 모형(F값; 1.537)에 대한 유의수준은 0.248로 유의하지 않으나 모형의설명력 즉 R스퀘어 값은 0.711로 비교적 높게 나타났다. 즉 각독립변수들이 종속변수를 71.1% 설명하고 있다. 각 항목별 유의수준을 확인한 결과 “Building and facilities”, “Contract manufacturing”에서 각각 0.076, 0.074로 0.1 유의수준에서 유의하였다(Table 7). 즉 “Building and facilities”, “Contract manufacturing”이 부적합률에 통계적으로 유의한 영향을 미친 것으로 나타났다.

Multiple Regression Analysis Result Related to AS EU GMP Items Specified by the EU has Significant Impact on EU GMP Inspection Non-compliance

Unstandardized Coefficient Standardized Coefficient t Level of Significance

B Standard Error Beta

(Constant) .292 .144 2.029 .070
Quality management .014 .272 .023 .051 .960
Personnel .152 .139 .274 1.096 .299
Buildings and facilities -.305 .154 -.554 -1.982 .076*
Equipment -.017 .171 -.031 -.102 .921
Documentation and records -.041 .284 -.067 -.143 .889
Material management .130 .166 .212 .785 .451
Production and in-process control .109 .165 .198 .658 .525
Packaging and labelling .253 .429 .135 .590 .568
Placing on the market -.195 .169 -.278 -1.151 .277
Laboratory controls -.137 .122 -.261 -1.126 .287
Validation -.027 .123 -.052 -.218 .832
Change control -.271 .195 -.383 -1.389 .195
Rejection and returns .414 .802 .106 .517 .617
Complaints and recalls -.120 .434 -.067 -.275 .789
Contract manufacturing .382 .192 .516 1.996 .074*
Repackaging .066 .183 .086 .357 .728

R2; .711, F; 1.537(.248)

*p-value: p<0.1



HMP 유형에 대해 EU에서 규정한 EU GMP의 각 항목이 HMP EU GMP 실사 부적합에 미치는 영향 분석은 다중회귀분석을통해 진행하였다. 독립변수는 EU에서 규정한 HMP 유형에 대한 GMP 항목으로 설정하였으며 종속변수는 HMP EU GMP 실사 부적합률로 설정하였다. EU에서 규정한 HMP에 대한 GMP항목은 “Pharmaceutical quality system”, “Personnel”, “Premise and equipment” 등 총 9개 항목이며, 다중회귀분석을 진행한 결과 해당 모형(F값; 0.856)에 대한 유의수준은 0.575로 유의하지않았으며 모형의 설명력 즉 R스퀘어 값은 0.243으로 나타났다.각 항목별 유의수준을 확인한 결과 “Quality control”에서 0.078로 0.1 유의수준에서 유의한 결과를 확인하였다(Table 8). 즉 “Quality control”이 부적합률에 통계적으로 유의한 영향을 미친것으로 나타났다.

Multiple Regression Analysis Result Related to HMP EU GMP Items Specified by the EU has Significant Impact on EU GMP Inspection Non-compliance

Unstandardized Coefficient t Level of Significance

B Standard Error Beta
(Constant) .359 .256 1.404 .173
Pharmaceutical quality system -.210 .222 -.175 -.945 .354
Personnel -.083 .132 -.132 -.633 .533
Premises and equipment .162 .134 .241 1.209 .239
Documentation -.045 .143 -.072 -.312 .757
Production -.241 .163 -.321 -1.473 .154
Quality control .265 .144 .403 1.838 .078*
Outsourced operations -.134 .183 -.159 -.730 .472
Complaints and product recall -.039 .248 -.038 -.157 .876
Self inspection .071 .434 .042 .163 .872

R2; .243, F; .856(.575)

*p-value: p<0.1



OECD 관련국가 및 OECD 이외 국가의 EU GMP 실사 부적합 결과에 유의한 차이가 있는지에 대해 독립표본 t 검정을 진행하였다. 독립변수는 OECD 관련국가 여부로 설정하였으며 종속변수는 국가별 GMP 실사 부적합률로 설정하였다.

독립표본 t 검정을 진행한 결과, 등분산 가정된 상태에서 0.027로 0.05 유의수준에서 유의한 결과를 확인하였다(Table 9). 즉OECD 관련국가와 OECD 이외 국가 간 EU GMP 실사 부적합률 결과에는 유의한 차이가 있었다.

Independent Sample t-test Result Related to Significant Difference of Non-compliance of the EU GMP Inspection for OECD country and Non-OECD country

Levene’s Test for Equality of Variancest-test for Equality of Means

F Sig. t df Sig. (2-tailed) Mean Difference Std. Error Difference 95% Confidence Interval of the Difference

Lower Upper
Non-compliance Rate Equal Variances Assumed 13.140 .002 -2.401 18 .027* -.231 .096 -.434 -.029

Equal Variances Not Assumed -1.517 5.012 .190 -.231 .152 -.623 .160

*p-value: p<0.05



유럽 수출을 희망하는 국내 제약사들에게 유럽 수출 시 EU GMP 준비에 도움을 주고자 EU GMP 트렌드 및 부적합 요인을 분석하여 실사 준비 전략을 제안하였으나, 일부 데이터의 경우 정확한 파악이 어려워 제외하였다. AS, HMP 대상으로 진행한 연구이므로, 하나의 실사 안에 VIMP, HIMP 등 AS, HMP 이외의 유형이 있을 경우 제외하고 AS, HMP에 대한 실사 수만 파악하였다. 부적합 실사 지적사항 분석에서는 하나의 실사에서AS, HMP를 동시에 실사한 경우 AS, HMP 유형 중 어떤 유형에 대한 지적을 했는지에 대한 내용은 기재되어 있지 않아 해당 데이터는 제외하였다. 마찬가지로 AS, HMP 유형과 VIMP또는 HIMP의 유형을 하나의 실사에서 진행한 경우에도 지적사항에 대한 제품 유형 파악이 어려운 관계로 제외하였다.

AS, HMP 유형에는 무균원료, 일반원료, 정제, 주사제, 바이오의약품 등 다양한 유형이 있으나 해당 연구에서는 상세 분류를하지 않고 AS, HMP 유형으로만 분석을 진행했다. 추후에는 국내에서 바이오 분야에 대한 관심이 상승하고 있으므로 바이오의약품 실사를 중점으로 연구할 경우 많은 국내 바이오의약품회사에 도움이 될 것으로 사료된다.

부적합 이력이 있는 모든 국가를 대상으로 연구하였으나 GMP실사를 WHO에서 권고한 관계로 WHO 가입국 중 부적합 이력이 있는 국가로만 대상국가로 설정하였다. 또한 본 연구에서는부적합 실사의 지적사항을 분석하였으나, 일부 실사 보고서에서는 지적사항이 해당되는 항목에 대한 내용은 기록되어 있지만상세한 지적사항을 공개하지 않았다. GMP 실사를 준비하는 제조소의 품질 수준을 향상시키기 위해 상세 지적사항에 대한 정보가 공개될 경우 GMP 품질 향상에 도움이 될 것으로 사료된다.

국내 의약품 제조소 실사를 진행한 EU와 식품의약품안전처의 실사 지적사항 비교를 위해 국내 GMP 실사 자료 공개 여부를 확인하였다. 식품의약품안전처에서는 행정처분 현황은 공개하고 있으나 국내 GMP 실사 보고서는 공개하고 있지 않았다.해외 GMP 관련 연구를 확인한 결과 미국, 유럽 등의 국가에서는 GMP 실사 결과를 공개하고 있다. 국내에서도 GMP 실사 보고서를 공개할 경우 신규 제조소 또는 GMP 적용을 희망하는제조소에 큰 도움이 될 것으로 사료된다. 더불어 기존에 GMP제조소로 등록되어 있으나 신규 제형을 추가하려는 제조소에도도움이 될 것으로 사료된다.

결론(Conclusion)

한국의 EU GMP 실사 경험은 타 국가 대비 많지 않은 것으로 사료된다. 본 연구를 통해 EU GMP 실사 현황, 부적합, 부적합 실사 지적사항 등을 확인하여 EU GMP 실사를 분석하였다. 또한 EU에서 규정한 EU GMP의 각 항목과 EU GMP 실사부적합과의 연관성에 대해 통계적으로 분석하여 EU GMP 실사를 진행하고자 할 때 고려해야 할 사항을 분석하였다. 이외에도OECD 관련 여부와 EU GMP 실사 부적합과의 연관성에 대해통계적으로 분석하였다.

전체 대상국가의 평균 실사 건수 확인 결과 일부 년도를 제외하고 모두 꾸준하게 실사 수가 상승한 것을 확인하였다. AS, HMP 모두 부적합률이 유럽 대비 비유럽 국가가 높았다. AS 실사에서는 “Documentation and records”, “Quality management”, “Equipment” 순으로 지적사항이 많았다. HMP 실사에서는 “Pharmaceutical quality system”, “Production”, “Premises and equipment” 순으로 지적사항이 많은 것을 확인하였다. 또한 통계적으로 분석한 결과 AS에서는 “Building and facilities”, “Contract manufacturing” 항목이 EU GMP 실사 부적합에 영향을 준 것으로 확인하였으며, HMP의 경우 “Quality control” 항목이 EU GMP 실사 부적합에 영향을 준 것으로 사료된다. OECD관련국가와 OECD 이외 국가 간 EU GMP 실사 부적합률 결과에는 유의한 차이가 있는 것으로 확인되었다.

부적합률이 유럽 대비 비유럽 국가가 높은 것을 통해 비유럽국가의 품질 수준 향상이 필요할 것으로 사료된다. 또한 비유럽국가에서는 EU 지침서, 규정 및 가이드라인 등을 참고하여 전반적인 GMP 관리 사항을 업데이트 하여야 EU GMP 인증 가능성이 높아질 것으로 판단된다. 본 연구를 통하여 국내 제약사는 추후 유럽 수출을 위해 EU GMP 실사를 진행할 때 효율적으로 현재 EU GMP 트렌드를 파악할 수 있을 것으로 기대한다.또한 어떠한 항목을 중점적으로 준비해야 할지에 대해 파악하는 데에 도움이 되고자 하며, EU GMP 실사 전에 본 연구에 기재된 부적합 요인들을 집중적으로 관리하여 국내 제약사의 EU GMP 인증 건수가 많아지길 기대한다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

References
  1. Paik WH (2015) The history of korean GMP. Yakhak Hoeji 59: 40-46.
    CrossRef
  2. Ban E, Jang DJ, Kwon TH, Kim A (2019) Pharmaceutical GMP inspection: case study of USA and EU. Yakhak Hoeji 63: 15-23.
    CrossRef
  3. European Union (2017) Commission directive (EU) 2017/1572. Official Journal of the European Union.
  4. Pharmaceutical Management Division of MFDS, Korea Pharmaceutical Traders Association, Table 5-3-2 exports and import of drug substances and drug products by year: 2006-2018. MFDS Web. https://www.mfds.go.kr/wpge/m_314/de010603l0001.do
  5. Korea Pharmaceutical Traders Association, Table 5-3-7 top 10 countries in exports of drug products and drug substances: 2018. MFDS Web. https://www.mfds.go.kr/wpge/m_314/de010603l0001.do
  6. Korea Pharmaceutical and Bio-Pharma Manufacturers Association (2019) Statistical information of pharmaceutical industry DATABOOK, pp 16.
  7. European Union (2014) Commission delegated regulation (EU) No 1252/2014. Official Journal of the European Union.
  8. European Commission (2014) EudraLex good manufacturing practice (GMP) guidelines, Part II 4.
  9. European Commission (2014) EudraLex good manufacturing practice (GMP) guidelines, Part I 4.


February 2021, 65 (1)
Full Text(PDF) Free

Social Network Service
Services

Cited By Articles
  • CrossRef (0)