search for




 

A Strategy for Improvement of Recombinant Pharmaceutical Industry Using Animal Cell Culture Technology
Yakhak Hoeji 2021;65(1):1-9
Published online February 28, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Kyu Ho Bang and Kyeong Soo Kim#

Department of Pharmaceutical Engineering, Gyeongnam National University of Science and Technology
Correspondence to: Kyeong Soo Kim, Ph.D., Department of Pharmaceutical Engineering, Gyeongnam National University of Science and Technology, 33 Dongjin-ro, Jinju 52725, South Korea
Tel: +82-55-751-3391
Fax: +82-55-751-3399
E-mail: soyoyu79@gntech.ac.kr
Received November 24, 2020; Revised January 25, 2021; Accepted February 6, 2021.
Abstract
This study was undertaken to suggest a strategy for improving the recombinant pharmaceutical industry using animal cell culture technology. The status of markets and policies of domestic and global biosimilar recombinant products and the media industry were investigated. Based on this investigation, we suggest seven ideas for improving technical development and the licensing, production, and market launch phases as a strategy for improving the recombinant pharmaceutical industry using animal cell culture technology.
Keywords : Recombinant pharmaceutical industry, animal cell culture technology, strategy for improvement of biomedicine
서론(Introduction)

동물세포배양기술을 이용한 유전자재조합의약품(이하 ‘재조합의약품’)이란 유전자 조작기술을 이용하여 개발된 동물세포를 이용하여 제조되는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 말하며 백신, 세포치료제, 유전자치료제, 미생물발효의약품 등과함께 바이오의약품에 속한다. 이들 바이오의약품은 1983년 제정된 생명공학육성법을 기반으로 1994년 1차 생명공학육성기본계획이 수립되었으며, 이를 토대로 2000년부터 국가 차원의 분야별 계획에 의해 본격적인 육성을 위한 투자가 이루어지게 되었다. 90년대 후반부터 시작된 IT산업진흥정책이 2000년을 기점으로 본격화된 것과 역사적 흐름을 같이 하고 있다. IT산업과는달리 국가 차원의 육성 계획에도 불구하고 바이오의약품의 개발은 선진국 추격형 제품 개발에 집중해 오면서 이렇다 할 큰성과를 내지는 못한 상황이었다. 그러나, 2013년 7월에 제약산업 육성지원 5개년 종합계획을 바탕으로 바이오의약품의 미래비전 및 발전 전략(Bio-Pharm Korea 2020)을 통해 5대 바이오 기술 분야 (항체 바이오신약, 바이오시밀러/베터, 유전자치료제,세포치료제, 신기술바이오 기반 제품)이 선정되어 미래를 선도하는 바이오의약품 개발 방향을 새롭게 수립하게 되었다.1,2) 당시 재조합의약품은 5대 바이오 기술 분야에서 2개 기술(항체바이오신약 및 바이오시밀러/베터)이 포함되어 있었을 뿐 아니라블록버스터 바이오의약품이 속해 있는 분야였다. 또한, 2019년5월 재조합의약품이 속해 있는 바이오헬스산업 혁신 전략이 수립되면서 제약·의료기기 세계시장 점유율 3배 확대, 바이오헬스수출 500억 달러 달성 및 일자리 30만개 창출이라는 국가적 목표가 재설정되었다.3) 이러한 국가적인 목표를 달성해야 하는 현시점에서 재조합의약품 산업의 발전 방안을 제안하는 것이 적절하다고 생각된다.

지난 20년 동안 재조합의약품은 우리나라 차세대 성장 동력의 한 축으로 성장해 왔으나, 정책의 일관성 유지가 어려워 시대마다 성장 동력으로서의 바이오 분야는 달라왔던 것이 사실이다. 그리고, 최근에는 빅 데이터분석 및 인공지능 등 4차 산업의 집중에 따라 재조합의약품 산업에 대한 관심이 덜해지는것도 사실이다. 때마침 정부의 정책에 힘입어 미래의 먹거리로서 재조합의약품을 선정한 셀트리온과 삼성바이오로직스 등을중심으로 연구개발 결과가 상용화 단계로 진입하면서 재조합의약품은 새로운 전환기를 맞이하고 있다. 우리나라 속담에 ‘한 우물을 판다’는 뜻의 ‘낙수물이 바위를 뚫는다’는 말이 있다. 다른분야에 눈을 돌리기 전에 성장기를 눈앞에 둔 재조합의약품 산업, 더욱 구체적으로는 재조합의약품 바이오시밀러(동등생물의약품) 시장에 좀 더 집중하여 완전한 미래 먹거리로서 자리 잡을 수 있는 발전 방안을 통해 재조합의약품 산업이 날개를 펼수 있도록 이를 살펴보고자 한다.

방법(Methods)

재조합의약품 산업은 유전자조작기술을 이용하여 개발된 동물세포, 이를 이용하여 생산된 의약용 단백질, 이들을 생산하기위한 배양장치, 배지, 그리고 단백질 제품의 분리 정제 시설들을 생산하는 산업이다(Table 1).4,5) 따라서, 본 연구의 목적은 Table 1의 재조합의약품 산업 제품 중에서 두 가지 분야에 그 범위를두고 연구하였다. 즉, 첫 번째는 재조합의약품 중에서 재조합의약품 바이오시밀러의 발전 방안을 제시하는데 있다. 따라서 재조합의약품 신약/베터(Better, 개량생물의약품)보다는 바이오시밀러에 초점을 두고 분석하여 발전 방안을 마련하고자 하였다. 두번째는 배양공정 중에서 배지산업을 중심으로 분석하고 그 발전방안을 제시하는데 목적을 두었다.

A classification and scope of recombinant pharmaceutical industry

Classification Scope Products
Recombinant
Pharmaceuticals
Hormone Human growth hormone, Insulin, Gonadotropin etc.
Cytokine Interferon, Interleukine, Erythropoietin, G-CSF etc.
Enzyme Streptokinase, Imiglucerase etc.
Monoclonal antibody Rituximab, Basiliximab, Daclizumab, Cetuximab
Palivizumab, Infliximab, Trastuzumab, Adalimumab etc.

Cell culture Process Cell culture system, media and purification facility High density cell culture system(Bioreactor), Serum-free media, Media additives, Protein purification facility

결과(Results)

재조합의약품 바이오시밀러 국내외 시장 현황

국외 시장 현황

2018년 기준 전 세계 처방의약품(전문의약품) 시장 규모는 8,640억 달러(한화 약 1,000조 원)이며, 바이오의약품 시장은 2,340억 달러(한화 약 290조 원)으로 28%를 차지하였다. 그중재조합의약품 바이오시밀러 매출액은 160억 달러(한화 약 19조원)을 기록했다.6) 현재 해외 각국은 의료 재정 부담 축소 정책을 실시하며 바이오시밀러 산업을 육성하고 있어, 재조합의약품바이오시밀러 시장은 5년 뒤 2023년에 약 3배 정도 성장하여481억 달러(한화 약 58조 원) 수준이 예측되고 있다.6) 이는 우리나라 전체 의약품 시장 규모의 2배가 넘는 규모이다. 이러한예측이 빗나가지 않을 것이라는 것은 재조합의약품의 글로벌Top 10 품목의 매출을 통해서 쉽게 추측할 수 있다(Table 2).6)즉, 2017년 기준으로 재조합의약품 Top 10 품목의 매출 합계는643억 달러(한화 약 77조 원)이다.7,8) 이는 오리지널 제품의 매출을 의미하는 것으로서 이들 매출은 바이오시밀러 비중이 증가하면서 바이오시밀러 매출로 대체될 전망이기 때문이다. 실제로 이들 글로벌 Top 10 오리지널 제품들의 2019년 매출액을 조사하여 비교해 본 결과 바이오시밀러의 영향으로 총 매출액이2017년 643억 달러에서 2019년 602억 달러로 줄어들고 있으며9)오리지널 제품을 개발한 기업들도 바이오시밀러를 발매하는 실정이다.

Top 10 recombinant pharmaceuticals by global sales (2017)

Products Ingredients Manufactures Sales (2017, Billion dollar)
Humira Adalimumab Abbot 18.4
Mabthera(Rituxan) Rituximab Roche 7.5
Herceptin Trastuzumab Roche 7.1
Avastin Bevasizumab Roche 6.8
Remicade Infliximab Jansen 5.8
Enbrel Etanercept Amgen 5.4
Lantus Insulin glargine Sanofi-Aventis 5.2
Neurogen/Neurasta Filgrastim/Peg-filgrastim Amgen 5.0
Aranesp Darbepoetin alpha Amgen 2.0
Epogen Epoetin alpha Amgen 1.1

Total 64.3


지속적으로 재조합의약품 바이오시밀러 시장이 증가할 것이라는 전망은 이미 허가된 품목 개수와 개발 중인 제품 개수를통해서도 알 수 있다. 2018년 4월까지 허가된 재조합의약품 바이오시밀러 개수는 127개이며, 개발 중인 파이프라인 개수도 103개에 이른다(Table 3).10)

The status of approval and development of biosimilar recombinant products (April 2018)

Scope Number of approved products Number of products under development Remarks
Hormone 28 8 Including Enbrel
Cytokine 57 22
Enzyme 5 0
Monoclonal antibody 37 69
Other 0 4

Total 127 103


국내 시장 현황

우리나라 의약품 시장 규모는 2016년에 20조 원을 넘어섰으며, 2018년 기준으로 연간 매출액이 1조 원을 넘는 제약회사는6곳, 시장 규모는 23.1조 원이다.11) 그럼에도 불구하고 지금의 국내 시장 규모는 세계 시장의 2% 대 수준이기 때문에 세계 시장의 시선으로 보면 작은 규모로, 현재 우리나라 의약품 시장은세계 12위권이다.11) 우리와 비슷한 규모의 시장이 인도와 멕시코이다. 이들에 뒤처지지 않기 위해 오늘도 세계를 방문하고 연구하고 제조하는 제약인 들의 노고가 그래서 더욱 소중하다. 2018년 기준 국내 바이오의약품 시장 규모는 2.23조 원으로 국내 의약품 시장에서 9.6%의 비중을 차지하고 있으며, 이중 재조합의약품이 1조원으로 가장 많았다.

국내업체 중에서 셀트리온과 삼성바이오에피스는 항체의약품바이오시밀러를 개발하여 세계시장을 선도하는 기업이다. 셀트리온은 2013년 8월 레미케이드 바이오시밀러 ‘램시마’의 유럽허가를 통해 2015년부터 본격적으로 판매 중이며, 이후 리툭산의 바이오시밀러 ‘트룩시마’, 허셉틴의 바이오시밀러 ‘허쥬마’를미국과 유럽에 판매하고 있다. 삼성바이오에피스는 2016년 엔브렐의 바이오시밀러 ‘베너팔리’, 레미케이드의 바이오시밀러 ‘플릭사비’를 유럽에 판매 중이며, 2017년 휴미라의 바이오시밀러 ‘임랄디’, 허셉틴의 바이오시밀러 ‘온트루잔트’에 대한 유럽의약품청(EMA) 허가 승인을 통해 유럽 출시 제품 추가하였다. 또한허셉틴의 바이시밀러 ‘온트라잔트’의 미국 허가 승인을 취득함에 따라 2020년부터 본격적으로 미국 판매가 예상되고 있다(Table 4).

Celltrion and Samsung Bioepis’s approval status of biosimilar recombinant antibodies in Europe

Manufactures Brand name Original medicines Approval date Remarks
Celltrion Remsima Remicade 2013. 08 First Biosimilar
Truxima Mabthera 2017. 02 First Biosimilar
Herzuma Herceptine 2018. 02

Samsung Bioepis Benepali Enbrel 2016. 01 First Biosimilar
Flixabi Remicade 2016. 05
Ontruzant Herceptine 2017. 11 First Biosimilar
Imraldi Humira 2017. 08
Rusuduna(SB9) Rantus 2017. 01 Partial support item for development cost from MSD



이밖에도 동아에스티, 종근당, 알테오젠 및 프레스티지바이오로직스 등 국내 다수의 기업을 중심으로 일본, 중국 등을 타겟으로 재조합의약품 바이오시밀러 제품을 개발하는 전략을 취하고 있다. 각 기업이 개발하고 있는 재조합의약품 바이오시밀러제품과 타겟 시장은 Table 5와 같다

The status of development of biosimilar recombinant products in Korea (2020)

Company name Brand name Treatment area Original medicines Target market
Dong-A ST DA-3880 Anemia (long-lasting) Darbepoetin alpha Japan

Chong Kun Dang CKD-11191 Anemia Nesp Japan
CKD-701 Macular degeneration Lucentis

inno. N (CJ Healthcare) CJ-4001 Anemia (long-lasting) Darbepoetin alpha Japan, China

DM Bio DMB-311 Breast cancer Herceptin Japan
DMB-3115 Psoriasis Stelara

Alteogen ALT-L9 Macular degeneration EyLea Japan, China, Brazil
ALT-P7 Breast cancer Herceptin

AProgen N1-071 Rheumatoid arthritis Remicade Japan
AP-063 Breast cancer Herceptin
AP-056 Non-Hodgkin lymphona Rituxan

Prestige Biologics HD 201 Breast cancer Herceptin Europe
HD 204 Colon cancer Avastin
PBP 1502 Rheumatoid arthritis Humira

ISU abxis ISU 106 Lung cancer Opdivo N/A

Samsung Bioepis SB 8 Lung cancer Avastin Global market
SB11 Macular degeneration Lucentis
SB12 Hemoglobinuria Solilis
SB15 Macular degeneration EyLea

Celltrion CT-P39 Asthma Xolar Europe, USA
CT-P17 Rheumatoid arthritis Humira
CT-P16 Lung cancer Avastin



재조합의약품 바이오시밀러가 아닌 동물세포 배양을 통한 재조합의약품 신약 또는 베터 원천기술을 통해 세계 시장 공략의불씨를 점화하고 있는 기업으로는 Table 5의 기업 외에 LG화학(생명과학사업부), 한미약품, SK케미컬, 유한양행, 대웅제약, 한독, 한올바이오파마, 바이넥스, 휴메딕스, 파멥신, 제넥신, 한국코러스, 에이비온, 에이비엘바이오 등이 있다. 이들 기업들은 자체 보유한 기술력을 바탕으로 내수의 한계를 벗어나 전 세계 재조합의약품 시장을 이끌어 갈 국내의 소중한 잠재력이다.

배지산업의 국내외 시장 현황

배지(Media)는 세포가 먹고 자라는데 필요한 영양원을 말한다.배지는 미생물용 배지, 세포치료제용 배지 등 특성에 따라 배지성분이 다르다. 본 연구에서는 동물세포 배양을 통한 재조합의약품을 제조하기 위해서 사용되는 동물세포 배양 배지(Cell culture media) 산업에 대한 국내외 시장 현황을 알아보았다.

국외 시장 현황

해외 배지 시장은 2018년 기준으로 4조 5,000억 원으로 추정하고 있다. 해외 시장은 연 평균 8%대로 성장하여 10년 내에30조 원으로 성장할 것으로 전망하고 있다.13) 대표적인 동물세포 배양 배지를 생산·판매하는 기업으로는 GE Healthcare, Lonza Group Ltd., Merck Millipore, Sigma Aldrich Co., Thermo Fisher Scientific Inc. 등이 있다. 이들 기업 대부분은 다국적 대기업이다. 예컨대 GE Healthcare만 하더라도 2018년 기준 190억달러 매출, 160개국 진출, 약 54,000명의 종업원을 두고 있는 세계적 기업이다. 이들 기업은 재조합의약품 생산에 필요한 장비(생물반응기 등) 및 소모품 등을 공급하면서 배지를 판매하고 있다.

국내 시장 현황

국내 배지 시장은 2018년 기준으로 약 4,000억 원으로 추정된다. 이중 세포 배양 배지 시장은 약 2,000억 원 규모이다.3) 대부분의 배지는 시약 및 연구기자재 등을 취급하는 세계적 기업들로부터 수입하여 사용하고 있다. 국내에서 동물세포 배양 배지를 상업용으로 생산할 수 있는 시설을 갖춘 곳은 아지노모도제넥신 및 웰진 2곳이 있다(Table 6). 아지노모도제넥신은 일본 아지노모도와 한국 제넥신의 합작회사로서 2014년 인천 송도에세포 배양 배지 제조 시설을 완공하여 2017년 CHO (Chinese Hamster Ovary, 중국 햄스터 난소) 세포용 배지 시리즈를 발매하였다. 웰진은 경북 경산에 위치한 세포 배양 배지 생산회사로서 2011년 설립되었다. CHO 세포용 무혈청 배지를 생산하여 판매 중에 있다. 웰진은 아지노모도제넥신의 설립 이전까지만 해도 국내 유일의 상업용 배지 생산회사였다. 진주에 본사를 둔아미코젠은 2020년 2월 세포 배양 배지기술 개발 및 사업화를위해, 미국에 소재한 A사와 기술이전의향서(LOI)를 체결했다고밝혔다. A사로부터 배지 최적화 및 제조공정 기술을 이전 받고,배지 생산용 GMP 생산 공장을 설립하여 아미코젠의 신사업으로서 배지 산업을 추진한다는 계획이다.

The status of media manufactures in Korea

Classification Manufactures Remarks
Media for animal cell culture Ajinomoto Genexine Commercial media production
Welgene Commercial media production
Qmedicell Research media production
Daehan New Pharm Research media production
Amicogen Planning to launch a new business

Media for microorganism Hankuk Media
Synergy Innovatrion

Media for cell therapy product XcellTherapeutics Media for Stem cell



재조합의약품 바이오시밀러 국내외 정책 현황

국외 정책 현황

해외 각 국은 의료비 재정 부담 해소를 목적으로 오리지널 재조합의약품의 특허 만료에 대비한 바이오시밀러 제품 개발 규정을 제정하고 고품질의 바이오시밀러 제조를 위한 허가기준을마련한 상태이다(Table 7).14) 바이오시밀러에 대한 정책은 유럽에서 처음으로 시작되었다. 2004년 바이오시밀러에 대한 규정개정과 2005년 가이드라인 발표 이후 여러 국가들에서 바이오시밀러와 관련한 허가 규정을 도입함으로서 바이오시밀러는 발전의 계기를 이루게 되었다. 따라서, 바이오시밀러 분야에서는유럽 시장이 미국보다 더 많은 발전이 이루어졌다고 평가할 수 있다.

The status of biosimilar policy by country

Country Date(year) Contents of biosimilar policy
EU 2005 CHMP/437/04 guideline on biosimilar
2010 Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibody
USA 2012 Guidance on biosimilar
China - No separate biosimilar guideline, Follow the biopharmaceutical regulations
Japan 2009 Guide for quality, safety and efficacy of biosimilar
India 2012 Guideline on biosimilar
Singapore 2010 Guidance on pharmaceutical registration, Appendix 17



유럽의 경우 바이오시밀러에 대한 규정이 마련된 초기에는 재조합의약품 중에서도 시장성이 크고 특허 문제가 비교적 자유로운 제품인 hGH (성장호르몬), EPO (조혈), G-CSF (과립세포군 촉진인자) 등이 시판 승인되었으나 최근에는 항체의약품을중심으로 한 바이오시밀러가 시판 승인되고 있다. 이는 다른 나라에서도 마찬가지이다. 미국의 바이오시밀러 정책의 경우 미국FDA (식품의약품안전국)이 2018년 7월 출범한 Biosimilar Action Plan을 통해 바이오시밀러의 시장 출시 기간을 단축하고 비용절감을 돕는 정책을 발표함으로써 시장의 활성화가 예측되고 있다. 현재까지 중국은 바이오시밀러에 대한 허가 가이드라인이존재하지 않는다. 이는 중국의 바이오시밀러 제도가 바이오의약품의 특허 만료와 동등성을 입증할 수 있는 기술력의 진보로 인해 시작된 산업이라기 보다는 중국 제약회사의 성장을 위한 정책임을 엿볼 수 있는 대목이다. 중국 정부의 바이오산업 육성정책에 힘입어 자국의 바이오기업들은 빠르게 성장하고 있다.이들 기업은 해외 글로벌 제약사에 근무한 경험이 있는 중국인인재를 동일한 연봉을 지급하면서 중국내로 유입하는 인재 스카우트 정책을 채택하여 단기간에 선진국을 따라잡기 위한 대규모 전략을 진행 중이다. 일본은 2009년 바이오시밀러 가이드라인을 확립했다. 오리지널 처방이 80% 수준을 이루고 있는 일본은 정부가 보험재정에 대한 부담을 안고 있기 때문에 바이오시밀러에 대해 긍정적인 입장을 보이고 있다. 이는 10년 만에처음으로 바이오시밀러 가이드라인 개정 계획을 2019년에 발표함으로써 구체화되고 있다. 이 개정의 주요 목적이 바이오시밀러 개발 및 마케팅 승인 검토의 효율성을 증가시켜 의료비 지출 급증을 막고자 함에 있기 때문이다. 인도는 바이오시밀러에대한 가이드라인을 2012년 발표하였으며 현재 60여개의 바이오시밀러 제품이 승인을 받은 바이오시밀러 강국이자 무한한 시장이며 우리나라의 경쟁국이다.10,11)

각 국의 바이오시밀러 정책을 종합해 볼 때 바이오시밀러는오리지널 바이오의약품 보다 25~50% 약가가 낮아 연간 수십억달러의 정부 지출 비용을 절감할 수 있을 것으로 보고 있어 각국의 바이오시밀러 정책은 당분간 지속될 것으로 예측된다.

국내 정책 현황

우리나라는 유럽, 일본에 이어 전 세계 세 번째로 2009년 7월 ‘동등생물의약품 허가심사 규정 및 평가 가이드라인’을 제정하고 2011년 ‘바이오시밀러 품목별 안정성·유효성 평가 가이드라인’을 제시하는 등 체계 구축에 있어 선제적이라는 평가를 받아왔다.15) 그 결과로 우리나라를 대표하는 바이오시밀러 기업들이 성장해 왔다. 한국바이오협회가 2018년 1~8월 인력현황을 파악해 2019년 3월에 발표한 `2018년 바이오산업 인력 수급 실태조사’를 보면 바이오기업의 생산 및 품질관리 분야에 대한 구인인원이 2017년 295명에서 920명으로 증가한 것으로 나타났다.16)이는 바이오기업들의 연구개발 결과가 상용화 단계로 진입했다는 것을 의미하는 것으로서 그에 따른 인력 채용 증가를 반영하고 있다고 생각한다. 2019년 5월 정부는 `바이오헬스산업 혁신 전략’을 발표하면서 바이오헬스산업을 차세대 주력 산업으로 육성하여 글로벌화 하겠다고 밝힌바 있다.17) 정부의 혁신 전략에 바이오시밀러 산업이 지칭되지는 않았지만 의약품 시장에 포함되어 국내에서도 바이오시밀러 정책은 지속적으로 유지될 것으로 예측된다.

고찰(Discussion)

기술 개발 및 인허가 단계의 문제점 및 방안

분석 CRO (Contract Research Organization, 시험수탁기관)의 육성

동물세포 배양을 통한 재조합의약품 생산을 위한 출발 물질은 세포주이다. 세포주가 없으면 재조합의약품 바이오시밀러, 신약 및 베터를 생산할 수 없다. 동물 세포주는 마스터 세포은행(MCB, Master Cell Bank), 제조용 세포은행(WCB, Working Cell Bank) 및 생산종료 세포은행(EOP, End of Production Cell Bank)의 3가지로 분류된다. 이러한 동물 세포주는 반드시 특성 분석을 위한 시험을 실시하여야 하며 분석 항목은 Table 8과 같다.개발된 동물 세포주를 이용하여 생산된 바이오시밀러의 목적 산물은 단백질이며 이들의 특성 분석(구조 등 물리화학적 특성, 생물학적 활성 및 순도 등)과 품질평가도 필수적으로 이루어져야한다. 즉, Shape, Structure/Sequence, Identity, Surface Charge, Purity, Size, Concentration, Activity와 관련한 단백질의약품 특성분석 시험이 실시되어야 하는 것이다. 현재 선진국 허가기관에서 요구하는 세포주 특성 분석 및 단백질의약품 특성 분석을 모두 제공할 수 있는 국내 CRO는 없는 실정이다. 따라서 대부분의 기업들은 이를 위해 해외 분석 CRO를 이용하고 있으며 비용도 특성 분석 1건당 2~3억 원이 소요된다.

A test items for cell bank characterization of a animal cell line

Classification Test items MCB WCB EPC
Genetic stability Identity of the expression construct Fluorescence in situ hybridization(FISH)
Southern blot(structural analysis)
Northern blot(mRNA size, relative quantity)

Gene copy number Q-PCR(Quantitative-Polymerase Chain Reaction)
Southern blot

Gene sequencing DNA sequencing
Identification Cell growth(doubling time)
Morphology
Isoenzyme
Production of intended protein
Production rate

Purity Sterility
Mycoplasma

in vivo virus assay Suckling mice, adult mice, embryonated eggs

in vitro virus assay MRC-5, Vero, CHO-k1

Specific rodent virus HAP(Hamster Antibody Production)
MAP(Mouse Antibody Production)
RAP(Rat Antibody Production)
LCMV(Lymphocytic choriomeningitis virus) challenge of mice

Retrovirus and endogenous virus Retrovirus test
Co-cultivation with Mus dunni
Electron microscopy
Reverse transcriptase activity

Specific virus Bovine viruses (○)
Porcine viruses
MVM contamination
CVV(Cache valley virus)



이러한 문제점을 해결할 수 있는 방안은 세 가지로 요약할 수있다. 첫째는 기존 공공기관을 활용한 특성 분석 기술 확립이다.오송첨단의료산업진흥재단이나 한국생명공학연구원 등의 공공기관 내 고급인력을 활용하여 기술을 확립하고 서비스를 제공하는 것이다. 두 번째 방안은 기존 분석 CRO 업체를 통한 기술 확립이다. 세 번째는 해외 분석 CRO의 국내 분소(Branch) 유치를 통한 접근성 개선 및 비용 절감이다. 기존 시설을 활용하든새롭게 국가 인프라를 건설하든 세포주 특성 분석 및 단백질 특성 분석 업무는 현재 국내에서 가능하지 않으므로 분석 CRO의육성을 통한 국부 유출 방지 또는 감소는 필요하다고 생각된다.

코스닥 기술상장 특례 평가 완화를 통한 제품 개발 자금 조달

재조합의약품 바이오시밀러의 경우 진입 장벽이 낮고 오리지널 의약품 대비 1/10의 개발 비용이 소요된다고 하지만 바이오벤처 기업 입장에서는 여전히 개발 비용은 부담이다. 약 500억~2,000억 원이 소요19)되는 개발 비용을 부담할 수 있는 가장 좋은 방법은 상장을 통한 자금 조달이다. 현재 한국거래소의 코스닥 시장 상장 규정은 전문평가기관 2곳으로부터의 기술평가결과가 A등급 및 BBB등급 이상일 경우 기술 성장 기업으로 지정되어 상장예비심사를 청구할 수 있는 자격이 부여된다. 이를BBB로 완화하고 전문평가기관 Pool을 다양화하여 개발 자금 조달 해소를 제공할 필요가 있다.

규정의 불확실성 제거

재조합의약품의 글로벌 경쟁력 우위 선점을 위해서는 새로운트렌드에 대한 전략적 대응이 필요하다. 그런데, 그에 따라 선택된 새로운 기술의 파이프라인이 국내 규정의 불확실성으로 생산 기지를 중국으로 돌리고 있는 안타까운 일이 발생하고 있다.대표적인 제품이 ADC이다. ADC는 Antibody Drug Conjugate의약자로서 암세포를 추적할 수 있는 항체(antibody)에 강력한 세포사멸 기능을 갖는 약물(Drug)을 접합하여 만든 항체-약물 접합체이다. 항체는 재조합의약품에 속하므로 생물학적제제 등의시설기준에 적합한 제조소에서 제조되는 반면 약물은 합성의약품 시설기준에 따라 제조된다. 그러나, 이들을 결합하는 항체-약물 접합체는 어디에서 제조하는지의 규정이 없다. 따라서 이들ADC 개발 기업들의 세계적 경쟁력 우위 선점 및 제품 개발 가속화를 위한 식품의약품안전처의 특별 규정 마련은 시급하다.또한 바이오시밀러 개발 가능성이 큰 재조합의약품 대조약의 규격정보를 제공하고 실효성이 의문시되고 있는 사전상담제도 규정을 명확히 하여 기업의 애로사항을 해소해야 한다.

생산 단계의 문제점 및 방안

전문 인력 양성

국내에서 동물세포배양기술을 이용한 재조합의약품을 생산하는 시설을 갖춘 곳은 약 10여 곳이다(Table 9). 생산시설을 갖추고 있지는 않지만 생산을 준비하는 곳도 10여 곳이다. 따라서동물세포 배양을 통한 재조합의약품을 생산하고자 하는 기업체는 20여 곳에 이른다. 대표 기업인 삼성바이오로직스와 셀트리온의 동물세포배양을 통한 재조합의약품 생산 능력은 약 50만리터로서 두 공장을 가동하는데 필요한 인원만 3,000명이다. 이들 두 공장 외에도 생산과 품질관리에 필요한 인력을 필요로 하는 기업이 18곳에 이르므로 이들 기업에 종사할 전문 인력을 중점 양성해야만 우리나라 재조합의약품 산업은 유지될 수 있다.우리나라는 지난 50여 년의 역사를 통해 합성의약품의 제조 및품질관리 역량이 보편화되어 있는 반면 재조합의약품의 제조 및품질관리분야는 전문적인 역량이 필요한 실정이다. 예컨대 재조합의약품의 품질관리 시험 항목만을 비교해 보더라도 합성의약품과의 차이점을 알 수 있으며 전문적인 역량의 필요성을 느낄수 있다(Table 10). 대학의 경우 이론 교육에 치중하고 있어 이들 기업에 채용이 되더라도 오랜 기간 동안 사내 또는 해외에서 교육을 받고 실무에 투입되고 있어서 이를 해결할 수 있는인력을 대상으로 한 전문 인력 양성 프로그램(이론 및 실습)이필요한 실정이다. 정부가 발표한 2019년 5월의 `바이오헬스산업혁신 전략’에는 이러한 시대적 상황에 발맞추어 ‘바이오공정 인력양성센터 설립(산업통상자원부와 보건복지부)’이 포함되어 있었으며, 2020년 10월 “바이오공정 인력양성센터”가 인천 송도로최종 선정되었다. 이러한 센터 설립의 필요성을 저자들은 3년 전부터 보건복지부를 통해 제안해 왔던 터라 본 사업이 차질 없이 진행되어 우리나라 재조합의약품산업의 경쟁력 확보를 위한제조 및 품질관리 전문 인력이 양성되기를 바랄 뿐이다.

The production in facilities of recombinant pharmaceuticals using animal cell culture technology in Korea (2020)

Company name Production capacity Remarks
Korea Samsung Biologics 360,000L Plant 1, 2, 3 (Construction plan for plant 4)
Celltrion 190,000L Plant 1, 2 (Construction plan for plant 3)
Binex 10,700L Acquisition of Hanwha chemical production facility
Dong-A socio 7,500L DM Bio
LG chemical 3,000L
Prestige Biologics 2,000L Plant 1 (Construction plan for plant 2 (20,000L) in Osong)
Osong Biomedical Innovation Foundation 1,500L Biopharmaceutical production center
Eubiologics 700L
AProgen 2.5Ton (as drug substance) Completed in April, 2018
Polus Plant construction in process

Reference Ronza 300,000L Switzerland
Boehringer Ingelheim 265,000L Germany


The differences in testing methods between recombinant pharmaceuticals and synthetic medicines

Classification Test methods in recombinant pharmaceuticals Test methods in synthetic medicines
Cell Bank Cell viability test etc. Not available

In Process Control Titer assay, Cell count test etc. Disintegration, Friability and Hardness test etc.

Chemical test Osmolality determination, Protein assay, Impurity test etc. Titration, Loss on drying, Residue on ignition test etc.

Biochemical test Enzyme Immunoassay(ELISA) Not available
Polymerase Chain reaction(PCR)
Electrophoresis(Gel electrophoresis)
Cell-based analysis test etc. * Instrumental analysis using HPLC, GC, Dissolution tester

Microbial test Mycoplasma test Not available
Adventitious virus test Not available
Microbial limit test Microbial limit test
LAL test for endotoxin LAL test for endotoxin
Sterility test Sterility test



Biosafety Test 시설 확립

동물세포 배양을 통한 재조합의약품의 제조 과정은 크게 배양공정(Culture)과 정제공정(Purification)으로 나눌 수 있다. 정제공정은 동물세포를 배양하여 얻은 배양액으로부터 불순물을 제거하고 목적 단백질만을 분리하는 공정이다. 이때 제거하거나불활화 해야 하는 불순물 중에는 바이러스도 포함된다. 재조합의약품 생산하기 위해 설계된 정제공정에서 바이러스가 제거되거나 불활화 된다는 것을 증명하는 시험을 Viral Clearance Test라고 한다. 또한, 배양공정 전에 마이코플라스마(Mycoplasma)라는 작은 세균(0.2~0.8 µm)의 오염 여부를 확인하여 제조공정에유입되는 것을 방지하여야 한다. 이를 확인하는 시험을 마이코플라스마 부정시험이라고 한다. Viral Clearance Test나 마이코플라스마 부정시험 등을 일컬어 Biosafety test라고 하며 그 시험결과는 허가 자료에 반드시 첨부되어야 한다. 그러나 우리나라에서는 Biosafety test를 실시할 수 있는 기관이 없다. 그러므로이 시험 역시 해외에 의뢰되고 있는 실정이다. 비용도 Viral Clearance Test 1건당 3억 원이 소요된다. 이러한 문제점을 인식한 삼성바이오로직스는 최근 자체적으로 이 시설을 확립하고자해외의 전문가를 영입하여 추진 중이므로 향후 자제 시험이 가능하겠지만 재조합의약품을 생산하고자 하는 다른 기업들을 위해서는 국가 R&D 사업의 일환으로 장기 과제로 연구비를 편성하여 Biosafety test 시설을 확립하여야 된다고 생각된다.

배지산업 육성

정부가 발표한 2019년 5월의 `바이오헬스산업 혁신 전략’에서눈길을 끄는 것은 원부자재의 국산화 30% 달성을 위한 세포배양용 배지 기반 기술 확립이다. 우리나라는 세계 2위 규모의 재조합의약품 생산시설을 가동하고 있으나 동물세포 배양에 필수원료인 배지는 대부분 수입에 의존하고 있어 연간 2,000억 원 규모의 외화 유출이 발생하고 있다. 2027년 국내 배지 산업은8,900억 원으로 전망되고 있으므로 5년 내에 동물세포 배양용배지 국산화가 이루어져야 한다. 이를 위해 기업별 동물 세포주의 특성이 다른 점을 고려한 맞춤형 특화배지 개발 기술 연구를 우선 지원하여야 한다.

시장 출시 단계의 문제점 및 방안

국가별 인허가 전문가 Pool 운영 및 맞춤형 상담 지원

국내 재조합의약품 생산 기업이 해외 시장으로 진출하기 위해서는 먼저 해당 국가에서 제품 허가를 받아야 한다. 하나의제품을 여러 국가로 부터 허가를 받아 시장을 넓히는 전략을 추진 중인 기업의 입장에서는 국가별로 인허가 정보가 달라서 글로벌 진출의 문제점을 안고 있다. 이러한 문제점 개선을 위해식품의약품안전처는 해외 시장 진출을 위한 연구 사업을 지원하였으며20) 그 결과 2019년에 식품의약품안전처의 홈페이지(www.mfds.go.kr)를 통해 미국 등 21개국의 의약품 인허가 제도에 대한 정보 제공 서비스를 제공하게 되었다. 이에 덧붙여서제안하고자 하는 내용은 기업에서 해외 인허가 경험이 있는 전문가 Pool을 구성하는 것이다. 식약처가 제공하는 정보포털 서비스는 분명히 국내 재조합의약품의 해외 진출에 도움이 되고있다. 사전에 이러한 정보를 학습한 후에 전문가들과의 컨설팅을 통해 궁금한 사항을 해결할 수 있다면 글로벌 진출을 고민하고 있는 기업의 지원책이 될 것이다.

결론(Conclusion)

동물세포 배양을 통한 재조합의약품 산업은 지난 20년 동안기업과 정부의 노력으로 성장기를 눈앞에 두고 있다. 생산시설면에서도 우리나라는 전 세계에 재조합의약품 바이오시밀러를공급할 수 있는 Capacity를 가지고 있다. 그러나, 아직도 기술개발 및 인허가 단계, 생산 단계 및 시장 출시 단계별로 해결해야 할 과제가 남아 있다. 이들 과제는 단지 바이오시밀러 산업성장에 국한되는 것은 아니다. 동물세포 배양을 통한 재조합 신약이나 Better 산업 육성을 위해서도 해결되어야 하는 문제점이다. 이를 해결해야 할 정부가 4차 산업에 집중함으로써 재조합의약품 바이오시밀러 산업의 문제점 해결에 덜 엄격해질 수 있다. 기업은 생물체와 같아서 끊임없이 업그레이드되어야 하는데정부 지원이 뒷받침되지 않으면 어려움을 겪게 된다. 농업에서출발하여 경공업, 중화학공업, 중공업 및 IT산업을 통해 우리나라의 경제가 발전하여 국가 번영을 이루었든 것처럼 재조합의약품 산업도 우리나라의 성장 동력이 될 수 있다. 최근 우리나라는 코로나바이러스 감염증의 치유와 회복을 위한 절제된 모범을 통해 세계로부터 신뢰를 얻었다. 이 기회를 재조합의약품산업 발전에 활용해야 한다. 다시 한번 기업과 정부의 각별한협력이 필요한 시점이다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 논문은 2020년도 경남과학기술대학교 교원 연구 활성화 사업의 예산 지원으로 수행되었습니다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

References
  1. Samsung Securities (2017) Healthcare report.
  2. Ministry of Health and Welfare (MOHW) (2013) Five-year comprehensive plan for fostering and supporting the pharmaceutical industry to realize the future creation of the new government.
  3. Related Ministries of Korea (2019) Bio-health industry innovation strategy.
  4. Textbook Compilation Committee for Industrial Pharmaceutics (2016) Pharmaceutical Industry, Myeongji Publishing Company, Seoul.
  5. Yeungnam University (2016) Research service report on cell cultivation industrialization HUB estabilishment project.
  6. Korea Eximbank Overseas Economic Research Institute (KERI) (2019) Issue report.
  7. BCC Research (2018) Biosimilars: Global markets.
  8. Urquhart L (2018) Market watch: Top drugs and companies by sales in 2017. Nat Rev Drug Discov 17: 232.
    Pubmed CrossRef
  9. Fierce pharma (2020) Special reports: The top 20 drugs by global sales in 2019.
  10. Korea Bio-Economy Research Center (2018) Bio economy brief.
  11. Bang KH (2019) Actual GMP, Shinilbooks, Seoul.
  12. Korea Pharmaceutical and Bio-Pharm Manufacturers Association (2019) 2019 Pharmaceutical industry data book.
  13. Value Market Research (2019) Global cell culture media market research report-Industry analysis, size, share, growth, trends and forecast till 2025.
  14. Korea Health Industry Development Institute (2012) Health care R&D trend report-Biosimilar.
  15. Korea Food and Drug Administration (KFDA) (2012) Overview of biosimilar permission.
  16. Korea Bio Organization (2019) Survey on the supply and demand of bio-industry personnel.
  17. The government of the Republic of Korea (2019) Biohealth industry innovation strategy.
  18. Korea Bio-Economy Research Center (2010) Bio economy research center report IV.
  19. KDB Institute for Future Strategy (2017) Weekly KDB Report 741(2017.8.21).
  20. Korea Biotechnology Industry Organization (2012) An environmental analysis of Biopharmaceutical Industry including regulatory framework and a study on strategies for leading international regulatory harmonization of bio-pharmaceuticals.


April 2021, 65 (2)
Full Text(PDF) Free

Social Network Service
Services

Cited By Articles
  • CrossRef (0)

Funding Information