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Current Status and Examples of US FDA or EMA’s Regulatory Decision using Real World Data/Real World Evidence
Yakhak Hoeji 2020;64(2):136-155
Published online April 30, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Hi Gin Sung, Han-Heui Park, Gyu-Won Jung, and Ju-Young Shin#

School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
Correspondence to: Ju-Young Shin, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do, South Korea
Tel: +82-31-290-7702, Fax: +82-31-290-8800
E-mail: shin.jy@skku.edu
Received October 30, 2019; Revised March 2, 2020; Accepted March 23, 2020.
Abstract
Lately, the use of Real-World Data (RWD)/Real-World Evidence (RWE) have been actively expanded in regulatory decisions. We aimed to investigate how RWD/RWE were used in pursuit of supporting regulatory actions of FDA and EMA. We selected 9 examples of regulatory decision making with the support of RWD/RWE. To identify information included in RWE submission, we referred to the official website of US FDA or EMA. In addition, we used ClinicalTrials.gov and Medline database to collect information on study design using RWE and RWD source used to generate RWE. Our study drugs were classified into 3 parts according to regulatory context; primary approval, label expansion, and regulatory response to safety signal after marketing. Among these examples, 5 biologic products including 1 vaccine had gone through accelerated review supported by RWE. To summarize, we investigated several examples where RWD/RWE has already been used in the process of making regulatory decisions for assessing the safety of drugs as well as their effectiveness. We recommend further discussions on advancing the use of RWD/RWE in regulatory context to improve patient access to novel rare disease treatments and provide more efficient safety assessment.
Keywords : Real world data, real world evidence, effectiveness, safety, rare disease, regulatory decision making
서 론(Introduction)

의약품 등의 유효성과 안전성 평가에 관한 규제적 의사결정을 위하여 현재 가장 보편적으로 활용되고 있는 최적의 근거는전통적인 무작위 임상시험이다.1) 하지만 엄격하게 통제된 환경에서 실시되는 전통적인 무작위 임상시험과 달리, 다양한 자료원을 통하여 일상적으로 수집되는 환자 건강상태 또는 보건의료 전달체계와 관련된 데이터로 정의되는 실사용데이터(Real World Data, RWD)는2) 실제 임상세계의 인구집단 특성을 반영하는 많은 수의 환자를 포함하며, 동반질환이 있거나 병용약물을 복용하고 있는 환자의 특성을 보다 잘 반영할 수 있다는 강점을 가지고 있다.3) 또한 기술의 발전에 따른 전자의무기록, 청구데이터, 레지스트리 데이터 및 환자로부터 직접 생성되는 정보 등 다양한 RWD 자료원에 대한 접근성 향상은 보건의료분야에서 RWD 활용을 촉진하고 있다.

또한 희귀질환 치료제나 항암제 및 임산부 또는 소아 환자를대상으로 한 치료제 개발에 있어 현실적, 윤리적 문제로 전통적인 무작위 임상시험이 적절하지 않은 경우, RWD의 분석을 통해 생성된 의약품 등의 사용현황과 잠재적인 유익성 및 위해성에 관한 임상적인 증거로 정의되는 실사용증거(Real World Evi-dence, RWE)의2) 활용은 새로운 치료제 사용에 대한 규제적 의사결정에 필요한 유용한 정보를 제공해 줄 가능성이 있다. 특히2015년 EMA가 발표한 EMA 네트워크 전략 2020 (EMA Network strategy to 2020)4) 및 2016년 미국에서 통과된 21세기 치유법안(The 21st Century Cure Acts)을5) 통해 환자중심 의약품 개발(Patient­focused drug development, PFDD)이 강조된 이후, 규제적 의사결정에 RWD/RWE 활용 확대를 위한 각국의 노력은 더욱 가속화되고 있다.

이에 따라 국내에서도 규제적 의사결정에 RWD/RWE 활용을촉진하기 위한 신속한 전략 수립을 위하여 미국과 유럽 규제기관들의 RWD/RWE 활용 현황을 주목해야 할 필요성이 제기되고있다. 이에 본 연구는 2014년 이후 최근 5년 간 FDA 및 EMA가 의약품의 규제적 의사결정에 RWD/RWE를 활용한 주요사례9가지 약물에 관하여 RWE 활용 배경, 목적, 방법 등 의사결정도출 전과정의 특징적인 사항을 분석하는 것을 목적으로 수행되었다.

연구 방법(Research Methods)

조사목록

본 연구는 문헌조사방식의 사례연구로, 미국과 유럽의 의약품규제기관인 US FDA (Food and Drug Administration)와 EMA (European Medicines Agency)가 RWD/RWE를 제출 받아 규제적의사결정에 활용한 품목을 사례로 선정하고, 해당 사례의 제품명,적응증, 약물 유형, 우선심사 대상 여부, 요청된 허가심사 및 규제적 의사결정 현황을 조사하고 허가심사 유형별로 분류하였다.또한 각 사례별로 규제적 의사결정에 RWD/RWE를 활용한 배경과 목적을 조사하고, RWE 생성에 사용된 자료원, 환자선정 조건,중재약물, 결과지표 및 통계분석 기법 등의 연구방법과 연구결과를 조사하여 규제적 의사결정에 활용된 RWE의 특징을 분석하였다.

조사방법(Method)

미국의 의약품 규제기관인 US FDA의 공식 웹사이트(http://fda.gov/Drugs/)에 공개된 제품 라벨 및 의약품 허가자료 패키지(Drug Approval Package, DAP) 정보를 검색해 US FDA가 RWD/RWE를 제출 받아 규제적 의사결정에 활용한 품목을 사례로 선정하였다. 선정된 각 품목의 라벨 정보를 통해 제품명,적응증, 약물 유형 정보를 확인하였고, 허가자료 패키지 정보를통해 요청된 허가심사의 유형과 우선심사 대상 여부, RWE를 규제기관에 제출한 배경 및 규제기관의 최종적인 의사결정과 이에 따른 조치사항을 확인하였다.

유럽연합의 의약품 규제기관인 EMA의 공식 웹사이트(http://ema.europa.eu/ema/)에 공개된 제품 요약 정보(Summary of Product Characteristics, SmPC) 및 유럽 공개 평가보고서(European Public Assessment Report, EPAR) 정보를 검색해 EMA가 RWD/RWE를 제출 받아 규제적 의사결정에 활용한 품목을 사례로 선정하였다. 선정된 각 품목의 제품 요약 정보를 통해 제품명, 적응증, 약물 유형 정보를 확인하였고, 유럽 공개 평가보고서 정보를 통해 요청된 허가심사의 유형과 우선심사 대상 여부, RWE를 규제기관에 제출한 배경 및 규제기관의 최종적인 의사결정과 이에 따른 조치사항을 확인하였다.

또한 각 사례와 관련하여 규제기관에 제출된 주요 임상시험보고서(Pivotal clinical trial report)가 있는 경우 해당 임상시험에관한 정보 및 각 사례별로 제출된 RWE의 연구방법 및 연구결과 등에 관한 보다 자세한 정보는 미국 국립 의학 도서관에서 제공하는 임상연구 데이터 베이스인 ClinicalTrials.gov의 공식 홈페이지(https://www.clinicaltrials.gov/)와 Medline database를 검색하여 조사하였다. 본 연구의 자료검색은 2018년 11월1일부터 2019년 1월31일까지 수행되었다.

결 과(Results)

2014년부터 2018년까지 FDA와 EMA의 규제적 의사결정에RWD/RWE를 활용한 주요사례 총 9품목을 확인하였다. 이들 사 례를 허가심사 유형별로 분류하면 희귀질환 치료제의 신규허가시 RWD로부터 얻은 비교군 데이터를 활용한 잘목시스®, 블린사이토®, 바벤시오®의 사례와 시판 후 적응증 확대 등의 라벨변경 시 RWE를 활용한 솔리리스®, 가다실®9, 인베가 서스티나®의사례 및 시판 후 안전관리를 위하여 RWD를 활용한 프라닥사®, Anti-TNF제제, 가다실®의 사례가 조사되었다(Table 1).

The examples of US FDA or EMA’s regulatory decision using Real World Data/Real World Evidence between 2014 and 2018

Regulatory Context Drug name Therapeutic area Molecular type Review Priority Utilizing RWD/RWE Regulatory decision
Primary approval Zalmoxis® (genetically engineered Tcell) Oncology (rare disease) Biologic Support effectiveness with historical control EMA Aug 2016 Conditional marketing authorization

Blincyto® (blinatumomab) Oncology (rare disease) Biologic Support effectiveness with historical comparator FDA Dec 2014 Accelerated approval

EMA Nov 2015 Conditional marketing authorization

Bavencio® (avelumab) Oncology (rare disease) Biologic Support effectiveness with historical control FDA Mar 2017 Accelerated approval

EMA Aug 2017 Conditional marketing authorization

Label expansion Soliris® (eculizumab) Immunology (rare disease) Biologic Evaluation effectiveness with Off-label use for a new population EMA Feb 2015 Extension of indication and usage

Gardasil® 9 (HPV 9valentVaccine) Infections (vaccine) Biologic Providing new information about the disease FDA Oct 2018 Extension of indication and usage

Invega sustenna® (paliperidone palmitate) CNS Chemical - Confirmation of efficacy with pragmatic clinical trial FDA Dec 2017 Revision of indication and usage

Regulatory response to safety signal after marketing Pradaxa® (dabigatran etexilate) Haematology Chemical - Evaluation risk and benefit of drug for patients in real world FDA May 2014 No changes to the current label

Anti-TNF; Remicade® (infliximab) Cimzia® (certolizumab) Enbrel® (etanercept) Simponi® (golimumab) Humira® (adalimumabmab) Immunology Biologic - Risk assessment of drug for high risk population in real world FDA No changes to the current label

Gardasil® (HPV vaccine) Infections (vaccine) Biologic - Risk assessment of drug in real world FDA Apr 2015 No changes to the current label

RWD, Real World Data; RWE, Real World Evidence; HPV, Human Papillomavirus; CNS, central nervous system


이 중 백신 1품목을 포함한 바이오 의약품 5품목(잘목시스®,블린사이토®, 바벤시오®, 솔리리스®, 가다실®9)6)에 대해 신속한심사가 이루어진 것을 확인하였으며, 각 사례별로 규제적 의사결정에 RWD/RWE를 활용한 배경과 목적, 규제기관에 제출한RWE를 생성한 연구방법 및 주요 연구결과 등 규제적 의사결정에 활용된 RWE의 특징 및 이를 활용한 규제기관의 최종적인의사결정은 다음과 같다.

희귀질환 치료제의 신규허가에 RWD/RWE를 활용한 사례

가) 잘목시스® (유전자 변형 T세포)

조혈모세포이식(Haplo-identical haematopoietic stem cell trans-plantation)을 받은 이력이 있는 악성 혈액암 환자에 대한 보조적 세포치료제인 잘목시스(유전자 변형 T세포)는 조혈모세포이식을 받은 혈액암 환자의 면역재형성을 돕고 이식 후 발생할 수있는 이식편대숙주질환(Graft-versus-host disease)의 위험을 낮추어 이식을 성공시켜 장기적으로 항암효과를 유지하는 것을 돕는 약물이다.7)

잘목시스는 이전에 허가 받은 치료제나 널리 인정된 표준요법이 없는 희귀질환에 대한 혁신적 신약으로, 허가신청자가 판매승인을 취득하기 위해 2014년 EMA에 제출한 유효성 입증자료는 대조군 없이 오픈 라벨, 비무작위 배정, 단일군(single arm)설계에 따라 실시한 임상 1/2상 결과와 허가신청 당시 오픈 라벨, 무작위 배정으로 진행 중이던 임상3상 결과를 합하여 총 37명에 대한 제한적인 데이터뿐이었다. 이에 대하여 EMA는 잘목시스를 투여한 이들 임상시험 결과를 RWD로부터 얻은 적절한historical control군과 비교한 자료제출을 요구하였다.7)

이에 따라 허가신청자는 2000년부터 2013년 사이 유럽 혈액및 골수이식 환자등록 레지스트리(The European Blood and Marrow Transplant registry, www.ebmt.org)로부터 조혈모세포이식 이력이 있는 잘목시스 비투여 환자들의 RWD를 확보하고, 조혈모세포 이식 후 환자 예후에 영향을 미친다고 알려진 환자의 특성들8) 즉, 환자연령, 진단명, 중증도 및 진단 후 이식까지의 기간 등이 임상시험 환자와 유사한 historical control 환자를 1:4 매칭하여 총 140명의 historical control군을 구축하였다.

잘목시스 투여군과 위와 같이 구축한historical control군을 pair-match하여 결과지표를 비교 분석한 결과, 1년 후 전체생존(overall survival, OS)비율은 잘목시스 투여군(49%)이 대조군(37%)보다개선(p=0.01)되었고, 1년 후 비재발사망률도 잘목시스 투여군(22%)이 대조군(43%)보다 낮았다(p=0.014). 이식편대숙주질환 누적발생률 또한 잘목시스 투여군(6%)이 대조군(25%)보다 낮았다(p=0.04).7)

이상과 같이 RWD로부터 잘목시스를 투여 받지 않은 환자들의 치료결과를 얻어 임상시험에서 잘목시스를 투여 받은 유사한 환자들에 비해 낮다는 RWE를 제시함으로써 임상 1/2상 시험을 통한 잘목시스의 유효성 입증을 보완한 결과9), EMA는2016년 8월 잘목시스에 대한 조건부 판매를 승인하였고, 승인당시 진행 중이던 임상3상 결과가 제출될 때까지 매년 조건부판매 승인을 유지할 지에 대해 검토하기로 하였다10)(Table 2).

The example of regulatory decision making on primary approval for Zalmoxis® using historical control from RWD

Zalmoxis® (genetically engineered T cell)
Indication Adjunctive treatment after Haplo-identical haematopoietic stem cell transplantation

Challenge in regulatory decision making To evaluate the clinical benefit of Zalmoxis, the historical control from RWD were compared with the results of single arm clinical trails I/II and ongoing phase III trial. For this comparison, 4 historical control patients were matched to each patient of single arm study by similar patient characteristics

RWE generation using RWD Database The European Blood and Marrow Transplant (EBMT) registry Results

Patient group Selected from AML or ALL adult registered patients with HSCT history by 1:4 matching control group similar to clinical trial patients according to specific matching variables (age, diagnosis, severity, and period from diagnosis to transplantation) (n=140) Zalmoxis users (Combined clinical phase 1/2 and phase 3) (n=37) Zalmoxis non-users (Historical control) (n=140)

Patient capture period 2000 - 2013 OS 49% 37%

Intervention In case no drugs have been taken or Immunosuppressive drugs (cyclophosphamide, calcine inhibitor, mycophenolic acid, etc.) have been taken after transplantation NRM 22% 43%

Outcomes Overall survival, leukemia free survival, recurrence rate, non-relapse mortality, chronic graft-versus-host disease cGVHD 6% 25%

Statistical analysis Pair marched analysis: Mixed effect of Cox model

Regulatory decision Orphan designation by EMA: EMA conditionally approved the drug on condition that the manufacturer, will submit the results of Phase III clinical trials

RWD, real world data; OS, overall survival; NRM, non-relapse mortality; cGVHD, chronic graft-versus-host disease; EMA, European medicines agency


나) 블린사이토® (블리나투모맙)

만족할만한 치료제가 없는 희귀질환인 급성림프모구성백혈병(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)에 대한 신규 치료인 블린사이토(블리나투모맙)의 최초 허가를 위하여, 허가 신청자인 암젠은 전향적, 약물공개, 단일군(prospective, open-label, single arm)연구설계에 따라 유럽과 미국의 다국적 다기관에서 2010년부터2014년까지 등록된 필라델피아 염색체 음성인 재발 또는 불응성 전구 B세포 림프모구성 18세 이상 성인 백혈병환자(n=189)를 대상으로 블린사이토의 치료효과를 분석한 임상 2상(MT103-211) 시험결과를 2014년 9월 FDA에, 2014년 10월 EMA에 제출하였다.

이 때 암젠(Amgen)은 총11개의 연구그룹 및 병원(유럽 6개 연구그룹, 유럽 2개 센터, 미국 3개 센터)으로부터 환자데이터를수집하여, 1990-2013년 사이 필라델피아 염색체 음성인 재발 또는 불응성 전구 B세포 림프모구성 백혈병을 최초로 진단받은환자 성인 환자(n=1,139명)를 선정하여 historical comparator를 구축하고, 이들이 표준요법치료(항암화학요법제)으로 치료받은 결과지표를 단일군 임상 2상 시험에서 얻어진 결과지표와 비교 분석한 연구결과를 추가로 제출(Study 2012031)하였다. 이 연구의통계분석에서는 환자집단의 이질성에 따른 비꿀림을 최소화 하기 위하여historical comparator 결과지표에 블리나투모맙 임상2상 시험(MT103-211)의 층화분석 환자 분포빈도를 가중하여 보정(weighted analysis)하거나, 각 환자별 성향점수(Propensity score, PS)를 보정(Propensity score analysis)하여 분석하였다. 이와 같이 .층화 및 가중분석(Weighted analysis)결과, 완전관해율(complete remission, CR)은 블리나투모맙 치료환자(n=189)에서 43% (95%CI: 36-50%, CR/CRh rate)이고, 화학요법 치료환자(n=694)에서 24%(95%CI: 20-27%, CR rate)였으며 전체생존(OS)기간의 중앙값은블리나투모맙 치료환자(n=189)에서 6.1개월(95%CI: 4.2-7.5)이고,화학요법 치료환자(n=1,112)에서 3.3개월(95%CI: 2.8-3.6)이었다. PS분석결과, 완전관해율(CR)은 블리나투모맙 치료환자에서 49.3%(95%CI: 33.4-65.3%, CR/CRh rate)이고, 화학요법 치료환자에서26.7% (95%CI: 23.4-30.3%, CR rate)였으며, 12개월차 전체생존율(OS)은 블리나투모맙 치료환자에서 39.0% (95%CI: 36.0-42.2)이고, 화학요법 치료환자에서 17.2% (95% CI: 15.3-19.4)이었다.이상과 같이 블리나투모맙 임상시험과 historical comparator 데이터를 비교한 결과, 블리나투모맙으로 치료받은 경우 화학요법치료제를 투여 받은 환자에 비해 관해율과 전제생존기간(OS, 중앙값)이 약 2배임을 확인할 수 있었다.11)

이와 같이 블리나투모맙을 투여받은 주요 임상2상 시험 결과와historical comparator와의 비교 분석한 연구결과(Study 20120310)를통해 블리나투모맙의 임상적 유효성을 확인함으로써, 미국 FDA는 2014년 12월에 신속심사에 따라 향후 임상적 유효성 확증을위한 임상 3상 시험결과를 제출하는 조건으로 판매허가를,12) EMA는 2015년 11월 향후 임상 3상 시험결과를 제출하는 조건으로 조건부 판매를 승인하였다13)(Table 3).

The example of regulatory decision making on primary approval for Blincyto® using historical comparator from RWD

Blincyto® (blinatumomab)
Indication Relapsed/refractory b-precursor acute Lymphocytic Leukemia

Challenge in regulatory decision making To evaluate the clinical benefit of blinatumomab, the historical comparator from RWD were compared with the results of single arm phase II clinical trials. For these comparisons, to minimize the bias due to heterogeneity of two patient groups, the patient distribution frequency was weighted, or the Propensity score was adjusted for each patient.

RWE generation using RWD Database A total of 11 study groups and hospital data in Europe and the United States Results

Patient group Adult patients (n=1,139) Blinatumomab (phase2, MT103-211)(n=189) Chemotherapy historical comparator (n=694)

Patient capture period 1990-2013 Combined weighted sum CR 43% 24%


Intervention Standard chemotherapy OS (intermediate value) 6.1 months 3.3 months

Outcomes Complete remission, overall survival by Kaplan Meier Propensity score analysis CR 49.3% 26.7%


Statistical analysis - Weighted analysis: stratified analysis of the blinatumomab clinical trial in the historical comparator outcome weighted patient distribution OS (in 12 months, rate) 39.0% 17.2%
- PS analysis: calibrate the PS for each patient

Regulatory decision Accelerated approval by FDA, orphan designation by EMA: FDA/EMA approved conditionally to submit the results of Phase III clinical trials.

RWD, real world data; PS, propensity score; CR, complete remission; OS, overall survival; FDA, food and drug administration; EMA, European medicines agency


다) 바벤시오® (아벨루맙)

임상적 유효성이 입증된 표준요법이 없는 희귀질환인 전이성메르켈세포암(metastatic Merkel Cell Carcinoma, mMCC)는 주로노년층의 면역약화 환자에서 희귀하게 발생하는 예후가 나쁜 공격적인 피부암이다. 이러한 메르켈세포암의 신규 치료제인 바벤시오(아벨루맙)의 최초 허가를 위하여 유효성의 근거로 제출된주요 임상시험은 다국적 다기관에서 진행된 전향적, 약물공개,단일군(prospective, open-label, single arm) 연구설계에 따라 전이성 메르켈세포암 치료를 위해 1차(line) 이상 화학요법 치료를받은 적이 있는 성인(1L+n=88)을 대상으로 바벤시오의 치료효과를 분석한 임상2상(JAVELIN Merkel 200)연구였다. 연구 결과,바벤시오를 투여받은 환자의 반응률(Objective Response Rate, ORR)은 31.8% (95%CI, 21.9-43.1)이었고, 6개월차 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS)은 40% (95%CI, 29-50)이었으며 전체생존(OS)기간의 중앙값은 11.3개월(95%CI, 7.5-14.0) 6개월차 전체생존(OS)비율은 69% (95% CI, 58-78)였다14).

EMA와 FDA는 직접비교(head to head) 무작위 임상시험(RCT)이 없는 희귀질환 치료제인 바벤시오의 임상 2상 시험결과의 임상적 유용성을 판단하기 위하여, 환자 레지스트리로부터 얻은화학요법 치료제를 투여받은 historical control의 치료효과와 단일군 임상시험(single arm trial)에서 제시된 바벤시오를 투여받은환자군의 치료효과를 간접 비교하였다.

이를 위한 미국의 환자 레지스트리를 활용한 관찰적 연구에서는 미국전역 19개 주, 1000명 이상의 의사가 참여하는 The US Oncology Network로부터 외래환자의 병력을 수집하는 암특화 전자 헬스기록(electronic health record, eHR)으로부터 2004년11월 1일-2014년 9월 30일 사이에 전이성 메르켈세포암 치료를위해 1차(line) 이상 화학요법 치료를 받은 적이 있는 성인(n=1L/67명, n=2L+/20명)을 선정하여 historical control을 구축하였다.연구 결과 화학요법 치료제를 투여받은 환자(2L+이상, overall, n=20)의 반응률(ORR)은 20.0% (95%CI, 5.7-43.7)로 낮았고, 반응기간(duration of response, DOR)의 중앙값은 1.7개월(95%CI, 0.5-3.0)으로 짧았으며, 전체생존(OS)기간의 중앙값은 4.4개월(95%CI, 2.2-6.2)이었다.15)

유럽의 환자 레지스트리를 활용한 또다른 관찰적 연구에서는IMS Health와 the German Cancer Research Center가 협력하여독일어권 56개 의료기관으로부터 수집한 메르켈 세포암 환자 특화 등록정보로부터 2004년 11월 1일-2015년 9월 15일 사이 전이성 메르켈세포암 치료를 위해 2차(line) 이상 화학요법 치료를 받은 적이 있는 성인(n=34명)을 선정하여 historical control을 구축하였다. 유럽 환자 데이터를 활용한 연구 결과, 화학요법 치료제를 투여받은 환자(2L+, overall, n=34)의 반응률(ORR)은 8.8%(95%CI, 1.9-23.7)로 낮았고, 반응기간(DOR, 중앙값)은 1.9개월(95%CI, 1.3-2.1)으로 짧았으며, 전체생존(OS)기간의 중앙값은 5.3개월(95%CI, 4.3-5.8)이었다16).

이와 같은 화학요법 치료제의 유효성에 대한 미국과 유럽의RWD를 활용한 관찰적 연구 결과, 두 연구 모두 반응률(ORR)이 낮고(30% 미만), 반응기간(DOR, 중앙값)이 짧았으며(2개월미만), 전체생존(OS)기간은 4-6개월 사이로 확인되었다. 이에 따라 바벤시오(아벨루맙)는 2017년 3월 미국 FDA에서 혁신적 신약의 신속심사에 따라 추후 임상적 유용성 확증을 위한 임상시험 결과 제출을 조건으로 판매승인을 취득하였으며,17) 2017년 9월 유럽연합 EMA으로부터 추후 임상3상 제출을 조건으로 조건부 판매승인을 취득하였다14)(Table 4).

The example of regulatory decision making on primary approval for Bavencio® using historical control from RWD

Bavencio® (avelumab)
Indication Metastatic Merkel Cell Carcinoma

Challenge in regulatory decision making To evaluate the clinical benefit of avelumab, the historical control from RWD were compared indirectly with the results of single arm phase II clinical trials.

RWE generation using RWD Database US oncology network EU MCC registry Results

Patient group Metastatic MCC adult patient with chemotherapy (1L+) (n=67(lL), 20(2L+)) Metastatic MCC adult patient with chemotherapy (2L+) (n=34(2L+)) JAVERIN Study (1L+) US oncology (2L+) EU MCC registry (2L+)

Patient capture period 1 Nov 2004- 30 Sep 2014 1 Nov 2004- 15 Sep 2015 ORR 31.8% 20.0% 8.8%

Intervention Chemotherapy Chemotherapy DOR (intermediate value) NE (2.8 to 17.5+) 1.7 months 1.9 months

Outcomes Objective response rate, duration of response, progression free survival, overall survival by Kaplan Meier Objective response rate, duration of response, progression free survival, overall survival by Kaplan Meier OS (intermediate value) 11.3 months 4.4 months 5.3 months

Regulatory decision Accelerated approval by FDA, orphan designation by EMA: FDA/EMA approved conditionally to submit the results of Phase III clinical trials

RWD, real world data; RWE, real world evidence; MCC, merkel cell carcinoma; US, united states; EU, Europe; ORR, objective response rate; DOR, duration of response; OS, overall survival; NRM, non-relapse mortality; cGVHD, chronic graft-versus-host disease; FDA, food and drug administration; EMA, European medicines agency


적응증 확대 등 라벨 개정에 RWD/RWE를 활용한 사례

가) 솔리리스® (에쿨리주맙)

솔리리스(에쿨리주맙)는 발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 치료제이다. PNH는 자가면역체계인 보체의 공격으로 혈관 내 적혈구가 파괴되어 용혈이 발생하는 질환으로, 발병 후 5년 이내 혈전증과 신부전증으로 환자의 1/3이 사망하는 희귀 난치성 질환이다. 솔리리스 이전에 이질환에 대해 승인받은 치료제는 없었으며, 헤모글로빈 수치를높이고 혈뇨가 지속되는 동안 적혈구의 골수 생성을 억제하기위한 수혈치료가 유용한 치료법이었다.18)

솔리리스는 2007년 FDA와 EMA로부터 최초 승인 시에는 수혈 이력이 있는 PNH 환자에 대한 무작위배정 임상시험을 근거로 수혈 이력이 있는 환자에 한하여 사용이 승인된 약물이었으나,18) 이후 솔리리스의 허가권자인 Alexion은 수혈이력과 무관하게 모든 PNH 환자를 대상으로 적용을 확대하고자, PNH 환자레지스트리(n=1,547명)로부터 2012년 4월 30일 이전 등록환자중 이전에 솔리리스로 치료를 받은 이력이 없는 다양한 중증도의 PNH환자(n=882명)를 선정하여, 2013년 5월까지 전향적인 추적관찰 연구를 통해 RWD를 수집하였다.

연구결과 수혈이력이 없는 환자 중 솔리리스를 투여한 그룹의 경우, 투여하지 않은 그룹에 비해 용혈 정도를 나타내는 LDH수치가 더 많이 개선(절대값 1318.8 vs 39.4; p<0.001)(백분율 69.9 vs 1.6%; p<0.001) 되었다. PNH 관련 증상 개선 정도를− −

나타내는FACIT-fatigue (73.7 vs 24.6%)와 EORTC-QLQ-C30 (84.2 vs. 33.3%) 지표도 임상적으로 유의미한 개선을 보였다. 수혈이력이 없는 높은 질환 활성(high disease activity) 환자에서도솔리리스를 투여한 그룹이 투여하지 않은 그룹에 비해 통계적으로 유의한 LDH 수치 개선(p<0.001) 및 FACIT-fatigue (p=0.003)와 EORTC-QLQ-C30 (p=0.002) 지표의 개선이 관찰되었다. 결론적으로 솔리리스를 투여받은 PNH환자군은 솔리리스를 투여받지 않은 경우에 비해, 수혈이력과 관계없이, LDH 감소와 임상 지표의 개선이 관찰되었다.19)

EMA는 이러한 수혈이력이 없는 환자 대상 PNH 레지스트리연구결과와 최초 허가 시 제출된 수혈 이력이 있는 환자 대상주요 임상시험인 SHEPHERD study (0-1회 및 2회 이상 수혈 이력이 있는 환자 대상) 및 TRIUMPH study (4회 이상 수혈 이력이 있는 환자 대상) 연구 결과를 병합 분석 및 메타 분석하여,수혈 이력과 무관하게 솔리리스가 유효성을 보이는지 논의하였다. 그 결과, 2015년 2월 EMA는 제시된 데이터는 PNH환자에대한 라벨의 수정을 뒷받침할 수 있으므로 수혈이력과 무관하게 모든 PNH환자를 대상으로 솔리리스 사용을 확대하도록 하는 허가변경을 승인하였다18)(Table 5).

The example of regulatory decision making on label expansion for Soliris® based on off-label use

Soliris® (eculizumab)
Indication Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: rare disease

Challenge in regulatory decision making The primary label required patients to have a transfusion before treatment of Soliris. As the accumulated RWD due to off-label use for patients without a history of transfusion, label expansion was attempted.

RWE generation using RWD Database The international PNH registry Results

Patient group PNH patients with various severe symptoms without a history of previously treated eculizumab (n=882) SHEPHERD study (n=22) SHEPHERD study (n=75) TRIUMPH study (n=43) PNH registry (n=37)

Blood transfusion 0-1 ≥2 ≥4 X

Patient capture period Patients registered before 30 Apr 2012 Eculizumab prescription O O O O

Intervention Blood transfusion history Eculizumab prescription history LDH improvement (6month,U/L) -1793 -1813 -1850 -1042

Group 1 X X FACIT-fatugue improvement Median change 13 8 4 8 (n=19)

Group 2 X O

Group 3 O O


Outcomes Serum lavtate dehydrogenase level, functional assessment of chronic illness therapy fatigue level, european organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire- C30 Median value 44 48 43 45 (n=19)

Statistical analysis Multivariate regression analysis Clinical criticality improvement 19/22 (86%) 47/75 (63%) 22/41 (54%) 14/19 (74%)

Regulatory decision Orphan designation by EMA: FDA approved label expansion to administer Soliris regardless of transfusion history

RWD, real world data; RWE, real world evidence; PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; LDH, lactate dehydrogenase; EMA, European medicines agency; FDA, food and drug administration


나) 가다실® 9

2014년 FDA로부터 승인 받은 가다실® 9는 발암성 인유두종바이러스(Human Papillomavirus, HPV) 총 9가지 HPV 유형에 대한 예방 백신으로, 최초 허가 시 9-26세 여성 및 9-15세 소년에게 접종하도록 승인되었고, 2015년 16-26세 남성을 포함하도록접종 대상 확대가 승인되었다. 가다실® 9와 총 4가지 HPV 유형에 대한 예방 백신인 가다실은 거의 같은 방식으로 제조되며 4개 유형 HPV에 공통적으로 적용되는 백신이어서 효능 또한 공통분모를 공유하기 때문에, 가다실® 9은 가다실의 무작위배정 이중 맹검 임상 시험을 통해 허가에 필요한 임상적 유효성을 확보하였다.20)

가다실® 9이 출시 되기 이전인 2008년 머크는 FDA에 가다실의 접종연령을 45세까지 확대를 위한 허가변경을 신청하고, 무작위 이중 맹검으로 가다실 또는 위약을 접종받은 24-45세 여성(n=3,819)을 대상으로 4년간 면역원성 및 유효성을 평가한 연구(V501-019, 평균(median) 경과 관찰 기간 3.5년) 결과를 제출하였다.21) 그러나 이를 검토한 FDA 는 2010년 당시, HVP백신은 HPV의 초기 감염을 억제하여 효과를 나타내는 것으로 생각되는데, 일반적으로 여성의 나이가 증가할수록 HPV 감염률이높아지는 것은 새로운 감염이 아니며, 설사 나이든 여성에서 상당수의 새로운 HPV 감염이 발견(newly detected infections)되더라도 이것이 이전에 검출되지 않았던 감염의 재활성(reactivation)때문인지 새로운 감염(new infection)인지 명확하지 않다는 등을이유로 가다실의 접종연령 확대를 승인하지 않았다. 그 대신, 이연구결과를 사용설명서에 추가하도록 개정을 승인하여 최소한의 HPV에 노출된 27-45세 여성에 대해 가다실 접종을 고려하는 전문가와 일반인에게 정보를 제공하도록 했다.22) 이에 따라머크는 가다실의 접종연령을 45세까지 확대하기 위한 허가변경신청을 철회하였다.

이후 머크는 2018년 4월 FDA에 가다실® 9의 접종연령을 기존 9-26세에서 27-45세의 중년까지 확대하는 허가변경을 신청하였다.20) 이를 위해 가다실 접종연령 확대를 위해 4년 추적 연구(four-year-long base study, V501-019: 평균(median) 추적 기간3.5년) 결과를23) 참조하고, 이 연구에 참여했던 하위 그룹을 총6년간 장기 추적한 연구(Long-term follow-up, V501-109-21: 평균 (median) 추적 기간 8.9년) 결과를24) 새롭게 제출하였으며, 27-45세 남성에 대한 가다실의 면역원성 연구(V501-018) 결과를 참고하였다.

이 허가변경 신청 시, 머크는 RWD를 활용한 두 가지 최신역학연구 결과를 제시함으로써 질환에 대한 최신 정보를 제공하였다. 그 첫 번째 연구는25-65세의 온라인데이트 여성 그룹을대상으로 고위험 HPV검출 발생율과 위험요인을 추적 관찰한 연구로, 연구 결과 등록 당시 검출되지 않았던 새로운 유형의 HPV에 양성으로 검출된 여성의 12개월 간의 HPV누적 발생률은25.4% (95% CI, 21.3-30.1)이었고, 지난 6개월 동안 남성 파트너가 없는 여성에 비해 한가지 이상의 위험한 성생활행태(high risk sexual behavior)를 가진 여성이 고위험 HPV 감염이 검출될 위험은 2.81배(HR=2.81, 95% CI, 1.38-5.69) 높았다.25) 두 번째 연구는 미국의 국민건강 및 영양조사데이터를 활용하여 18-59세남성에 대한 HPV 감염률과 백신 접종률을 조사한 연구로, 연구 결과 미국 성인 남성의 모든 유형의 HPV 감염율은 45.2%(95%Cl, 41.3-49.3)이었고, 고위험HPV 감염율은 25.1% (95%Cl, 23.0-27.3)이었다. 특히, HPV 감염률은 28-32세에 첫 번째 피크를 보인 뒤, 58-59세 사이에 두 번째 피크를 나타내었고, 백신접종 대상 남성 중 백신을 접종 받은 비율은 10.7% (95% CI, 7.8%-14.6%)이었다.26)

머크는 이와 같이 기존에 중년이 되면 HPV에 이미 여러 차례 노출됐을 가능성이 높기 때문에 새로운 감염을 예방하는 HPV백신의 효용이 불확실하다는 견해에 반박할 새로운 정보를 제공하고, 이러한 최신 역학 연구 결과 및 이전의 가다실 또는 가다실® 9에 대한 연구 결과들을 6년 장기추적 연구(V501-109-21)결과와 결합해 볼 때, 가다실® 9의 접종연령을 27-45세까지 확대하는 것이 타당하다고 제시하였다. 이상의 허가변경 신청 자료를 검토한 FDA는 출판된 역학연구 데이터가 27-45세 중년 남녀에서 새로운 HPV 감염이 일어나며, 이들 대부분은 가다실® 9으로 예방할 수 있는 9가지 모든 HPV유형에 노출되지 않았다는 것을 보여준다는 점을 참고하고, 제출된 임상시험 결과에 따라, 2018년 10월 가다실® 9의 접종연령을 27-45세까지 확대하는허가변경을 승인했다20)(Table 6).

The example of regulatory decision making on label expansion for Gardasil® 9 with new information derived from RWD

Gardasil® 9 (Human Papillomavirus 9 valent Vaccine)
Indication Prevent cervical cancer et al. by infection of Human Papillomavirus

Challenge in regulatory decision making To label expansion of vaccine including middle aged population, the result of 6 years long-term follow-up phase III study was submitted to FDA. In addition, the latest epidemiological studies on HPV using RWD were presented to provide reviewers with new information about the disease.

RWE generation using RWD Database Internet based recruitment NHANES Results

Patient group Online dating women aged 25 to 65 (n=521) Men aged 18 to 59 (n=1,757) Internet based recruitment NHANES

Patient capture period 2007 - 2010 2013 - 2014 Cumulative IR of HPV infection with new type-high riska 25.4% (21.3-30.1) HPV infection rate in United States adult men 45.2% (41.3-49.3) 1st peak=28-32 years of age 2nd peak=58-59 years of age

Investigation method Survey by mail every 4 months, reclaim HPV selfdiagnosis Home-based interviews with self-reporting mobile survey centers HRs of high-risk HPV infection in high-risk behaviorsb 2.81 (1.38-5.69)

Outcomes HPV infection rate with new type-high risk (incidence), risk of HPV infection with high risk HPV infection rate (prevalence), HPV vaccination rate, OR between infection rate and response characteristics Of the incidences of HPV infection in middleaged women with dangerous sex behaviors, two-thirds are more likely to be new acquisitions than previous reactivations Vaccination rate among inoculated men 10.7% (7.8-14.6)

HPV infection in Unites States men is widespread in the whole age group, and HPV vaccination rate is low

Regulatory decision Priority review by FDA: FDA approved label expansion including middle aged population that was previously rejected.

RWD, real world data; RWE, real world evidence; NHANES, national health and nutrition examination survey; HPV, human papillomavirus; OR, odds ratio; IR, incidence; HR hazard ratio FDA, food and drug administration rate

aCumulative incidence rate of 12 months detected as a new type of HPV positive that was not detected at the time of registration

bHigh-risk behaviors were defined as follows: report of new male partners, casual male partners, partners with ≥1 concurrent partnership, and of ≥2 male partners. in past 6 months, The risk of HPV infections for women with one or more high risk behaviors was compared to the risk for women without male partners in the past 6 months


다) 인베가 서스티나® (팔리페리돈 팔미테이트)

월1회 투여하는 장기지속형 조현병 치료제인 인베가 서스티 나 (팔리페리돈 팔미테이트)의 최초 허가 시 근거가 된 임상시험은 조현병 환자를 대상으로 치료효과를 평가한 임상시험(9주-13주 short-term, double-blind, randomized, placebo-controlled) 4종(PSY-3007, PSY-3003, PSY-3004, SCH-201)과 유지효과를 평가한 임상시험(최소 12주, double-blind, randomized, placebo-controlled) 1종(PSY-3001) 및 조현 정동장애(schizoaffective disorder)또는 항우울제 복용 환자를 대상으로 인베가 서스티나 단일요법 또는 항우울제와 인베가 서스티나와의 병용 시 유지효과를평가한 임상시험(13주 장기, 이중눈가림, 무작위배정, 위약 대조) 1종(SCA-3004)이었다.

얀센은 2010년 5월부터2013년 12월 사이에 조현병으로 진단후 2년 동안 2번 이상 구금되거나 1번 이상 정신과시설에 수감된 경험이 있는 성인환자(n=444)를 대상으로 인베가 서스티나를투약한 시험군(n=226명)과 경구용 항정신병 치료제(아리피프라졸, 할로페리돌, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르페나진, 쿠에티아핀및 리스페리돈)를 복용한 대조군(n=218)을 선정하여 전향적, 무작위, 활성 대조군, 오픈-라벨, 다기관, 임상 4상 시험을27) 실시한 연구결과를 2017년 6월 FDA에 제출하였다. 연구결과, 월1회투약하는 인베가 서스티나 투약군의 치료실패까지 걸리는 시간은 평균 416일(중앙값)로, 가장 흔히 사용되는 1일 1회 복용하는 경구용 항정신병 치료제 투약군의 평균 226일에 비해 치료실패까지 걸리는 시간을 지연시켰고, 15개월 차에 관찰된 치료실패율은 인베가 서스티나 투약군에서 39.8%이고, 경구용 항정신병 치료제 복용군에서 53.7% 였다.28)

이와 같이 일반적인 임상시험에서는 배제되는 정신과시설 수감과 약물 남용 이력이 있는 조현병 환자들을 대상으로 실제임상 환경에서 얻어진 실용적 임상시험(Pragmatic Clinical Trial) 결과를 검토한 FDA는 2017년 12월에 제출된 유효성을 라벨에 추가하도록 승인하였다29)(Table 7).

The example of regulatory decision making on label expansion for Invega sustenna® using pragmatic clinical trial results

Invega sustenna® (paliperidone palmitate)
Indication schizoaffective disorder

Challenge in regulatory decision making The phase 4 confirmatory study of Invega sustenna was conducted for real world patient excluded from routine clinical trial for 15 months

Pragmatic clinical trial PRIDE study (Phase 4) Results

Patient group Adult patient who have been detained more than twice or imprisoned more than once in a psychiatric facility for 2 years after diagnosis of schizophrenia (n=444) Case group (n=226) Control group (n=218)

Period of enrollment May 2010-Dec 2013 Delay in time to first treatment failure (median) 416 days 226 days


Intervention - Case group: Invega sustenna (once a month) HR=1.43 (95% CI: 1.09-1.88)
- Control group: oral antipsychotic treatment; aripiprazole, haloperidol, olanzapine, paliperidone, perphenazine, quetiapine, risperidone (once a day)

Treatment period Max 15 months Risk of treatment failure 39.8% 53.7%


Outcomes Delay in time to treatment failure, risk of treatment failure (the treatment failure is defined as the occurrence of detention of hospitalization, suspension of drug due to adverse event of resistance, and suicide) HR=0.70 (95% CI, 0.53-0.92)

Regulatory decision FDA approved to add these Pragmatic Clinical Trial results to the label

RWD, real world data; HR, hazard ratio; FDA, food and drug administration


시판 후 안전관리에 RWD를 활용한 사례

가) 프라닥사® (다비가트란 에텍실레이트 메실산염)

프라닥사의 유효성분인 다비가트란은 직접 트롬빈을 억제하는 비-비타민K길항제(Non-Vitamin K Antagonist) 경구용 항응고제이다. FDA가 비타민K 길항제인 와파린 출시 이후 약 60년만인 2010년에 신규 경구용 항응고제인 프라닥사 출시를 허가한 직후, 출혈 부작용과 관련된 다수에 시판후보고가 FDA에 수집되었다. 그러나 모든 항응고제는 합병증으로 출혈 위험이 동반되는 것이 널리 알려져 있으며, 프라닥사 허가 시 제출된18,000명의 심방세동 환자를 대상으로 한 대규모 무작위배정 임상시험(Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy, RE-LY) 연구 결과, 주요 부작용인 출혈 위험은 프라닥사신규 복용(프라닥사 150 mg 복용 시 3.11% per year)과 와파린신규 복용(3.36% per year) 간에 차이가 없었다(relative risk, 0.93; 95% CI, 0.81 to 1.07; p=0.31).30) 또한 심방세동 환자에게 프라닥사 대신 투여할 수 있는 와파린의 경우, 이미 60년 이상 사용되어 출혈 위험이 잘 알려져 있었기 때문에 환자나 의료전문가가 와파린 관련 출혈 부작용을 보고할 가능성은 낮다. 따라서,출혈 부작용과 관련 시판 후 보고만으로 프라닥사와 와파린의안전성을 단순 비교하는 것은 한계가 있기 때문에, FDA는 RWD를 활용한 두 가지 관찰연구를 통해 프라닥사의 출혈 위험에 대한 정확한 정보들을 살펴보기로 했다.31)

그 첫 번째 연구는 미국의 보험청구자료와 FDA Mini sentinel데이터베이스를 활용하여 프라닥사 신규복용 환자와 와파린 신규복용 환자 간의 출혈발생빈도를 비교 분석한 후향적 코호트연구로 연구 결과, 프라닥사 신규복용 환자보다 와파린을 신규복용한 환자들의 두개 내 출혈발생빈도와 위장관 출혈발생빈도 (100,000일 당 출혈위험 발생건수)가 1.8-2.6배 더 높았다.31)

그러나 이러한 Mini-Sentinel 연구는 교란변수를 보정할 수 없었으며 상세한 의무기록을 검토할 수 없었다는 한계점이 있었기 때문에, Medicare보험청구자료를 활용하여 교란변수를 성향점수(PS)와 매칭하여 보정한 추가연구를 진행하였다. 연구 결과,프라닥사는 와파린 대비 허혈성 뇌졸중(HR 0.80; 95% CI 0.67-0.96)과 두개 내 출혈위험(HR 0.34; 95% CI 0.26-0.46) 및 사망위험(HR 0.86; 95% CI 0.77-0.96)은 더 낮았고 두 약물 간 심근경색 위험(HR 0.92; 95% CI 0.78-1.08)은 차이가 없었다.32) 단,이 연구에서 프라닥사가 와파린 대비 위장관 출혈위험이 더 높아(HR 1.28; 95% CI 1.14-1.44), 프라닥사가 와파린 대비 위장관내 출혈위험이 더 낮다는 이전의 Mini-Sentinel 연구 결과와는일치하지 않았다.31) 이에 대해 FDA는 65세 이상의 환자만을 대상한 Medicare data 연구와 프라닥사 신규 복용 환자 64%가 65세 이상 노인으로 구성된 Mini-Sentinel 연구 결과의 불일치는두 연구대상의 연령 차이에 따른 것일 수 있다고 보았다.

이상의 연구 결과에 따라, FDA는 2012년에 이어 2014년에 프라닥사는 여전히 위험 대비 치료상의 유익이 크기 때문에 현재의 라벨이나 권고사항에 변경이 없음을 밝혔으며, 지속적으로항응고제와 출혈 위험에 대한 모니터링 하기로 결정했다33,34)(Table 8).

The example of regulatory response to safety signal for Pradaxa® after marketing

Pradaxa® (dabigatran etexilate)
Indication Prevention of Stroke in Patients with non-valvural Atrial Fibrillation (Anticoagulant)

Challenge in regulatory decision making To evaluate the bleeding risk of new anticoagulant, the risks were compared between Pradaxa and warfarin using RWD in US.

RWE generation using RWD Database Claim database and FDA’s Mini-Sentinel database Medicare and claims database Results

RE-LY Study (n=18,113) Claim database and FDA’s Mini Sentinel database Medicare and claims database (n≥134,000)

Patient group Atrial fibrillation patient with a new prescription for Pradaxa of Warfarin Atrial fibrillation patient with a new prescription for Pradaxa of Warfarin (over 65 years of age) Safety RRa (95% CI) Incidence (per 100,000 days) Adjusted HRa (95% CI)

Major bleeding 0.93 (0.81-1.07) - 0.97 (0.88-1.07)

Patient capture period 19 Oct 2010- 31 Dec 2011 19 Oct 2010- 31 Dec 2012 Intracranial bleeding 0.40 (0.27-0.60) Dabigatran 0.8 Warfarin 2.4 0.34 (0.26-0.46)

Intervention Pradaxa, Warfarin Pradaxa, Warfarin

Outcomes Frequency of hemorrhage Risk of hemorrhage, cardiac infarction and death risk Gastrointestinal bleeding 1.50 (1.19-1.89) Dabigatran 1.6 Warfarin 3.5 1.28 (1.14-1.44)

Statistical analysis Cox proportional hazard regression PS matching, KM plot, cox proportional hazard regression

Regulatory decision FDA announced that they still consider Pradaxa to have a favorable benefit to risk profile and have made no changes to the current label or recommendations for use

RWD, real world data; OS, overall survival; NRM, non-relapse mortality; cGVHD, chronic graft-versus-host disease; PS, propensity score; KM, Kaplan-Meier; RR, relative risk; CI, confidence interval

aRatio of dabigatran group to warfarin group


나) Anti-TNF제제; 레미케이드® (인플릭시맙), 심지아® (세톨리주맙 페골), 엔브렐® (에타너셉트), 심퍼니® (골리주맙), 휴미라® (아달리무맙)

종양괴사인자 억제제(Anti- tumor necrosis factor blockes, anti-TNF)는 류마티스관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성대장염및 건선 등 면역계 질환을 유발할 수 있는 생체 내 물질인 TNF를 억제하는 면역억제제로 미국에서는1998년 최초로 허가된 레미케이드(인플릭시맙) 이후 엔브렐(에타너셉트), 휴미라(아달리무맙), 심지아(세톨리주맙 페골) 및 심퍼니(골리주맙) 등이 시판 중이다.35) 1998년 최초의 anti-TNF 제제인 레미케이드가 발매된 이후 2008년 4월 29일까지 FDA의 부작용 보고시스템(FDA Adverse Event Reporting System, FARES)에는 약 30건의 암발생 부작용이 보고되었는데, 이들은 청소년 특발성 류마티스 관절염(Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA)이나 크론병 등의 치료를 위해 약물을투여 받은 18세 미만의 소아 청소년들이었다. 이에 따라 FDA는 anti-TNF 약물과 암 발생 사이의 가능성에 대해 경고하고 각제조사에 약물감시를 강화하도록 요청하였으며,36) anti-TNF제제사용과 소아, 청소년 및 30세 이하 성인에 대한 고형암 발생 위험에 관한 안전성 정보를 지속적으로 업데이트 하고 있다.37)

한편 이미 암 병력이 있는 류마티스 관절염 또는 염증성 장질환환자에 대한 치료방법을 선택할 때는 암의 재발 위험을 고려해야만 하는데, 치료방법에 따른 고형암 재발 위험에 대한 안전성이 명확하지 않다.38) 이에 따라 치료방법에 따른 암재발 가능성을 평가하기 위해 미국의 65세 이상 노인과 일부 65세 이하 장애인을 대상으로 한 Medicare 보험청구데이터를 이용하여 2000년부터 2012년 사이에 유방암으로 수술을 한 적이 있고 류마티스 관절염 또는 염증성 장질환을 앓고 있는 여성 환자(n=2,684)를 대상으로 메토트렉세이트, 티푸린, anti-TNF제제 사용에 따른 재발성 유방암의 위험을 분석한 코호트 연구가 진행되었다. 연구결과 3가지의 치료방법에 대하여 재발성 유방암에대한 유의미한 위험증가가 관찰되지 않았으며 특히 anti-TNF제제에 대한 위험율(HR)은 1.13 (95% CI, 0.67-1.69)로 위험인자로나타나지 않았다.39)

이상과 같이 고령 환자에서 anti-TNF제제 사용에 따른 유방암재발의 관련성이 발견되지 않았지만, FDA에서는 anti-TNF제제사용과 관련하여 잠재적 위험성 평가 및 지속적인 안전성정보업데이트를 통해 규제조치의 필요성을 평가하고 있다35)(Table 9).

The example of safety monitoring for Anti-TNF after marketing

Anti-TNF; Remicade®(infliximab), Cimzia®(certolizumab), Enbrel®(etanercept), Simponi®(golimumab), Humira®(adalimumabmab)
Indication Treatment for rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, ulcerative colitis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and plaque psoriasis

Challenge in regulatory decision making To consider the risk of recurrence of breast cancer when choosing treatment for patients with RA or IBD.

RWE generation using RWD Database Medicare database Results

Patient group Female patients with rheumatoid arthritis or inflammatory bowel disease and a primary breast cancer treated with surgery Methotrexate Thiopurinesa Anti-TNF



user nonuser user nonuser user nonuser

Patient capture period 2000-2012 Cases of recurrent breast cancer 52 28 <11 <11 17 48

Intervention Methotrexate, Thiopurines (azathioprine or mercaptopurine), Anti-TNF (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab, etanercept) Person-years of follow up 2,557 1,425 - - 764 2,466

Outcomes Recurrent breast cancer event occurring more than 365 days after the primary breast cancer surgery Crude incidence of breast cancer recurrence (per 1000-py) 20.3 (15.2-26.7) 19.6 (13.1-28.2) 32.3 (8.8-82.6) 17.6 (7.6-34.6) 22.3 (13.0-35.6) 19.5 (14.4-25.8)

Statistical analysis Cox regression model Adjusted (HR, 95%) 1.07b (0.67-1.69) Ref 2.10c (0.62-7.14) Ref 1.13b (0.65-1.97) Ref

Regulatory decision FDA evaluates the need for regulatory action through potential risk assessments and safety

RWD, real world data; TNF, tumor necrosis factor; RA, rheumatoid arthritis; IBD, inflammatory bowel disease; HR, hazard ratio; py, person-year; FDA, food and drug administration

aPerson-years for thiopurine exposure are not shown to avoid calculation of absolute number of cases.

bNo covariates modified the HR by >10%; covariates assessed included: age, race, calendar year, time from breast cancer surgery to start of follow-up, post-surgery hormonal or HER2 therapy, use of non-steroid anti-inflammatory medications in the prior 90 days, prior 90 days, prior or concurrent use of immunosuppressive therapy (methotrexate, thiopurines, anti-TNF, or other biologic therapy (abatacept, rituximab, tocilizumab), and histories of chronic kidney disease, chronic liver disease, diabetes mellitus, coronary artery disease, and congestive heart failure.

cAdjusted for histories of coronary artery disease and congestive heart failure; no other covariates modified the HR by >10%


다) 가다실® (인유두종 바이러스 백신)

2006년 FDA로부터 승인 받은 가다실은 4가지 인유두종 바이러스(Human Papillomavirus, HPV)에 대한 예방 백신으로 0, 2, 6개월 일정으로 3번 접종하는 약물로, FDA는 2006-2009년 이래로 가다실을 접종받은 여성과 남성에게 미국 VAERS 데이터베이스에 자발 보고서를 작성하도록 하고2010년 12월 FDA는 백신 부작용보고시스템(Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS)과40) 질병통제예방센터의 백신안전데이터링크(Vaccine Safety datalink)를 통해 수집된 가다실의 시판 후 안전성 데이터를 제시하였다. 이 데이터에서 가다실 예방접종 후 예상보다 더많은 정맥혈전색전증(Venous thromboembolism, VTE) 사례가 관찰됨에40,41) 따라 FDA는 센티넬 시스템(Sentinel system)을 활용한 후속연구를 통해 가다실 접종 후 VTE의 위험성을 확인하기로 했다.

이 연구는 5개의 Sentinel 데이터 파트너로부터 제공된 데이터를 활용하여, 가다실을 접종 받은 9세에서 26세 사이 여성(1차 접종 n=650,475, 2차 접종 n=489,737, 3차 접종 n=283,187)에대한 총 1,423,399회 이상의 가다실 접종에 대한 VTE 발생 위험을 평가하였다. 2006년부터 2013년 사이의 연구기간 동안 가다실 접종 후8-9 주 이내에VTE발생이 확인된 환자(n=30)를 대상으로 자가대조환자군 연구(self-controlled risk interval design)를 통해 백신 접종을 완료한 1~28일 후에 VTE 발생 위험을 백신 접종 36~77일 후에 VTE발생 위험과 비교한 결과, 가다실 접종 후 1~28일 동안 VTE 위험 증가가 확인되지 않았다(RR, 0.7; 95% CI, 0.3 to 1.4).42)

이상의 Sentinel 연구결과와 가다실 예방접종 후 정맥혈전색전증에 대한 위험이 증가했다는 증거가 발견되지 않은 덴마크 및스웨덴의 연구, 다른 연구결과에43-46) 기초하여 2015년 FDA는 새로운 안전성 정보를 추가하기 위한 가다실의 라벨 변경을 시행하지 않았다47)(Table 10).

The example of regulatory response to safety signal for Gardasil® after marketing

Gardasil ® (human papillomavirus vaccine)
Indication Prevention for cervical cancer and other human papillomavirus-related diseases

Challenge in regulatory decision making To evaluate the risk of venous thromboembolism after Gadasil® vaccination

RWE generation using RWD Database Five Mini-Sentinel Data Partners (Aetna, HealthCore, Humana, Optum, and Tennessee Medicaid) Results

Patient group Female patients receiving 4vHPV 9-26 years of age (n=650,475) first-ever VTE cases in administrative data during Days 177 after HPV4 vaccination (n=30) Days in risk interval >Cases in risk interval Cases in control interval Relative risk 95% CI

1. Analysis with all definite VTE, with no adjustment for contraceptive use

Patient capture period Jun 2006 - Jun 2013 1-28 13 17 0.70 0.33-1.44

Intervention Gardasil 2. Analysis with all definite VTE, restricted to those with either no contraceptive use or else long-term contraceptive use

Outcomes first VTE diagnosis 1-28 5 7 0.66 0.20-2.08

3. Analyses with all definite VTE, with adjustment for contraceptive use

Statistical analysis Self-controlled risk interval analysis 1-28 13 17 0.70 0.33-1.43

Regulatory decision FDA has not implemented any changes to the label (based on other published studies, including those from Denmark and Sweden that also found no evidence of an increased risk for venous thromboembolism after Gardasil vaccination)

RWD, real world data; VTE, venous thromboembolism; 4vHPV, human papillomavirus quadrivalent vaccine; CI, confidence intervals; FDA, food and drug administration


고 찰(Discussion)

본 연구는 2014년 이후 최근 5년 간 FDA 및 EMA가 의약품의 규제적 의사결정에 RWD/RWE를 활용한 주요사례를 조사하고 각 사례별로 RWE를 활용하여 규제적 의사결정을 도출하기까지 특징적인 사항들을 분석하였다. 연구 결과, 의약품 등의 시판 후 안전관리 분야 외에 유효성 평가 분야에서도 RWD/RWE를 허가심사에 활용한 사례가 이미 다수 존재하고 있어, 의약품의 규제적 의사결정에 있어 시판 후 안전관리에 주로 활용되던RWD/RWE가 현재는 시판 전후 모든 영역으로 그 활용영역이넓어지고 있음을 확인하였다.

RWD 로부터 생성된 RWE는 실제 임상환경에서 광범위한 환자를 대상으로 하기 때문에 무작위 임상시험 결과에 비해 일반화가 가능하다는 장점이 있다. 또한 다양한 자료원을 통하여RWD에 대한 접근성이 증가하고 RWE를 생성할 수 있는 기술이 향상됨에 따라 RWE를 생성하는 정보와 방법은 급속도로 발전하고 그 활용도 증가하고 있는데, 프라닥사와 가다실의 사례에서와 같이 이미 2008년부터 구축을 시작한 센티넬 시스템을활용한 다수의 역학연구를 통해 의약품의 시판 후 안전성 관리분야에서 RWD/RWE 활용을 강화하고 있는 FDA는 2016년부터센티넬 공통데이터모델(Sentinel Common Data Model)에 기반한Active Risk Identification and analysis (ARIA)을 도입하여 약물이상사례에 대한 선제적 조치를 가동하고 있다.48)

현재 규제기관들은 마땅한 치료제가 없는 희귀 난치성 질환치료제의 허가심사에 있어서 윤리적 현실적 문제로 무작위배정비교임상시험(Randomized Controlled Trial, RCT)을 필수적으로요구하지 않는다.9) Hatswell 등의 연구에 따르면, 1999년 1월부터 2014년 5월 사이에 FDA 와 EMA는 RCT결과를 제출하지않은 총74가지 적응증에 대한 시판을 승인하였는데 그 대상은혈액암이 34가지로 가장 많았으며 고형암 15가지, 희귀 대사질환 15가지 순이었다.49) 본 연구에서 살펴 본 잘목시스, 블린사이토, 바벤시오 및 솔리리스 의 경우도 혈액암 또는 고형암 및희귀 난치성 질환 치료제에 대한 신규 허가 또는 적응증 확대를 승인한 사례다. FDA는 신속심사(Fast track), 우선심사(Priority review), 가속승인(Accerated approval) 및 혁신적 치료제 지정(Breakthrough theraphy destination) 등의 신속허가 프로그램을50)통해 이들 희귀 질환이나 항암제 및 바이오 의약품의 신규 허가 및 적응증 확대에 RWD 를 활용한 관찰연구 수행을 허용하는 등 RWD/RWE를 지속적으로 활용하고 있으며 EMA도 가속심사(Accelerated assessment), 적응심사(Adaptive pathway) 및 프라임 지정(Prime scheme) 등의 신속허가 프로그램을51) 통해 희귀 난치성 질환 치료제의 신규 허가에 RWD/RWE를 활용하고있음을 확인할 수 있었다. 그러나 잘목시스, 블린사이토 및 바벤시오의 신약 허가 사례 중 전적으로 RWD/RWE에만 근거한허가 승인 사례는 없었으며, 이들 모두 환자 레지스트리로부터기존 치료제를 투여 받은 외부 대조군(historical control)을 구축하여 윤리적 문제나 비용과 시간이 많이 소모되는 단점 때문에대조군을 선정하지 못한 비무작위 단일군 임상시험결과를 보완하거나 지지함으로써 승인을 받았다. 또 다른 희귀 난치성 질환치료제인 솔리리스 또한 최초 허가는 무작위 임상시험을 근거 로 승인 받은 이후,52) 허가초과(Off label)로 솔리리스를 처방 받은 환자 레지스트리로부터 얻은 치료 효과를 근거로 적응증 확대를 승인 받은 사례이다.

이상과 같이 규제적 활용을 목적으로 수집되지 않은 RWD를통해 규제적 의사결정에 활용할 RWE를 생성하기 위해서는 먼저 사용하려는 데이터가 관심 있는 질문을 해결하기 위한 목적에 부합하는가에 대한 관련성과 데이터의 정확성과 질 보증을포함한 신뢰성이 확보되어야 한다.2) 또한 무작위 임상시험에 비해 RWD를 활용한 관찰연구는 잠재적인 비뚤림 가능성이 높기때문에, 조사한 사례들에서 보듯 적절한 통계적 분석기법을 적용하여 비뚤림을 방지하고자 노력해야 하며, 가능하면 복수의자료원을 활용하여 RWE의 재현성을 확보하여야 한다. 무엇보다 연구의 투명성 확보를 위해, 유럽 EMA가 모든 시판 후 안전성연구(Post-Authorization Safety Study, PASS) 프로토콜을 사전에 약물감시 및 약물역학 유럽네트워크센터(European Network of Centres for Pharmacovigilance and Pharmacoepidemiology, ENCePP)가 관리하는 전자기록부(The European Union electronic Register of Post-Authorisation Studies, EU-PAS)에 공개하고 약물개발위험 평가위원회(Pharmacovigilance Risk Assessment Com-mittee, PRAC)의 검토를 받도록 강제화하고 있는 것처럼, 반드시 사용하려는 자료원의 선정과 연구설계 및 통계 분석방법 등에 관한 상세한 프로토콜을 사전에 공개하여야 한다.2) 따라서각 규제기관은 이를 지원할 제도 마련과 긴밀한 사전협의를 통해 타당한 RWE 도출을 지원할 필요가 있다.

이에 식품의약품안전처도 국내 의약품 허가심사에 RWD/RWE를 반영하기 위한 전략수립의 일환으로 RWD/RWE를 활용한 허가심사 체계 기반 마련을 위한 연구사업 수행을 통해 주요국가의 RWD/RWE활용 현황을6,53) 조사하고 RWD/RWE 관련 주요가이드라인 및 규정집을 번역 공개하였으며54,55) 국내외 현황을파악하고 다양한 전문가들의 입장 및 견해와 정보를 공유할 수있는 전문가그룹 자문회의와 포커스 그룹 인터뷰를56) 실시하였다.57) 더불어 RWD/RWE를 활용한 의약품 전주기 안전관리 연구개발 사업을 위한 기획연구의 일환으로 RWD/RWE기반 의약품안전관리 연구전략 마련 심포지엄을 개최하여 RWE의 허가심사 반영을 위한 총 32개 과제로 구성된 중장기 로드맵을 제안하고 관련된 법적 제도적 주요 쟁점 및 국내외 활용 현황 등에대한 토론을 진행하였다.58)

본 연구의 장점은 RWD/RWE가 규제적 의사결정에 활용될 수있는 가능성이 있음을 보여주는 사례가 아닌, 다양한 유형의 규제적 의사결정에 이미 활용된 사례들을 제시하였다는 점이다.이를 통해 국내 허가심사에서도 RWD/RWE를 활용하기 위한 기반마련과 규정 확립에 대한 논의가 가속화될 것으로 기대된다.다만 본 연구에서는 FDA와 EMA의 최근 5년 간 주요사례만을조사한 한계점이 있기 때문에, 보다 체계적인 접근을 통해 규제적 의사결정에 RWD/RWE 활용 사례에 대한 주기적인 조사 연구와 이를 뒷받침하는 규제 현황 연구의 병행을 제안하는 바이다.

결 론(Conclusion)

최근 5년 간 FDA 및 EMA가 의약품의 규제적 의사결정에 RWD/RWE를 활용한 주요사례를 조사하여 분석한 결과, 의약품의 규제적 의사결정에 있어 시판 후 안전관리에 주로 활용되던RWD/RWE가 현재는 시판 전후 모든 영역으로 그 활용이 확대되고 있음을 보여주는 다수의 사례들을 확인하였다.

따라서 국내에서도 새로운 희귀 난치성질환 치료제에 대한 환자 접근성을 제고하고 보다 효율적인 시판 후 안전관리를 위하여, 무작위 임상시험연구보다 실제 임상환경을 더 잘 반영할 수있는 RWD/RWE를 규제적 의사결정에 활용할 수 있는 방안을시급히 논의하고, 필요한 가이드라인 등을 개발할 것을 제안한다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 2018년도 식품의약품안전처의 용역과제예산으로 수행되었으며 이에 감사의 말씀을 드립니다(과제고유번호: 18172바이오188).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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April 2021, 65 (2)
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