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Sex Differences in Adverse Drug Reactions Using the Korea Institute of Drug Safety and Risk Management Database
Yakhak Hoeji 2020;64(1):79-86
Published online February 29, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Ha Rim Yeon*, Sang Oh Kang*, Kyung Hyun Min*, Yunjeong Choi*, Boyoung Hwang*,**, Hyun Jeong Kim*, and Kyung Eun Lee*,#

*College of Pharmacy, Chungbuk National University
**Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital
Correspondence to: Kyung Eun Lee, College of Pharmacy, Chungbuk National University, 660-1 Yeonje-ri, Osong-eup, Heungdeok-gu, Cheongju 28160, Republic of Korea
Tel: +82-43-261-3590, Fax: +82-43-268-2732 E-mail: kaylee@cbnu.ac.kr
Received February 3, 2020; Revised February 13, 2020; Accepted February 15, 2020.
Abstract
The aim of this study was to assess and characterize sex differences in adverse drug reactions (ADRs) reported to the Korea Institute of Drug Safety and Risk Management (KIDS). This retrospective pharmacoepidemiological study was performed using the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database from the KIDS in 2014-2018. Variables used in the analyses include sex and age of patients, suspected drug, type and severity of ADR, and severity of ADR. A ratio of reports concerning women and men was calculated for ADRs reported. A dataset of 22 drugs selected from the FDA label and UpToDate® database were requested to KIDS. Among 22 drugs, 17 of them were reported as suspected drugs to cause ADR and these were further analyzed in detail. The total reported number of ADRs was 241,974 and reports from female patients comprised of 54.5%. Aprepitant had the highest number of ADR reports (n=179,716), followed by fluorouracil (n=17,807), oxycodone (n=14,643) and cisplatin (n=14,191). Reports of serious adverse events were mostly from aprepitant and evidently high in female patients in aprepitant. Sex differences exist in ADRs based on KIDS-KAERS database which varies among drugs and type of ADRs. Further studies are warranted to examine details of clinical information of patients to conclude gender differences in adverse drug reactions.
Keywords : Sex difference, adverse drug reaction, Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database
서 론(Introduction)

여성과 남성은 키, 체중, 대사, 유전적 특징 등에 있어서 많은 차이를 갖고 있고 이런 차이들로 인해 약물에 대한 반응성, 질환발생의 위험도 및 증상 발현 등에 있어서 차이를 나타낼 수 있다.1) 성별에 따른 약물 반응의 차이가 보고되면서 의약품의 개발단계에서 성별 차이를 고려하는 것은 일반적인 사항으로 인식되고 있다.2) 미국 Food and Drug Administration (FDA)에서는1980년대 중반부터 의약품 허가 시 임상시험에 여성을 포함하는 것과 성별의 차이에 따른 임상시험 결과 분석을 필수적으로 포함하도록 권고하고 있다. 약물 반응의 성별차이는 약물동태학적(동일한 용량 투여로 발생하는 약물 노출 정도의 차이) 및 약물동력학적(동일한 용량 투여로 발생하는 체내 반응의 차이) 측면을 생각해 볼 수 있으며, 이는 약물치료 시 효능 및 안전성의차이로 나타날 수 있다. 일반적으로 여성과 남성은 흡수, 분포,대사, 배설에서 약물동태학적 차이를 나타낸다. 남성이 여성보다 체중이 높기 때문에 체중에 대한 약물용량이 여성에게 더 높아 결과적으로 더 높은 혈중약물농도와 약물의 흡수를 나타낼 수 있다. 약물의 흡수에 있어서는 여성의 위장관 체류시간이 더길어 약물을 더 천천히 흡수시키는 경향이 있다.3) 분포에서는 남녀의 체중 차이로 인해 대부분 약물이 남성에서 분포용적이 더 크게 나타나지만, 여성은 남성보다 체지방 비율이 높아서 지용성 약물의 분포용적이 증가될 수 있다.

여성의 경우 남성과 비교하여 부작용 발생의 위험이 1.5-1.7배 정도 높은 것으로 보고되었다.4-6) 하지만, 아직까지 임상현장에서는 성별에 따른 차이가 반영되지 않은 채 여성에게도 남성과 같은 용량, 용법을 적용한 결과 여성이 남성보다 더 많은 약물부작용을 겪는 사례들이 발생하고 있다.

미국 FDA 부작용보고자료를 활용한 2016년 연구결과를 보면,약물군에 따른 성별차이의 분석에 있어서 빈도수가 가장 높은 668개의 의약품을 포함하는 20개의 치료요법 중 307개의 의약품에서 부작용의 성별차이를 나타냈다.7) 미국 시장에서 1998년1월부터 2000년 12월까지 의약품 허가가 취소된 8개의 전문의약품 모두에서 남성보다 여성에서 부작용이 더 빈번하게 나타났으며, 비록 일부 의약품은 남성 보다 여성에서 주로 사용되는 약물이기는 하지만, 이는 의약품의 작용에 있어서 성별 차이에 따른 영향이 있음을 나타내었다. 해당 약물 중 항히스타민제인 terfenadine은 치명적인 부정맥을 유발할 수 있음이 확인되어 1998년 미국의약품 시장에서 제외되었다. Terfenadine의 경우, 특히 여성에게 많이 사용되었으며, 부작용 역시 여성에서 많이 나타났다.7)

성별로 부작용발생에 차이가 나는 것이 밝혀져 있지만, 대부분 유럽국가와 미국의 자료로써4-7) 국내 의약품의 성별 차이에 따른 정보는 부족한 실정이다.8) 따라서, 본 연구에서는 미국의 허가사항 중 성별차이가 있다고 보고된 의약품에 대하여 국내 의약품 부작용보고원시자료 (Korea Institute of Drug Safety and Risk Management-Korea Adverse Event Reporting System, KIDS-KAERS Database, KIDS-KD)를 활용하여 부작용 발생이 성별에 따라 어떤 차이가 나타나는지 연구하고자 하였다.

연구 방법(Research Methods)

연구자료

본 연구는 KIDS-KD를 활용하여 분석하였다. 의약품 부작용보고원시자료(KIDS KAERS Database, KIDS-KD)란 국내 유일의 전국민 의약품 부작용 보고 자료이고, KAERS로 보고된 의약품 부작용보고자료에서 스크리닝을 통해 오류 등이 걸러진 후 의약품정보, 이상사례 정보 등에 대하여 통일화 된 형태로 코드를 부여하여 분석 가능한 형태로 만든 자료이다. 하지만, 부작용 보고자료는 자발적이라는 특징 때문에 한계점이 있다. 알려지지 않은 부작용에 대한 보고 빈도가 낮을 수 있고, 부작용이 발생한 환자와 관련한 정보들이 충분하지 않을 수 있으며, 하나의 사례에 대해 환자, 의사, 제약회사가 각각 규제기관에 보고할 수 있어서 자료의 중복이 우려될 수 있다. 또한, 보고자의 주관적 판단이 내재되어 있기 때문에, 보고된 의약품과 유해반응의 해석에 주의가 필요하다. 약물 성분명은 ATC (Anatomical Thera-peutic Chemical)코드로, 부작용명은 World Health Organization Adverse Reaction Terminolog (WHO-ART) 092버전 코드를 사용한다. KIDS-KD자료의 데이터베이스구성은 기본정보, 의약품정보, 부작용정보, 중대사례정보, 보고자 정보, 평가정보, 병력정보, 그룹정보 등을 포함한다.

자료분석방법

본 연구에서는 미국의 FDA 허가사항 내용을 포함하는 Pre-scriber’s Digital Reference (PDR)과 이차문헌 데이터베이스인 UpToDate®를 활용하여 ‘gender’, ‘sex’, ‘female’, ‘women’의 키워드로 검색하여 남녀 성별차이에 대한 언급이 있는 약물 조사하였다. 허가사항에 반영되지 않은 성별차이에 대한 연구결과를 포함시키기 위하여 UpToDate® 데이터베이스를 활용하였다. 18세 이상의 성인에 대한 최근 5년 데이터(2014년 1월 1일부터 2018년 12월 31일)의 원시자료를 활용하여 환자성별에 따른 이상사례 보고자료를 분석 진행하였다. 환자성별, 환자발생 당시연령, 성분명, 의심/병용/상호작용 약물구분, 중대사례여부, 부작용코드, 부작용 용어의 변수들을 난수화 처리된 보고번호로 연결하여 분석을 실시하였다. KIDS-KD의 이상사례는 WHO-ART계층구조 중 신체기관계분류(System Organ Classes, SOC), 우선순위용어(Preferred Terms, PT)를 기준으로 분류하여 빈도 및 비율을 산출하였다. 중대한 이상사례 정보는 중대한 불구나 기능저하, 선천적 기형, 생명의 위협, 사망, 입원 또는 입원기간의 연장, 기타 의학적으로 중요한 상황인 경우에 해당하는 경우 중대한 이상사례 여부로 보고하게 되어있다.

통계분석

본 연구에서는 SPSS Statistics version 25 software (IBM Corp., New York, USA)를 사용하여, 범주형 변수는 chi-square test로, 연속형 변수는 t-test로 분석을 진행하였으며, 이를 통해 남녀에 따른 부작용 발생의 빈도와 %, 또한 odds ratio (95% 신뢰구간)를 제시하였다. P값 0.05 미만을 통계적 유의성 기준으로 검증하였다.

결과(Results)

남녀에 따른 성별차이가 있다고 보고된 약물은 22개였으며 이에 대한 부작용원시자료를 제공받아 분석하였다. 이상사례 보고약물의 분류에는 의심/병용/상호작용의 항목이 있는데, 이 중 이상사례 발생에 기여도가 가장 큰 것으로 분류되는 의심약물을 선택하여 분석한 결과, 17개 약물이 해당되었다(Fig. 1). 이상사례 건수로는 총 241,974건이었으며, 이 중에서 남성 환자의 이상사례 건수는 110,209건(45.5%), 여성 환자의 이상사례 건수는131,765건(54.5%)이었다. 이상사례 발생 시의 연령(중앙값)은 남성과 여성에서 각각 62세(18-97세), 60세(18-97세)로 나타났다. 연령을 65세를 기준으로 나누어 분석한 결과, 65세 이상의 이상사례 보고건수가 남성에서 42,408건, 여성에서는 44,396건으로 보고되었다. PDR과 UpToDate®에서 도출된 약물 17개 중 이상사례 보고건수가 가장 많은 약물은 aprepitant였고, 그 다음으로는 fluorouracil, oxycodone, cisplatin 순으로 나타났다. 17개 약물중 약효군별 비중을 보면, 정신질환계 약물이 5개로 가장 많았다(amitriptyline, aripiprazole, duloxetine, olanzapine, clozapine). Gemifloxacin과 lamivudine 두 약물을 제외한 모든 약물에서 성별에 따른 유의적인 차이를 보이는 부작용이 나타났다. 중대한 이상사례에 해당하는 건수는 남성보다 여성에서 전체적으로 더 많았다(Table 1).

Fig. 1. Flowchart of the procedure to select the analyzed medications

Baseline characteristics of patients with reported adverse events in 17 medications

Male Female
Age, years
Mean±SD 60.4±12.0 58.7±13.0
Median (range) 62.0 (18-97) 60.0 (18-97)
<65 years 67,801 87,369
≥65 years 42,408 44,396
Serious adverse event
Yes 65,489 83,602
No 44,720 48,163
Type of serious adverse event
Death 652 844
Life-threatening 107 63
Hospitalization required or prolonged 8,506 6,471
Significant disability or incapacity 19 4
Congenital anomaly 1 0
Otherwise medically important 12,365 14,833
Reported year
2014 4,379 4,574
2015 6,870 6,986
2016 13,390 8,951
2017 60,813 82,068
2018 24,757 29,186
Reporter
Physician 87,904 105,476
Pharmacist 3,931 4,502
Nurse 17,453 20,700
Consumer 403 429
Others 190 310


WHO-ART SOC 코드에 따른 이상사례의 종류 및 남여 분포를 조사하였다. 전체적으로 위장관계 장애(Gastro-intestinal system disorders)가 70,478 (29.1%)건으로 가장 높은 비율을 차지하였고, 다음으로 백혈구 및 망상내피계 장애(White cell and reticuloen-dothelial system (RES) disorders)가 46,467 (19.2%)건으로 보고빈도수가 높았다. 이 두 종류의 이상사례는 남성보다 여성에서의 비율이 높았고, 남여 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다. 전체적으로 남성보다 여성에서 보고되는 이상사례의 비율이 더 높았다(Table 2).

Total number of reported adverse events by system organ classes

WHO-ART SOC Male (n=110,209) Female (n=131,765)
0100 Skin and appendages disorders* 3,976 4,170
0200 Musculo-skeletal system disorders** 1,128 1,481
0300 Collagen disorders 2 0
0410 Central & peripheral nervous system disorders 8,612 10,281
0431 Vision disorders* 125 321
0432 Hearing and vestibular disorders* 149 315
0433 Special senses other, disorders 19 31
0500 Psychiatric disorders* 7,342 6,245
0600 Gastro-intestinal system disorders* 33,756 36,722
0700 Liver and biliary system disorders* 1,217 2,945
0800 Metabolic and nutritional disorders* 3,053 3,001
0900 Endocrine disorders* 541 153
1010 Cardiovascular disorders, general* 744 444
1020 Myo-, endo-, pericardial & valve disorders** 24 9
1030 Heart rate and rhythm disorders* 1,055 683
1040 Vascular(extracardiac) disorders* 603 1,184
1100 Respiratory system disorders* 8,138 6,403
1210 Red blood cell disorders* 1,514 2,483
1220 White cell and RES disorders* 17,438 29,029
1230 Platelet, bleeding & clotting disorders* 4,293 5,688
1300 Urinary system disorders* 1,596 2,236
1410 Reproductive disorders, male* 90 5
1420 Reproductive disorders, female* 5 356
1500 Fetal disorders** 2 19
1600 Neonatal and infancy disorders 0 3
1700 Neoplasms* 176 119
1810 Body as a whole-general disorders* 11,704 12,271
1820 Application site disorders* 767 1,364
1830 Resistance mechanism disorders* 1,913 3,172
2000 Secondary terms-events* 226 631
2100 Poison specific terms 1 1

*p<0.001, **p<0.05

WHO-ART, World Health Organization Adverse Reactions Terminology; SOC, system-organ classes; RES, reticuloendothelial system



17개의 약물 중에서 보고건수가 10,000건을 넘는 약물인 aprepitant, cisplatin, fluorouracil, oxycodone에 대하여 WHO-ART SOC의 추가분석을 진행하였다. Aprepitant의 경우, 시각장애(Vision disorders)에서 여성이 남성보다 이상사례 보고 위험이 약5배 많은 것으로 보고되었다. 남녀 환자의 이상사례 보고 건수가 제일 많은 위장관계 장애(Gastro-intestinal system disorders)는 남성보다 여성에서 이상사례 보고가 23% 적게 나타났고, 백혈구 및 망상내피계 장애(White cell and RES disorders)는 남성보다 여성이 1.8배 더 높게 보고되었고, 전신적 질환(Body as a whole-general disorders)의 경우, 남성에 비해 여성에서 위험이 15% 낮게 보고되었다. Aprepitant는 보고된 이상사례의 WHO-ART SOC에 대하여 모두 통계적으로 모두 유의하였다(Table 3). 4개의 약물에 대하여 이상사례 보고건수를 가중값으로 넣어 SOC별 남녀 차이를 분석한 결과, 2개 이상의 약물이 보고된 SOC에 대하여 성별에 따른 유의적인 차이를 확인하였다.

Distribution of sex difference adverse event in aprepitant

WHO-ART SOC Male (n=80,669) Female (n=99,047) OR 95% CI
Skin and appendages disorders 2,088 1,810 0.70 (0.66-0.75)
Musculo-skeletal system disorders 864 79,805 1.20 (1.10-1.31)
Central & peripheral nervous system disorders 5,904 5,597 0.76 (0.73-0.79)
Vision disorders 37 231 5.09 (3.60-7.21)
Hearing and vestibular disorders 125 282 0.84 (1.49-2.27)
Psychiatric disorders 4,898 3,884 0.63 (0.61-0.66)
Gastro-intestinal system disorders 23,503 23,862 0.77 (0.76-0.79)
Liver and biliary system disorders 902 2,753 2.53 (2.34-2.73)
Metabolic and nutritional disorders 2,311 2,369 0.83 (0.78-0.88)
Endocrine disorders 495 88 0.14 (0.12-0.18)
Cardiovascular disorders, general 518 260 0.41 (0.35-0.47)
Heart rate and rhythm disorders 888 425 0.39 (0.35-0.44)
Vascular (extracardiac) disorders 450 1,098 2.00 (1.80-2.23)
Respiratory system disorders 7,567 5,952 0.62 (0.60-0.64)
Red blood cell disorders 1,139 2,199 1.59 (1.48-1.70)
White cell and RES disorders 11,859 24,247 1.88 (1.84-1.93)
Platelet, bleeding & clotting disorders 3,231 5,026 1.28 (1.23-1.34)
Urinary system disorders 1,086 1,854 1.40 (1.30-1.51)
Neoplasms 122 48 0.32 (0.23-0.45)
Body as a whole-general disorders 9,902 10,503 0.85 (0.82-0.87)
Application site disorders 707 1,320 1.53 (1.40-1.68)
Resistance mechanism disorders 1,863 3,133 1.38 (1.30-1.46)
Secondary terms-events 122 515 3.45 (2.83-4.21)

WHO-ART, World Health Organization Adverse Reactions Terminology; SOC, system-organ classes; OR, odds ratio; CI, confidence interval; RES, reticuloendothelial system

Reference group for odds ratio is male.



Cisplatin은 총 이상사례 보고건수가 14,191건이었으며, 이 중에서 피부와 부속기관 장애(Skin and appendages disorders), 정신질환(Psychiatric disorders), 위장관계 장애(Gastro-intestinal sys-tem disorders)의 이상사례에서 남녀에 따른 유의한 차이가 확인되었다. 남성에 비해 여성에서 피부와 부속기관의 이상사례 위험이 1.26배(95% CI: 1.14-1.41) 더 높게 나타났고, 정신질환 이상사례는 남성 대비 여성의 위험율이 36% 낮았으며, 보고건수가 제일 많은 위장관계 이상사례는 여성에서 위험율이 11% 낮게 나타났다(Table 4).

Distribution of sex difference adverse event in cisplatin, fluorouracil, and oxycodone

WHO-ART SOC Cisplatin Fluorouracil Oxycodone



Male (n=8,231) Female (n=5,961) OR (95% CI) Male (n=10,231) Female (n=7,576) OR 95% CI Male (n=4,486) Female (n=10,157) OR 95% CI
Skin and appendages disorders 812 724 1.26 (1.14-1.41) 432 458 1.46 (1.28-1.67) 218 504 1.02 (0.87-1.20)
Musculo-skeletal system disorders 108 49 0.61 (0.44-0.86)
Central & peripheral nervous system disorders 379 305 1.12 (0.96-1.30) 581 361 0.83 (0.73-0.95) 927 2,483 1.24 (1.14-1.35)
Psychiatric disorders 398 188 0.64 (0.54-0.77) 811 503 0.83 (0.74-0.93) 386 473 0.52 (0.45-0.60)
Gastro-intestinal system disorders 2,441 1,619 0.89 (0.82-0.95) 4,348 3,160 0.97 (0.91-1.03) 2,344 6,030 1.34 (1.24-1.43)
Liver and biliary system disorders 111 50 0.61 (0.43-0.85)
Metabolic and nutritional disorders 195 125 0.88 (0.70-1.11) 394 255 0.87 (0.74-1.02)
Respiratory system disorders 179 152 1.18 (0.95-1.47) 66 126 0.84 (0.62-1.14)
Red blood cell disorders 198 131 0.91 (0.73-1.14) 147 97 0.89 (0.69-1.15)
White cell and RES disorders 2,056 1,474 0.99 (0.91-1.07) 1,850 1,792 1.40 (1.31-1.51)
Platelet, bleeding & clotting disorders 508 360 0.98 (0.85-1.12) 531 264 0.66 (0.57-0.77)
Urinary system disorders 170 116 0.94 (0.74-1.20) 104 34 0.14 (0.10-0.21)
Body as a whole-general disorders 544 418 1.07 (0.93-1.22) 649 428 0.88 (0.78-1.00) 280 370 0.57 (0.48-0.67)

WHO-ART, World Health Organization Adverse Reactions Terminology; SOC, system-organ classes; OR, odds ratio; CI, confidence interval; RES, reticuloendothelial system

Reference group for odds ratio is male.



Fluorouracil의 경우, 위장관계 장애, 대사 및 영양 질환, 적혈구 장애, 전신적 장애를 제외한 나머지 이상사례에서 통계적 유의성을 확인하였다. 유의하게 나타난 이상사례 중 피부와 부속기관장애(Skin and appendages disorders)에서는 남성보다 여성의 이상사례 위험율이 1.46배(95% CI: 1.28-1.67) 더 높았고, 보고건수의 비율이 높은 백혈구 및 망상내피계 장애(White cell and RES disorders)에서는 위험율이 여성에서 1.4배(95% CI: 1.31-1.51) 더 높았다(Table 4).

마지막으로 oxycodone의 하위그룹분석 결과, 피부와 부속기관장애와 호흡기계 부작용을 제외하고 나머지 이상사례 발생에 대해서 유의적인 남녀 차이를 보였다. 위장관계 장애, 중추 및 말초신경계 장애 이상사례는 남성보다 여성에서 각각 위험률이 1.34배(95% CI: 1.24-1.43), 1.24배(95% CI: 1.24-1.43) 높게 나타났다(Table 4).

이상사례 건수가 높은 4개의 약물에서 중대한 이상사례를 분석한 결과, aprepitant는 여성에서 중대한 이상사례 보고건수가 유의적으로 높았으며(p<0.001), cisplatin과 oxycodone은 남성에서 유의적으로 높았다(p<0.001). 하지만, 전체 보고건수에 대한 비율은 4개의 약물에서 모두 남성에서 높게 보고되었다(Fig. 2). 대부분의 중대한 이상사례는 기타 의학적으로 중요한 상황에 속하는 경우가 가장 많았으며, 다음으로는 입원 또는 입원기간 연장의 보고건수가 많았다.

Fig. 2. Percentage of reported serious adverse event in 4 medications
고찰(Discussion)

본 연구에서는 성별에 따른 임상시험결과 보고를 의무화하고 있는 미국의 의약품 허가사항을 검색하여 남녀차이가 보고된 약물을 도출하였으며, 해당 약물에 대한 국내 부작용 보고 실태를 조사하였다. 총 17개 부작용 의심약물을 분석한 결과, 여성에서의 보고건수가 더 많았으며, 정신질환계 약물이 5개가 포함되어 가장 높은 비중을 차지하였고, 전체 부작용 중에서 위장관계 부작용이 가장 많은 보고건수(70,478건, 29.7%)를 나타냈다. 이는 2015년에 보고된 국내 부작용조사연구에서 위장관계 부작용이 높게 나타나는 결과와 유사한 형태이다 (34.4%).9) 일반적으로 위장관계 부작용은 용량-관련성이 있는 것으로 알려져 있으며, 이는 약물동태학적으로 체중에 따른 혈중 약물농도가 여성에서 높은 것과 관련이 있다.10)

부작용 보고건수가 만건을 넘는 약물 4개에 대한 분석에서는 aprepitant의 경우 모든 보고된 부작용 SOC에서 통계적 유의성을 확보하였고 이는 보고건수가 많은 것도 영향이 있을 것으로 생각된다. Aprepitant는 여성에서 Cmax가 더 높고, 반감기는 더낮다는 약물동태학적 연구결과가 있다.11) 하지만, 성별에 따른 용량 변경은 권고하고 있지 않다. 보고된 SOC 23가지 중 11가지의 부작용에서 여성이 높게 나타났고, 이 중 시각장애 부작용이 가장 두드러지게 발생 위험이 높았다(OR 5.09, 95% CI: 3.60-7.21). 구체적으로는 시야흐림이 여성에서 115건, 남성에서 23건,색소침착이 모두 여성에서 102건이 발생하였다. Aprepitant는 국내 허가사항 내용의 임상시험결과에서 결막염, 축동, 시력 감퇴에 대한 부작용의 내용을 포함하고 있다. 본 연구에서는 발생건수가 남성에서 37건, 여성에서 231건으로 빈도수가 낮은 편이었다. 병용약물로 인한 영향을 알아보기 위해 분석한 결과, dex-amethasone, palonosetron, insulin, fluorouracil, oxaliplatin, mege-strol, cisplatin, mannitol, famotidine이 유의적으로 연관이 있는 것으로 나타났다. 이 중에서 fluorouracil은 결막염, 과도한 눈물, 안와 부작용이 보고되어 있고,12,13) oxaliplatin과 cisplatin은 망막독성이 보고되어 있다.14,15) 이에 대하여, 병용약물 및 공존질환 등추가적인 연구가 필요하며 환자에 대한 구체적 임상정보를 토대로 깊이 있는 분석이 필요하겠다. Aprepitant의 부작용 보고자료 중 건수가 두번째로 높은 SOC는 백혈구 및 망상내피계 장애로써 구체적으로는 호중구감소증이 대부분을 차지하여(82.0%), 기존에 보고된 호중구감소증의 높은 발생과 일치하는 결과를 보였다.16) Aprepitant 관련 전체 이상사례에 대한 남녀 차이를 결론짓기에는 무리가 있다. 보고건수가 특정 성별에서 두드러지게 높은 이상사례에 대한 추가연구를 통해 확인하는 것이 필요하다. Cisplatin은 PDR에서 신독성의 위험요인 중 여성 성별을 언급하고 있다. 하지만, 본 연구 결과로는 해당 이상반응에서 남녀차이를 나타내지 않았다. Cisplatin 전체 이상사례 보고건수가 남성에서 더 많았다(남: 8,231건, 여: 5,960건). 보고된 SOC 11가지 중 세 가지의 SOC가 통계적으로 유의했으며, 이 중에서 피부관련 이상사례가 여성에서 1.26배 높았다. 피부관련 이상사례에는 가려움, 발진, 두드러기가 81.1%를 차지하였다. 항암제 부작용으로 피부 부작용은 빈번하며 이는 많은 항암제가 빠르게 증식하는 세포인 혈액세포, 모발, 피부세포 등에 영향을 주기 때문이다.17,18) 하지만, cisplatin의 피부 부작용이 성별에 따라 다르게 나타나는 지에 대한 연구 결과는 없으며 남녀에서 유사한 빈도로 나타나는 것으로 나타나있다. 성별 보다는 기저질환으로 간질환, 신질환, 전신 홍반성 낭창 등을 갖는 경우 피부 부작용이 더 위험하다고 알려져 있다.19) 본 연구의 피부관련 이상사례의 보고에 영향을 미칠 수 있는 병용약물이 있는지 추가분석을 한 결과, topotecan의 복용이 연관이 있었다. Topotecan을 투여받는 환자의 6-21%에서 홍반(morbilliform rash)이 보고되어 있어서,20) 병용약물이 이상사례의 보고에 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다. Cisplatin은 상대적으로 혈액학적 부작용이 낮은 약물로 알려져 있지만 본 연구에서는 이상사례 보고건수가 적지않았다. 이에 혈액학적 이상사례 보고가 있던 환자에서 병용약물을 분석한 결과, cytarabine, aprepitant, methylprednisolone, pal-onosetron, serotonin (5-HT3) 길항약의 사용 유무에 따라 혈액학적 이상사례 발생에 유의적인 영향을 주는 것으로 나타났다. Cytarabine은 혈액학적 부작용이 잘 알려져 있는 약물로써, 특히 고용량의 cytarabine과 cisplatin을 병용하는 경우 혈액학적 부작용이 증가할 수 있다.21) 따라서, 병용약물로 인한 이상사례 보고건수의 증가를 배제할 수는 없다.

본 연구에서는 또다른 항암제인 fluorouracil의 경우에도 cisplatin과 유사하게 피부 부작용이 여성에서 1.46배 더 높은 것으로 나타났다(95% CI: 1.28-1.67). 그 외에도 백혈구 관련 부작용이 여성에서 1.4배 더 높았으며(95% CI: 1.31-1.51), 이러한 혈액학적부작용은 항암치료의 중단을 초래할 수 있기 때문에 중요하다.22) Fluorouracil은 약물동태학적으로 성별의 차이가 있다고 알려져 있으며 여성에서 청소율이 더 낮다.23) Fluoruouracil과 leucovorin으로 치료받은 여성 환자에서 3/4단계의 백혈구감소증이 유의적으로 높게 보고가 되었고(남성: 23명, 여성: 39명, p<0.05), 또한 70세 이상 연령인 경우에도 3/4단계의 백혈구감소증의 위험이 높았다 (70세 이상: 40명, 70세 미만 7명).23) Fluorouracil은 PDR에서 여성에서 장독성(enterotoxicity)이 더 많이 나타나는 것으로 나타났으며, 탈모 이상사례 또한 여성에서 더 빈도수가 높다고 언급하고 있다. 본 연구에서는 fluorouracil의 피부 및 부속기관 이상사례가 여성에서 더 높게 보고된 것을 확인하였으며 이러한 결과는 PDR의 내용과 유사하다. 하지만, 위장관 관련 이상사례 보고는 남녀의 차이가 나지 않음을 확인하였는데, 일반적으로 위장관 부작용의 위험요인 중 하나가 여성이라는 점에서 상반되는 결과이다.24) 이는 자발적 부작용 보고자료의 특성상 환자에 대한 구체적 자료의 한계로 인한 부분일 수 있다.

Oxycodone의 경우, 가장 많이 보고된 위장관계 부작용 외에도 중추 및 말초신경계 부작용이 남성보다 여성에서 유의적으로 빈번했다. 구체적으로 세부 부작용 중 가장 빈도수가 높은 신경계 부작용은 어지러움으로 여성에서 1842건, 남성에서 662건이 보고되었고, 그 다음으로는 두통이 여성에서 362건, 남성에서 131건 보고되었다. Oxycodone은 CYP3A4를 통해 강력한 활성대사체인 oxymorphone과 noroxymorphone으로 대사되는데, CYP3A4의 발현이 남성보다 여성에서 더 높다고 알려져 있다.2,25,26)따라서, 약물동태학적 측면으로 활성대사체인 oxymorphone과 noroxymorphone이 여성에서 혈중농도가 더 높고 용량관련 부작용이 여성에서 더 빈번할 수 있다.

중대한 이상사례로 분류된 이상사례는 전체 데이터 중 19.4%를 차지하였고, aprepitant가 전체 중대한 이상사례의 대부분을 차지하였다(91.2%). 중대한 이상사례의 보고건수는 aprepitant에서만 여성에서 많고 나머지 3개의 약물은 남성에서 많았지만, 각 약물의 전체 이상사례 보고건수에 대한 비율을 산출하면 남성에서 중대한 이상사례의 보고비율이 높았다. 이러한 결과는 4개의 국한된 약물에 대한 결과이므로 aprepitant가 안전한 약물이 아니라는 해석은 할 수 없다. 실제로 임상에서는 aprepitant가 내약성이 좋은 약물로 보고되어 있으며 여러 해외 가이드라인에서 항암제 구역, 구토 예방약으로 권고되고 있다.27-30)

결론(Conclusion)

본 연구결과를 토대로 국내의 이상사례 보고가 성별에 따라 다르게 나타남을 확인할 수 있었다. 약물에 따라 또한 부작용의 종류에 따라 차이가 나타나지만, 전체적으로는 위장관계 부작용이 빈도수가 가장 높고 남성보다는 여성에게서 더 빈번히 나타남을 확인하였다. KAERS 데이터는 자발적 부작용 보고를 토대로 축적된 데이터라는 한계점을 가지므로 보고 건수를 통해 절대적인 발생율을 판단하는 것 보다는 의료기관 차원의 부작용 데이터를 활용하여 남녀 성별에 따른 부작용 차이 연구가 추가로 필요하다. 본 연구를 통한 성별에 따른 부작용 보고의 양상을 토대로 추가적인 데이터마이닝을 통하여 시그널을 감지하여 보는 것이 필요하다. 향후, 개별 환자의 구체적인 임상정보 또한 포함하여 분석할 때, 다른 질환이나 약물과의 상관성 혹은 영향을 평가할 수 있을 것으로 사료된다.

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February 2020, 64 (1)
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