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Research Status and Implications of Real world data in the United States, Europe and Japan
Yakhak Hoeji 2020;64(1):54-64
Published online February 29, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Han-Heui Park*, Gyu-Won Jung*, Higin Sung*, and Ju-Young Shin*,#

*School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
Correspondence to: Ju-Young Shin, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do, South Korea
Tel: +82-31-290-7702, Fax: +82-31-290-8800 E-mail: shin.jy@skku.edu
Received October 10, 2019; Revised January 12, 2020; Accepted January 18, 2020.
Abstract
With the growing interest in big data, regulatory agencies in United States, Europe, and Japan are showing active movements to use real world data (RWD) and real world evidence (RWE). Following the global movements, it is necessary to establish the foundation for utilizing RWD in drug safety management in Korea. The purpose of this study is to examine and analyze the current status of research projects related to RWD in US, Europe, and Japan. We investigated the current state of global research projects on the use of RWD and RWE by utilizing many of the informative resources as follow. We collected information posted on websites operated by each country’s regulatory authority. Also we referred to publications and guidance around the enhanced use of RWE for health-care decision-makers. In addition, web seminars introducing ongoing research projects allowed us to gain substantial amount of resources. We classified research projects into 4 areas; data integrity (accuracy and consistency of data), post-market drug safety monitoring, indication expansion, and consulting and education fields. In this way, we could consider each country’s different market environment and institutional bases. Therefore, this study suggests future directions to prepare research projects for the introduction of Korea’s RWD.
Keywords : Real world data (RWD), real world evidence (RWE), research project, drug safety management
서 론(Introduction)

4차 산업혁명이 발전함에 따라 최근 보건의료분야에서는 실사용데이터(real world data, RWD)와 실사용증거(real world evi-dence, RWE)의 관심이 급증되고 있으며, 의약품 전주기 안전관리를 위한 다양한 영역에서 활용하는 사례가 늘고 있다. 실사용데이터는 다양한 자료원을 통해 수집된 환자, 건강상태 및 보건의료 전달체계와 관련된 각종 자료를 말하며, 실사용증거는 실사용데이터를 분석해 의약품 등의 사용현황과 잠재적인 유익성과 위해성에 관한 임상 증거를 의미한다.1) 실사용데이터의 자료원은 무작위배정 임상시험, 실용적 임상연구, 후향적 또는 전향적 관찰연구를 설계하는데 필요한 데이터를 수집하고 분석하는 인프라로써 활용될 수 있는 큰 장점을 가진다. 미국 FDA (Food and Drug Administration), 일본 PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)의 각 국가별 규제기관 및 유럽연합(European Union, EU)과 유럽제약산업협회(The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, EFPIA)가 민관협력하여 추진하는 등 시판 후 안전관리를 강화하고 의약품 적응증 추가 및 유효성 확증 영역에서 근거 자료 생성하기 위한 실사용데이터 및 실사용증거를 활용하는 사례가 증가하고 있다. 이에 따라 국내에서도 의약품 전주기 안전관리에 실사용데이터 및 실사용증거를 활용할 수 있는 기반 마련의 필요성이 제기되고 있다. 2016년 12월 13일, 미국 FDA의 21세기 치유법안(FDA 21st Century Cures ACT)이 통과 함에 따라 허가심사체계의 기반 마련과 접근법을 면밀히 연계하고자 21세기 치유법안의 목표 추진에 맞는 기본 틀을 제공하는 가이드라인을 발행하고 프로그램을 지속적으로 발표하는 등 단계적인 발전을 수행하여 RWE의 잠재력을 연구화하고 있다.1-4) EU는 2018년 12월에 근거생성을 위한 환자참여 강화와 규제적 의사결정에 양질의 실사용데이터 활용을 촉진하고 빅데이터 관련 네트워크 구성과 전문가 협력 강화를 추진함으로써 환자중심 의약품 접근성 향상의 일환으로 실사용데이터의 활용 확대를 강조하고 있다.5) 일본 PMDA는 지난 10년 간 혁신 신약과 의료기기 개발 과정을 가속화하여 신약에 대한 환자와 의사들의 접근성을 향상시키고 의약품안전관리 기법의 현대화 노력을 지속적으로 해오고 있다.6) 미국의 21세기 치유법안 통과, EU의 빅데이터 활용을 위한 대책위원회 구성 및 적응규제 실시, 일본 PMDA의 재심사제도 개편등 국외 동향에 따라 향후 국내 제약산업에서도 의약품의 허가심사 및 전주기 안전관리를 위한 과학적 근거 확보 및 국민의 보건향상을 위한 실사용데이터의 연구개발도 꾸준히 증가할 것으로 전망된다. 이러한 측면에서 볼 때, 국내에서 시판 후 안전관리를 강화하고 글로벌 경쟁력 있는 의약품 R&D의 성과를 향상시키기 위해서는 실사용데이터 및 실사용증거의 기반을 마련하고 제도 구축방안을 정립해 나가는 것이 필요하다.

국외 보건의료분야에서는 실사용데이터 및 실사용증거를 기반으로 의약품 허가심사 혹은 시판 후 안전관리 영역에서 활용하는 등 4차 산업혁명의 핵심인 빅데이터 기반으로 연구가 활발하게 진행되고 있어 국내에서 실사용데이터 및 실사용증거 관련 제도를 도입하기 위해서는 선도적인 국가들의 실사용데이터활용 영역과 연구사업 조사는 필수적이다. 이에 본 연구에서는 보건의료의 선도국가라고 할 수 있는 미국, 유럽, 일본에서 추진 중인 실사용데이터 관련된 연구사업 프로젝트, 실사용데이터를 활용한 지식 교류에 참여현황, 실사용데이터를 더욱 잘 활용하기 위한 법률 및 이니셔티브 현황 등을 살펴보고 각 연구사업의 특징적인 사항을 비교 분석함으로써, 국내의 향후 실사용데이터 관련 제도 정착을 위한 전략 수립에 대한 시사점을 도출하고자 한다.

연구방법(Research Methods)

연구대상 및 조사내용

본 연구에서는 보건의료의 선도국가라고 할 수 있으며, 이미실사용데이터을 활용하여 다양한 연구를 진행해왔던 국가인 미국, 유럽 및 일본의 실사용데이터 연구사업 현황을 조사하였다. 세 국가의 실사용데이터 및 실사용증거에 근거하여 진행 중인 연구사업 세부내용, 제도 도입과 관련된 법률, 가이드라인 발행 등의 현황을 조사하여 제시하였다. 중점적으로 각 국가의 실사용데이터 및 실사용증거에 기반한 연구사업 현황을 구체적으로 살펴보며 국내 적용방안을 마련하고자 하였다.

조사 방법

국가별 연구사업 현황을 조사하기 위한 자료검색 기관으로 각국가별 규제기관 홈페이지 및 유관기관 사이트를 검색하였으며, 관련 법령, 논문, 보고서 등을 수집하여 조사하였다. 미국, 유럽과 일본의 의약품 규제기관인 FDA의 공식 웹사이트(http://fda.gov/Drugs/), EMA (European Medicines Agency)의 공식 웹사이트(http://ema.europa.eu/ema/)과 PMDA의 공식 웹사이트(https://www.pmda.go.jp/english/)를 통해 공개된 자료를 검색하여 확인하였다. 또한 각 세부연구사업에 대한 보다 상세한 자료는 Clini-calTrials.gov과 PubMed 사이트를 조사하였으며, 유럽의 연구사업의 경우 프로젝트마다 개설된 사이트를 조사하여 검토하였다. 유럽 연구사업과 관련된 프로젝트 별 홈페이지에는 사업 주체가 EU와 EFPIA가 민관협력하여 공동 추진하는 IMI 프로젝트라고 기재되어 있었다.

각 국가의 의약품 시장여건 및 제도적 기반 등이 서로 다르기 때문에 국가별 사례를 국내의 상황과 직접적으로 비교하기는 어려우며, 이에 따라 국내정책 수립에 반영하는 문제도 상당히 신중하게 접근할 필요가 있다. 또한 현실적으로 모든 의약품전주기적 과정의 영역에서 이루어지고 있는 연구사업을 깊이 있게 검토하기는 어렵기 때문에 본 연구에서는 국제적으로 가장활성화되어 있는 분야이면서 논쟁의 중심에 있는 데이터 품질관리, 시판 후 안전관리, 적응증 추가 및 유효성 확증, 교육 및 컨설팅 분야에 초점을 맞추어 분석하였다.

국가별 제도의 기본 내용은 관련 법령을 바탕으로 조사하였고 제도 적용에서의 구체적인 기준은 각 국가의 규제기관에서 발행한 가이던스 또는 지침을 참고하였다. 미국 FDA에서 발행된 가이던스의 경우 FDA 홈페이지 내에 검색해 볼 수 있는 사이트 (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents)를 참고하였다. 또한 주요 국제학회인 국제약물역학회(International Society for Pharmacoepidemiology, ISPE), 경제성평가 및 성과분석학회(International Society for Pharmacoeco-nomics and Outcomes Research, ISPOR) 등이 주관하는 웹세미나 청취를 통해 자료를 수집하여 실사용데이터 동향을 파악하였다. ISPE에서 주관한 웹세미나는 2019년 4월 23일과 2019년 5월 23일에 걸쳐 시행되었으며, RCT DUPLICATE 프로젝트와 미국 FDA 센티넬의 ARIA 시스템에 대한 주제를 각각 다루었다. ISPOR에서 주관한 웹세미나는 2019년 5월 1일에 시행되었으며, 다양한 실사용데이터 자료원과 자료원 간 연계를 통해 실사용데이터 및 실사용증거를 활용 방안을 주제로 다루었다. 자료검색 기간은 2019년 4월 1일부터 2019년 9월 18일까지 수행되었다.

자료분석

각 국가별로 진행되었거나 진행되고 있는 연구사업을 조사하였으며, 세부내용을 파악하고 수 차례 정독하면서 크게 데이터품질관리, 시판 후 안전관리, 적응증 추가 및 유효성 확증, 교육 및 컨설팅 분야로 구분하였다. 신뢰성 있는 자료를 수집하여 연구의 신뢰도 확보를 위해 4명의 연구자들이 모여 미국, 유럽 및 일본의 연구사업 현황에 대한 내용을 검토하고 범주화하는 단계를 거쳐 4개의 분야로 구분하였다. 국가별 분석한 내용에 대하여 수 차례의 회의를 통해 자료의 분석과 해석의 주관성을 최소화하고 객관적인 자료가 제시될 수 있도록 연구자간에 피드백하는 과정을 거쳤다. 연구과제별 수행기간과 연구를 수행하는 주관기관 및 자금지원기관을 명시하였으며 주요 연구 내용을 검토하여 그 결과를 제시하였다.

결 과(Results)

실사용데이터 연구사업 분류

현재 국외 제약업계에서는 각 규제기관을 중심으로 시판 후 안전성 평가 또는 급여 및 약가 평가를 위한 근거 생성에 실사용데이터가 주로 활용되고 있었으며, 희귀질환 치료제 등의 허가심사 분야에 제한적으로 활용되어 왔다. 그러나 미국 FDA와 EU와 같은 허가심사 정책 당국의 정책적 변화, 희귀질환 및 항암 치료제와 같은 희귀성 특수약물의 증가 및 빅데이터와 관련된 기술력의 발전 등에 힘입어 실사용데이터 및 실사용증거는 의약품 전주기 전반에 걸쳐 활용도 및 중요도가 높아질 것으로 전망되고 있다. 즉, 의약품 전주기에서 통용되는 신약탐색 및 개발단계, 의약품 허가 및 시판단계, 성장 및 유지단계 등 의약품전주기 안전관리를 위해 실사용데이터를 활용할 수 있다. 따라서 국외에서 이루어지고 있는 실사용데이터 관련 시범사업연구를 크게 데이터 품질관리, 시판 후 안전관리, 적응증 추가 및 유효성 확증, 교육 및 컨설팅 영역으로 분류하였으며, 그 결과는 Table 1에 제시되어 있다. 미국 FDA의 경우 의약품 전주기의 임상시험 효율성 증대를 위한 RWD 활용 확대에 가치를 두며 다양한 시범과제들이 수행되고 있었다. 유럽 EMA의 경우 신약 개발 초기부터 의약품 전주기 과정에 중점을 두고 있었고, 일본 PMDA는 시판 후 안전관리 영역에서 RWD 활용에 중점을 두며 다양한 연구 프로젝트들이 진행되고 있다.

Research projects on the RWD of regulatory agencies in the United States, Europe, and Japan categorized into four groups

FDA (United States) EU-EFPIA (Europe) PMDA (Japan)
Data integrity (accuracy and consistency of data)
  • - RCT DUPLICATE

  • - OneSource

  • - CDM Harmonization Project

  • - HARMONY-OUTCOME Ancillary Study

  • - PCORTF Harmonization Project

  • - BD4BO

  • DO>IT

  • A Practical Toolkit

  • Roadmap Data Cube

  • European Health Data Network

  • - Pharmacoepidemiologic pilot study using EHR Data of MIHARI project

Post market drug safety monitoring
  • - ARIA system

  • - AETIONOMY

  • - HARMONY

  • - BIG DATA for HEART

  • - PIONEER

  • - Pharmacoepidemiologic pilot study using MID-NET project

Indication expansion
  • - Limit JIA

  • - IMPACT-Afib

  • - RELIANCE

- -
Consulting and education
  • *Efficient PRO data collection research project

  • - FDA-Catalyst Program

  • - FDA’s MyStudies

  • - SPARC IBD

  • - GetReal

  • - GetReal Initiative

  • - ADAPT SMART

-

EU, European Union; EFPIA, The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations; RCT, Randomized controlled trial; PCORTF, Patient centered outcomes research trust fund; CDM, Common data model; ARIA, Active risk identification and analysis system; JIA, Juvenile idiopathic arthritis; IMPACT-Afib, Implementation of an RCT to improve treatment with oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation; PRO, Patient reported outcome; SPARC IBD, Study of a prospective adult research cohort with inflammatory bowel disease; BD4BO, Bigdata for Better Outcomes; HARMONY, Healthcare alliance for resourceful medicine offensive against neoplasms in hematology; ADAPT SMART, Accelerated development of appropriate patient therapies a Sustainable, Multi-stakeholder Approach from Research to Treatment-outcomes; EHR, Electronic Health Record; MIHARI, means “monitor” in Japanese; MID-NET, Medical Information Database Network



1. 미국 FDA 실사용데이터 연구사업

미국 FDA는 새로운 의약품 및 의료기기 개발의 촉진과 신속한 허가를 도모하기 위한 21세기 치유법안이 통과 함에 따라 실사용데이터로부터 실사용증거를 생성하기 위한 진화하는 분석기법의 이용성은 연구 및 의료기관 내에서 실사용데이터 및 실사용증거를 활용하여 임상연구를 강화하고 규제 의사결정을 지원하는 점에 대해 관심이 제고되었다. 실사용데이터 활용 증진을 위하여 FDA는 기허가 된 신약, 생물학적 제제, 항암제의 허가변경 및 시판 후 안전관리에서 실사용증거 활용에 초점을 두었을 뿐만 아니라 의약품 전주기 과정에서 임상시험의 효율성증대를 위한 실사용데이터 활용 확대에도 가치를 두어 다양한 시범과제들이 수행되고 있다. 미국의 실사용데이터 연구사업에 대한 세부내용은 Table 2에 제시되어 있다.

Details of research project on real world data in the United States

Periods Institutions Contents
Data integrity (accuracy and consistency of data)
RCT DUPLICATE End of 2017 - Mar 2020 Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School (Funded by FDA and NHLBI) RCT duplication using retrospective long term follow-up claims data by applying epidemiologic study design
One Source Project Apr 2014 - Sep 2019 University of California at San Francisco (Funded by FDA) Project for generating multi-data to leverage use of EHR data along with trial data
Harmonization Project Unknown Assistant Secretary for Planning and Evaluation (Funded by FDA) Project for generating CDM and construction of RWD infrastructure by combining multiple data source networks
HARMONY-OUTCOME Ancillary study Jul 201 - Mar 2018 Duke Clinical Research Institute Conformity assessment of EHR data used in clinical trials
PCORTF CDM Harmonization Project FDA-led initiative in collaboration with 3 Institutes at NIH Build a data infrastructure for conducting research using Real World Data derived from the delivery of health care in routine clinical settings

Post market drug safety monitoring
ARIA system Since Sentinel’s launch in Feb 2016 Sentinel (Funded by FDA) Analysis of safety issues raised during approval processes of after marketing by using ARIA

Indication expansion
LIMIT JIA Apr 2018 - Jul 2023 Childhood Arthritis and Pheumatology Research Alliance (Funded by PCORI) pRCT using pediatric arthritis rheumatoid patient registry
IMPACT-Afib May 2017 - Dec 2021 Harvard Pilgrim Health Care Institute (Funded by Harvard Pilgrim Health Care) pRCT for improvement of oral anticoagulant treatment in cardiac fibrillation patients
RELIANCE Jan 2016 - Jun 2024 COPD foundation (Funded by PCORI) Comparison of drug efficacy used as an off-label for patients with chronic obstructive pulmonary disease

Consulting and education
FDA-Catalyst Program Unknown PCORI and FDA’s Sentinel Initiative Extending sentinel infrastructure to support the generation of RWE. Generating RWE by conducting research observational studies with interventions
FDA’s MyStudies Sep 2017 - Dec 2017 FDA-Catalyst Program Collecting patient report information for the research assessing effectiveness and safety of drugs by using mobile applications
SPARC IBD Oct 2018 - Apr 2023 PCORnet (PaCR) Research for supporting the collection of surveys from patients with inflammatory growth disease by using MyStudies Application

RCT, Randomized controlled trial; CDM, Common data model; ARIA, Active risk identification and analysis system; JIA, Juvenile idiopathic arthritis; ; IMPACT-Afib, Implementation of an RCT to improve treatment with oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation; FDA, Food and drug administration; NHLBI, National heart, lung, and blood institute; PCORI, Patient Centered Outcomes Research Institute; COPD, Chronic obstructive pulmonary disease; EHR, Electronic health record



1) 데이터 품질관리 시범연구사업

미국 FDA와 브링검여성병원은 30개의 이미 완료된 임상3상 또는 임상4상 무작위임상시험(randomized controlled trial, RCT)연구를 실사용데이터를 활용하여 복제, 재현하는 것을 목표로 RCT DUPLICATE 의 공동연구를 진행하고 있다.7) 이를 통해 어떤 환경에서 기존 실사용데이터를 활용한 관찰연구가 RCT를 재현할 수 있는지 밝히는데 목적을 둔다. 실사용데이터 유용성 평가를 위해 FDA와 연구자가 함께 접근할 수 있는 확장 가능한 분석플랫폼을 개발하였다. 연구기간은 2017년부터 2020년까지 1단계 유효성 연구가 진행되고 있으며, 2019년 4월 본 시범연구를 더욱 확장하여 아직 종료되지 않은 7건의 임상 4상 RCT 연구에 대해 실사용데이터를 활용하여 복제 시 RCT 결과를 예측할 수 있는지 평가하는 2단계 결과 예측 연구로 일부 연구성과가 발표된 바 있다.

Fig. 2. Organization and direction to understand how RWD can contribute to decision-making from GetReal project of EU.

Reprinted from what is the IMI GetReal project of RWE Navigator, Retrieved September 2019



진행되고 있는 다른 연구로는One Source Project와 CDM Har-monization Project가 있다. One Source 프로젝트는 전자건강기록(electronic health record, EHR) 데이터를 임상시험 결과와 함께 활용하기 위한 멀티 데이터 생성 프로젝트로 진료현장에서 생성되는 EHR로부터 환자정보와 데이터를 수집하여 임상시험에서도 공유하고 활용할 수 있도록 하는 eSource 및 one source 표준화 시스템을 위한 eSource pathology Checklist 개발하는데 목적을 둔다.8) 연구기간은 2014년 4월부터 2017년 9월까지 약 3년동안 진행되었으며, 현재 I-SPY 유방암 임상시험용 eSource질병체크리스트 및 위젯을 개발하고 EHR 시스템에 통합되어 구현 중에 있다. 그 결과 임상시험에서 eSource를 사용한 데이터정보의 교환과 통합을 촉진하여 신약의 임상시험 및 승인 프로세스 단축에 기여되었다. CDM Harmonization 프로젝트는 여러데이터소스의 네트워크 결합을 통한 공통데이터모델(common data model, CDM) 생성 및 실사용데이터 인프라를 구축하는데 목적을 둔다.9) 이 프로젝트의 후속 시범연구과제로 Harmony-Outcomes EHR Ancillary study가 수행되었다. 당뇨병치료제인 알비글루타이드가 심혈관계에 미치는 영향을 평가하기 위한 임상4상 RCT 시험에 활용된 EHR 데이터의 적합성을 평가하는데 목적을 둔다.10) 연구기간은 2015년 7월부터 2018년 3월까지 진행되었으며 임상시험에 EHR 데이터의 적합성 평가항목으로 환자모집, baseline characteristics 분석 및 임상적 endpoint 규명에 적합한가를 평가하였다.

2) 시판 후 안전관리 시범연구사업

미국에서 시행되고 있는 Active Risk Identification and Analy-sis (ARIA) 시스템은 2016년 의약품 시판 후 안전관리를 위해 도입된 시스템으로 파라미터화 된 툴과 데이터 품질보증 단계가 확립된 Sentinel CDM에 기반한 원버튼 형식의 약물감시 최적화 시스템이다.11) ARIA 시스템의 상세한 과정은 Fig. 1에 제시되어 있다. 신약 허가 심사과정 혹은 시판 이후에 제기된 안전성 이슈 분석 사례 중 제1형 당뇨병 환자에서 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) 억제제 사용 및 당뇨병성 케톤산증 발병률과의 관계에 대해 ARIA를 활용하여 분석된 연구결과가 제시되어 있다. SGLT-2억제제 중 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 및 시타글립틴의 신규 사용자 중 당뇨병성 케톤산증의 발생률을 추정한 것이며, 17명의 데이터 파트너들에게 품질검토 및 characterization package 자료를 배부하여 진행되었다. 중대한 약물 이상사례를 포함한 약물 부작용을 통계학적 및 약물역학적 연구를 통해 실마리정보 탐지 및 FDA부서 간 긴밀한 협업과 표준화된 시스템을 활용하고 웹페이지에 실시간 규제조치 결과를 공유하는 등 선제적 조치가 가능토록 되어 있다.

Fig. 1. Detailed process for reviewing and characterizing data quality, including efforts between Sentinel Data Centers and partners for ARIA system in the USA.

Reconstruction of Data Quality Review and Characterization from Sentinel in September 2019. Abbreviation: ARIA, active risk identification and analysis; ETL, the practice of Data Partners Extracting, Transforming, and Loading new data into the Sentinel Common Data Model; CDM, common data model; Level 1 checks, assess of completeness and validity; Level 2 checks, assess of accuracy and integrity; Level 3 checks, assess of consistency of trends; level 4, assess of plausibility.



3) 적응증 추가 및 유효성 확증 시범연구사업

적응증 추가 및 유효성 확증 영역에서 이루어지고 있는 연구사업이 크게 Limit JIA, IMPACT-AFib, RELIANCE Project가 있다. Limit JIA 프로젝트는 청소년특발성관절염 환자 치료 약물의 유효성 평가를 위한 실용적 임상시험(pragmatic clinical trial, PCT)으로 환자 레지스트리를 활용하였으며 모바일 어플레케이션을 이용해 환자보고성과(patient reported outcome, PRO) 수집을 강화한 연구이다.12) 연구기간은 2018년 4월부터 2023년 7월까지 수행될 예정이다. IMPACT-AFib 프로젝트는 미국 센티넬시스템을 활용하여 심박세동환자를 대상으로 항응고제 복약지도 조기 중재가 뇌졸중 위험 감소에 미치는 영향을 평가하는 대규모 실용임상시험으로 센티넬 인프라를 활용한 중재적 유효성시험의 개념을 검증하기 위한 시범연구과제이다.13) 연구기간은 2017년 5월부터 2021년 12월까지 수행될 예정이다. RELIANCE프로젝트는 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary dis-ease, COPD) 악화 예방을 위해 두 가지 약물의 유효성 비교를 위한 PCT에서 PRO를 평가하기 위함이다. 연구기간은 2016년 1월부터 2024년 6월까지 수행될 예정이다.

2. 유럽 EU와 EFPIA간의 파트너십을 통한 실사용데이터 연구사업

2015년 12월에 발표한 ‘EMA Network Strategy to 2020’에 이어, 2018년 12월에 발표한 ‘EMA Regulatory Science to 2025 Strategic reflection’에서도 근거생성을 위해 빅데이터 네트워크 구성 및 전문가 협력 강화를 추진하여 환자참여 강화와 규제적 의사결정에 실사용데이터 활용을 촉진하고 있다. 혁신적인 신약개발 가속화를 위하여 EU와 EFPIA간의 파트너십으로 2008년부터 혁신 의약품 이니셔티브(Innovative medicine initiative, IMI)를 시작14)하였으며, 2013년까지 1차 IMI가 진행되는 동안, 약 20억유로의 예산을 투입하여 59개의 프로젝트가 진행되었다. 2차 IMI는 2014년 7월부터 시작되어 2024년까지 진행될 예정이며 약33억 유로의 예산을 투입하여 40개 프로젝트가 수행되고 있다. 유럽의 실시용데이터 연구사업에 대한 세부내용은 Table 3과 같다.

Details of research project on real world data in the Europe

Periods Institutions Contents
Data integrity (accuracy and consistency of data)
BD4BO Since 2016 European Health Data Network (Funded by EU’s IMI) Overcome the technical, legal, and ethical issues needed to integrate and analyze big data from a variety of sources and formats, and integrate the data of patients with blood cancer, Alzheimer’s disease, cardiovascular disease, and prostate cancer to put the concept of 'big data for better outcomes’ into practice.

Post market drug safety monitoring
AETIONOMY Jan 2014-Dec 2018 Fraunhofer Institute (Funded by EU’s IMI) Epidemiological knowledge theorem project on neurodegenerative diseases for drug development and treatment improvement.
HARMONY Jan 2017-Dec 2021 Institute of Biomedical Research of Salamanca and EHA (Funded by EU’s IMI) Data integration and analysis through big data sharing platform for blood cancer drug development.
BIG DATA for HEART Mar 2017-Feb 2022 University Medical Center Utrecht (Funded by EU’s IMI) Establish new standards for the treatment of cardiovascular diseases by collecting big data on cardiovascular disease patients and defining new diseases based on scientific evidence.
PIONEER May 2018-Apr 2023 European Association of Urology (Funded by EU’s IMI) Development of data analysis technology by forming a network by building prostate cancer big data.

Consulting and education
GetReal Oct 2013-Mar 2017 United Medical Center Utrecht (Funded by EU’s IMI) Develop tools, recommendations, and guidelines for integrating real world data early in drug development.
GetReal Initiative Jun 2018-May 2020 United Medical Center Utrecht (Funded by EU’s IMI) Follow-up tasks for GetReal project, such as opening an online training course.
ADAPT SMART Jul 2015-Apr 2018 Stakeholders consortium (Funded by EU’s IMI) Organizing a council of diverse stakeholders to improve new drug access: discuss the introduction of MAPPS within EU regulations

BD4BO, Big data for better outcomes; HARMONY, Healthcare Alliance for Resourceful Medicine Offensive against Neoplasms in Hematology; ADAPT SMART, Accelerated development of appropriate patient therapies a Sustainable, Multi-stakeholder Approach from Research to Treatment-outcomes; EU, European union; IMI, Innovative medicines initiative; EHA, European hematology association; MAPPS, Medicines adaptive pathway to patients



1) 데이터 품질관리 시범연구사업

다양한 소스와 형식을 가진 빅데이터를 통합 분석하기 위해 필요한 기술적, 법적, 윤리적 문제를 극복하고 심혈관계 질환, 혈액 암, 알츠하이머 및 전립선 암 환자 데이터를 통합하여 진단과 치료를 강화하기 위한 ‘BO4BO (Big data for better outcomes)’ 프로그램 하에 ‘DO>IT’, ‘A Practical Toolkit’, ‘ROAD-MAP Data Cube’ 및 ‘European Health Data Network’ 프로젝트가 수행되고 있다. 주로 데이터를 통합하고 유효성 평가를 위한 결과지표를 개발하는데 목적을 둔다.

2) 시판 후 안전관리 시범연구사업

임상시험을 보완하는 차원에서 실사용데이터를 사용할 것을 권고하고 있으며, 실사용증거에 근거하여 임상시험을 디자인하거나 임상시험 데이터를 설명하거나 유익성과 위해성 프로파일을 구성하는 등 신약의 승인이 완료되기까지 실사용데이터는 다양하게 활용될 수 있음을 제시하고 있다. 이에 따라 EU와 EFPIA가 민관협력하여 신경퇴행성질환, 혈액 암, 심혈관계 질환, 전립선 암 등을 주축으로 IMI 프로젝트 사례 위주로 다양한 임상영역별 연구가 수행되어왔다.

AETIONOMY 프로젝트는 약물개발 및 치료개선을 위한 신경퇴행성질환에 대한 역학적 지식정리 프로젝트로 공공데이터베이스 및 민간기업이 보유한 데이터를 토대로 신경 퇴행성질환의 질병분류를 개선하는 데에 목적을 둔다.15) 이를 위해 제약회사, 대학, 환자그룹, 신경퇴행성질환, 분자생물학, 임상연구, 연구윤리, 데이터전문가 컨소시엄을 구성하고 분자데이터에서 증상정보에 이르는 다양한 유형의 데이터를 구성하고 구조화하였다. 연구기간은 2014년 1월부터 2018년 12월까지 이루어졌으며 예산은 약 237억 원에 이른다. 이 프로젝트를 통하여 새로운 치료제 및 진단검사개발 및 승인을 위해 규제기관이 활용할 수 있는 데이터 및 도구개발 및 권고사항에 대한 제언을 하였다.

HARMONY 프로젝트는 혈액 암 치료제 개발을 위해 빅데이터 공유 플랫폼을 구축하고 데이터를 통합 및 분석하기 위한 프로젝트이다.16) 53개 파트너와 35개 회원사, 22개 유럽국가의 80개 공공민간단체가 협력 하에 연구가 진행되었다. 연구기간은 2017년 1월부터 2021년 12월까지 이루어질 예정이며 예산은 약529억 원에 이른다. 이 프로젝트를 통하여 빅데이터 플랫폼에 혈액 암 환자 45,000명 데이터를 통합하였으며 유럽 임상시험에 등록된 급성 골수성 백혈병 환자 집단 데이터를 병합하고 비교, 분석하였으며 임상시험 설계 지원 알고리즘을 개발하는데 목적을 둔다.

BIG DATA for HEART 프로젝트는 심혈관계 질환 환자 빅데이터 구축을 통한 개인 맞춤형 진료지침을 개발하는 내용으로 심혈관계 질환 환자 빅데이터를 수집하고 과학적 근거에 기반하여 새롭게 질병의 정의를 통한 심혈관계 질환 치료의 새로운 표준을 구축하기 위한 프로젝트이다.17) 역학, 빅데이터 전문가,의사, 업계대표, 환자대표, 윤리 및 법률 전문가, 심혈관계 질환치료 및 관리 분야의 유럽 최고 전문가로 연구진이 구성되어있다. 연구기간은 2017년 3월부터 2022년 2월까지 이루어질 예정이며 총 예산은 약 258억 원에 이른다. 이 프로젝트를 통하여 심혈관계 질환 치료의 새로운 타겟을 찾고 개인별 맞춤식 치료를 제공함에 목적을 둔다.

PIONEER 프로젝트는 유럽 빅데이터를 활용한 전립선 암 진단과 치료의 강화하기 위해 9개국 32개 파트너로 구성된 전립선 암 빅데이터 구축을 통한 네트워크를 형성하였으며 빅데이터 분석 기술을 개발하고 전립선 암 환자의 스크리닝, 진단 및 치료의 gap에 대한 정보를 얻기 위해 다양한 자료원으로부터 얻은 환자의 데이터를 통합 및 분석하기 위한 프로젝트이다.18) 연구기간은 2018년 5월부터 2023년 4월까지 이루어질 예정이며 총 예산은 약 170억 원에 이른다. 이 프로젝트를 통하여 전립선암 환자의 결과변수 측정의 정확도를 향상하고 전립선 암 결과 및 건강시스템 효율성 향상을 위한 방안을 마련하는데 목적을 둔다.

3) 교육 및 컨설팅 시범연구사업

실사용데이터 관련한 이해관계자 간의 상호이해증진을 위한 다중 이해관계자 플랫폼을 구축하는 등 교육 및 컨설팅 시범연구사업이 이루어지고 있었다. 2013년 10월부터 의약품 개발 및 규제적 의사결정 과정에 실사용증거를 통합하기 위한 새로운 도구 및 리소스를 제공하고자 GetReal 프로젝트가 진행되었다. GetReal 프로젝트의 궁극적인 목표와 추구하는 방향에 관한 내용은 Fig. 2에 제시하였다. 이 프로젝트를 통해 실사용데이터 활용에 관한 이해관계자들의 정책과 시각에 관한 리뷰, 용어집을 발간하고 실사용데이터 관련 정보 및 자료목록 제공 리소스, PCT 설계 및 프로토콜 평가를 위한 의사결정지원 도구, 온라인실사용증거 교육과정 개설 및 실사용증거 연구설계 시뮬레이션도구를 개발하는 등 실사용증거를 생성하고 사용하는 새로운 방법이 의약품 개발 및 건강관리 의사결정의 초기에 어떤 방식으로 도입 될 수 있는지 탐구하고자 하였다.19) 연구기간은 2013년10월부터 2017년 3월까지 이루어졌으며 예산은 약 224억 원 정도에 이른다. GetReal 프로젝트의 후속과제로 실사용증거의 품질을 향상시키기 위한 GetReal Initiative 프로젝트도 진행되고 있다.19) GetReal Initiative 프로젝트는 PCT 연구설계 아이디어를 프로토콜로 구체화하거나 시뮬레이션하여 시각화 하는 것을 툴을 개발하고 온라인 8주 코스로 실사용증거 교육과정을 개설하는 것을 주요 목적으로 하고 있으며 연구기간은 2018년 6월부터 2020년 5월까지 진행되고 있으며 예산은 약 41억 원에 이른다. GetReal 프로젝트 이외에도 신약 접근성 향상을 위해 여러 이해당사자들이 협의체를 구성하여 용어정리, 윤리적 법적 문제 및 빅데이터 분석 등 근거 생성을 위한 도구 및 방법들을 논의하기 위한 ADAPT SMART (Accelerated development of appro-priate patient therapies: a sustainable, multi-stakeholder approach from research to treatment-outcomes) 프로젝트도 진행되었다.20)연구기간은 2015년 7월부터 2018년 4월까지 이루어졌으며 예산은 약 43억 원에 이른다. 이 프로젝트를 통해 환자 집단의 특성 및 세분화된 질병 분류를 고려하기 위해 축적된 의약품 안전성 및 유효성 근거를 활용하고 환자에게 효율적, 시기 적절한 방식으로 새로운 의약품을 제공하는 성과를 이루는 데에 있어 의약품 개발, 승인, 환급 및 적절한 사용 측면에서 환자의 의견반영이 필요함을 제언하였다.

3. 일본 PMDA 실사용데이터 연구사업

시판 후 조사 기준(Good Post-marketing Study Practice, GPSP)하에 평균 8년 동안 재심사를 포함한 시판 후 약물감시가 이루어졌다. 이후 2017년 GPSP 개정에 따라 시판 후 안전관리를 위한 데이터베이스연구의 중요성이 강조되었으며, 의학정보를 이용해서 약물역학적인 방법으로 안전대책을 마련하고자 구축된 MID-NET (Medical Information Database Network)의 사용을 강조하였다. MID-NET은 협력의료기관 10개 거점에서 약 400만명 이상의 의료정보를 갖추어 부작용을 직접 파악하고 평가하는 것을 목표로 하는 데이터베이스 시스템이다.21) PMDA는 의약품 안전성 평가를 위해 규제기관 내 의료정보 및 역학 부서의 약물역학자들과 office of safety 부서와 협업체계를 이루며, 최근 시행된 약물역학 연구 컨설팅을 통해, 시판 후 안전관리를 위한 약물역학의 프로토콜 작성에 대한 과학적 조언을 제약사에 제공하고 있다.22) 일본의 실사용데이터 연구사업에 대한 세부내용은 Table 4에 제시되어 있다.

Details of research project on real world data in the Japan

Periods Institutions Contents
Data integrity (accuracy and consistency of data)
MIHARI 2009-2013 PMDA (Supported by MHLW) Establishment of a framework in PMDA to utilize
Pharmacoepidemiological methods for safety assessment of a drug

Post market drug safety monitoring
MID-NET Since 2018 PMDA (Supported by MHLW) Establishment of a new medical information database in Japanese patients for safety assessment of a drug: designed to address 3 key objectives in post marketing drug safety assessment (the examination of actual drug utilization, the impact of safety related regulatory measures, and drug related risks).

MIHARI, means “monitor” in Japanese; MID-NET, Medical information database network; PMDA, Pharmaceuticals and medical devices agency; MHLW, Ministry of health, labour and welfare



1) 데이터 품질관리 시범연구사업

의약품 안전관리의 일환으로 실사용데이터 활용 약물역학연구 가이드라인 확립을 위한 MIHARI 프로젝트를 실시해왔다. MIHARI 프로젝트는 EHR 데이터와 입원보장 사보험(DPC) 데이터 및 청구데이터 등의 실사용데이터를 활용한 약물역학연구를 통해 의약품 안전대책을 마련하기 위한 프로젝트이다. 2009년 이후 5년 간의 파일럿 기간 동안 EHR 데이터 접근성 강화,데이터 특성화 및 데이터 가용화를 위한 알려진 안전성 이슈에 대하여 다양한 약물역학 연구설계 및 분석방법을 적용한 40개의 파일럿연구를 수행하고 그 결과를 공개하였다.23) 이를 통해 2014년 3월 의약품 안전관리를 위한 EHR 활용 약물역학연구 가이드라인이 발행되었다.24)

2) 시판 후 안전관리 시범연구사업

시판 후 안전관리의 일환으로 병원데이터베이스 네트워크 구축을 위한 MID-NET 프로젝트를 실시해왔다. MID-NET 프로젝트는 후생성과 PMDA가 시판 후 안전관리를 위하여 임상검사 결과를 포함하고 실시간으로 병원의무기록과 동기화되는 병원데이터베이스 네트워크를 구축하는 국가프로젝트이다. 개정된 GPSP 제도 하에 시판 후 데이터베이스 연구(Post-marketing database studies)가 새로 추가되어 의학정보 빅데이터인 MID-NET의 활발한 사용을 권장하며 5가지 약물역학 파일럿 연구가 진행되었다.25) 2018년까지 MID-NET을 이용한 시판 후 안전관리를 목적으로 수행된 대표적 연구 수행 사례는 총 5가지로 코데인과 관련된 호흡억제 위험성 사례, 데노수맙과 관련된 저칼슘혈증 발생빈도 변화, 알로글립틴벤조산염 사용과 관련한 간이상기능의 발생위험성, 혈당강하제와 관련한 급성 심근경색 발생위험성과 항정신병 약물의 포도당대사 이상위험 비교연구가수행되었다. 이전에는 협력병원과 유관 정부기관만 시범적으로 이용해왔던 MID-NET을 2018년 4월 이후 허가권자와 연구자에게 접근을 개방한 바 있다.

고 찰(Discussion)

국외 보건의료분야에서는 실사용데이터 및 실사용 증거를 기반으로 의약품 허가심사 및 시판 후 안전관리 영역에서 활용하는 등 4차 산업혁명의 핵심인 빅데이터 기반으로 연구가 활발하게 진행되고 있다. 국내의 경우에도 실사용데이터 및 실사용증거의 필요성을 인식하고 국내 학술대회에서 관련 학술발표가 활발하게 진행26,27)되고 있으며, 빅데이터 활용사례 및 가치 공유를 위한 미래포럼, 간담회 등에서 많은 관심이 대두되고 있다.28-30)그러나 국내 보건의료분야에 대한 실사용데이터 및 실사용증거규정과 제도가 구체적으로 마련되어 있지 않은 실정이다. 따라서 본 연구에서는 보건의료분야의 선도국가인 미국, 유럽, 일본의 3개국의 실사용데이터 관련 연구사업현황에 대하여 살펴보았다. 각 국가에서 진행되고 있는 시범연구사업을 데이터 품질관리, 시판 후 안전관리, 적응증 추가 및 유효성 확증, 교육 및 컨설팅 영역으로 크게 분류하여 연구현황, 기간 및 예산을 상세히 비교하여 어떤 점에서 차이가 있는지를 비교 제시하였다.

각 국가의 시범연구사업 현황을 비교하였을 때, 미국의 경우기 허가된 신약, 생물학적제제, 항암제의 허가변경 및 시판 후안전관리에 실사용증거를 중점적으로 활용하기 위한 연구가 진행되고 있었다. 유럽의 경우 신약개발 초기부터 의약품 전주기과정에, 일본의 경우 시판 후 안전관리에 실사용증거를 중점적으로 활용하기 위한 연구가 진행되어왔다. 미국과 일본에서는 미국의 FDA Catalyst 프로그램을 포함한 미국 FDA 센티넬 5개년 계획과 일본의 MID-NET 프로젝트와 PMDA 재심사제도 개정으로부터 실사용데이터 활용 경험에서 축적된 정보와 인프라 및 방대한 시범프로젝트 수행을 통해 획득한 자신감을 바탕으로 시판 후 안전관리 분야에서 규제적 의사결정을 위한 실사용 증거 생성을 가속화하고 있었다. 유럽에서는 유효성 평가를 위한 실사용증거를 생성하기 위해서 질환 별 핵심 결과지표 세트를 확보하고자 다양한 임상영역별 프로젝트를 진행하고 있다. 또한 세 국가 공통적으로는 이해당사자들의 협력을 이끌어낼 수 있는 정당하고 투명한 재정이 안정적이고 지속적으로 확보되어야 함을 명시하고 있었다. 실사용데이터를 활용하기 위한 교육 및 컨설팅 관련 연구사업은 유일하게 유럽의GetReal 프로젝트가 조사되었다. 실사용데이터 및 실사용증거 관련 분야 인력의 부족함을 인식하여 교육 및 컨설팅 기반과 틀을 마련하여 전문가를 양성하는 것은 필수적이다.

각 국가의 연구사업 비교연구를 통하여 시범연구사업을 효율적으로 수행하기 위한 두 가지 모델의 주도방식을 확인할 수 있었다. 실사용데이터 및 실사용증거의 활용강화 촉진 법률을 제정하고 가이드라인 발행, 시범연구사업 주도, 제도 도입 시 주도방식은 중앙집권식 혹은 민간 자율형식으로 두 가지 모델의전략으로 분류할 수 있다. 대표적인 국외 현황으로 미국의 경우중앙집권식과 개별진행식의 혼합형태이며, 유럽의 경우 가이드라인을 개발하고 각 스폰서 및 CRO 개별로 진행하는 형태이며,일본의 경우 중앙집권형식을 갖추고 있다. 다양한 이해관계자들이 적극적으로 활용할 수 있는 기반을 마련하기 위하여 인프라구축을 위한 범부처 협력방안을 모색하는 과정 또한 필수적이다. 효율적이고 전략적인 실사용데이터 및 실사용증거 활용을 위해서는 다양한 부처에서 수행할 수 있는 기능을 범부처 차원에서 통합하고 조정하는 체계의 마련 및 활성화가 필요하다.

본 연구에서 실사용데이터 시범연구사업 현황을 파악하기 위해 미국 FDA, 유럽 EU, 일본 PMDA의 활용 현황을 상세하게 비교함으로써 국가별 운영 방식에 대한 이해도를 제고하고 어떠한 연구사업이 진행되고 있는지 살펴봄으로써, 국내 실사용데이터 제도 도입의 기반 마련을 위한 논의의 발판이 되기를 기대한다. 또한 본 연구 내용을 바탕으로 연구사업의 진행에 있어서 우선순위를 파악할 수 있다는 점에 그 의의가 있었다. 또한국가별 의약품 시장환경과 법령제도가 다를 뿐만 아니라 인프라 등에 차이가 있기 때문에 각 국가별 연구사업을 적절하게 벤치마킹을 한다면 국내 의약품 시장환경에 맞는 실사용데이터 관련 연구사업을 진행하고 기반을 마련할 수 있을 것이라고 사료된다. 국내에서의 실사용데이터 연구 및 활용을 증진시키고 글로벌 동향에 발맞추기 위하여 다음과 같이 두 가지 방안을 제안해보고자 한다.

첫째, 실사용데이터 관련 중장기에 걸친 단계적 연구개발을 추진하고 이로부터 확립된 로드맵에 근거하여 실현 가능성 있는 연구를 도출하기 위해 다양한 영역에서 분야별 전문가, 정부관련 기관 담당자, 국내 병원 내 전문가 간의 긴밀한 협업이 요구된다. 또한 국내 현실을 반영한 실사용데이터 제도 도입의 기반 마련을 위해서는 국내외 제약기업 담당자, 국내 병원 담당자, 정부기관 관련 전문가, 국내외 분야별 학회 전문가들의 입장 및 견해와 정보 공유가 활발하고 지속적으로 요구된다.

둘째, 범정부 차원의 역할에 대한 논의에서 가장 먼저 고려되어야 할 점은 국가차원의 문제해결을 국가정부가 주도할 것인지, 시장 또는 민간이 주도할 것인가를 선택하는 것이 우선시되어야 한다. 미국, 유럽, 일본 국가의 시범연구사업 현황을 살펴보았을 때도 범정부 차원 혹은 민간 차원에서의 운영방식에 있어 다양성을 찾아볼 수 있다. 따라서 미국, 유럽, 일본 국가의 실사용데이터로 활용되고 있는 시범연구사업들을 적절하게 벤치마킹하여 국내에서 도입될 수 있는 환경을 구축하는 것이 필요할 것이다.

결 론(Conclusion)

본 연구를 통해 미국, 유럽, 그리고 일본에서의 실사용데이터 시범연구사업 현황을 제시하고 비교하여, 국내 실사용데이터 관련 제도 도입을 위한 환경에 도움을 얻고자 국내에 적용 가능한 내용을 중심으로 시사점을 도출하고자 하였다. 현재, 국내 및 국외 제약업계에서는 의약품의 개발 단계부터 실제 환자에게 처방이 이루어진 이후까지 의약품 전주기에 걸쳐 의약품의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 실사용데이터 및 실사용증거의 활용이 요구되고 있다. 특히 , 실사용데이터 및 실사용증거는 보건의료분야에서의 정책 및 임상적 의사결정 과정에서 활용도가 증가할 것으로 전망된다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 2019년도 식품의약품안전처의 용역과제예산으로 수행되었으며 이에 감사의 말씀을 드립니다 (과제고유번호 : 19152 기획연702).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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February 2020, 64 (1)
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