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Impact of an Infliximab Biosimilar on Utilization and Expenditure of TNF-α inhibitors in South Korea
Yakhak Hoeji 2020;64(1):39-46
Published online February 29, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Yunha Noh§, Dongwon Yoon§, and Ju-Young Shin#

School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
Correspondence to: Ju-Young Shin, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do, South Korea
Tel: +82-31-290-7702, Fax: +82-31-290-8800 E-mail: shin.jy@skku.edu
§These authors contributed equally to this work.
Received October 7, 2019; Revised December 19, 2019; Accepted December 31, 2019.
Abstract
Tumor necrosis factor α (TNF-α) inhibitor, biologics for immunosuppression, is widely used for various kinds of autoimmune disease and it has contributed to improving patients’ prognosis. With the expiration of its patent, biosimilars have emerged since September 2012 in South Korea. The competitive cost of biosimilars can lead to significant impact on national health insurance finance. Thus, we aimed to estimate budget impact of the introduction of infliximab biosimilar. Overall trends of utilization and expenditure among TNF-α inhibitors were presented using the National Health Insurance Service-National Sample Cohort database, between May 2011 and December 2013. We conducted segmented regression of interrupted time series analysis to evaluate impact of biosimilar introduction. Utilization and expenditure of TNF-α inhibitor had generally increased during study period. Both quantitative usage and drug expenditure of infliximab biosimilar have significantly increased, while those of etanercept have decreased, since the introduction of infliximab biosimilar. The estimated expenditure savings due to the introduction of infliximab biosimilar was about 52 billion won, which greatly contributed to the reduction of the price of the infliximab original rather than the reduction from the use of infliximab biosimilar. In conclusion, the introduction of biosimilar presented substantial savings of expenditure. Further study will be needed to assess comprehensive impact of other biosimilars introduction.
Keywords : Biologics, biosimilar, TNF-α inhibitor, budget impact, utilization study
서 론(Introduction)

Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) 억제제는 생물학적 면역억제제로, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 염증성 장질환과 같은 다양한 만성 자가면역질환의 치료와 환자의 예후 개선에 중대한 기여를 하고 있다.1) 이러한 TNF-α 억제제의 전세계 시장규모는 2017년 434억 달러에 달했고, 2026년까지 1811억 달러로 늘어날 것으로 예측되는 만큼, TNF-α 억제제의 치료적 지위와 그 가치는 널리 인정받고 있다.2) TNF-α 억제제 오리지널 바이오의약품의 특허 만료 이후, 바이오시밀러(biosimilar) 시장이 확대되기 시작했으며, 현재까지도 여러 성분과 제형으로 개발되고 있다. 바이오시밀러는, 바이오의약품의 복제의약품으로 이미 허가를 받은 품목(대조약)과 품질 및 비임상, 임상적 동등성이 입증된 생물의약품이며, 오리지널 바이오의약품에 비해 저렴한 비용으로 바이오의약품 처방에 대한 진입장벽을 낮추는 중요한 기능을 가진다.3) 바이오시밀러의 도입은 인구고령화와 맞물려 전세계적으로 문제가 되고 있는 정부의 의료보험 재정부담 증가 및 환자 의료비 부담을 경감시킬 수 있다.4,5)

바이오시밀러 도입으로 인한 의약품 사용현황과 의료비 재정영향을 분석한 국외 연구로, 동유럽 및 중앙 유럽지역에서 infliximab 바이오시밀러의 도입에 따른 재정영향을 바이오시밀러가 도입되지 않았을 경우와 비교하였을 때, 1530만 유로에서 2080만 유로에 이르는 절감효과를 보였다.6) 또한, bDMARDs (Biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs) biosimilars의 도입으로 인한 영국 보건의료시스템의 재정절감 효과를 분석한 결과 2년간 약 3880만 파운드의 누적 재정 절감이 있었다.7) 뿐만 아니라, 영국, 이탈리아, 프랑스, 독일의 류마티스 환자에 대한 infliximab 바이오시밀러의 5년간 재정영향을 모델링하여 분석한 결과, 바이오시밀러의 도입은 약 9600만 유로부터 4억 3300만 유로까지의 상당한 비용절감을 보였다.8)

국외의 바이오시밀러 의약품 사용 양상과 재정영향 분석 연구는 다양했으나, 국내 환경에서의 바이오시밀러 출시 전후의 바이오의약품의 약품비 절감 효과를 비교한 선행연구의 수는 매우 적었다. infliximab 바이오시밀러의 도입으로 인한 2011-2014년 간의 약품비 절감에 관한연구가 있었으며, 연구대상자에 대해 2013년, 2014년 각각 26만 달러, 39만 달러에 달하는 절감을 보였다.9) 해당 연구는 바이오의약품의 사용량 변화와 약품비의 증감을 연도별 수치로 제시하였지만, 증감에 미치는 요인들과 바이오시밀러 도입으로 인한 효과 크기를 정량적으로 제시하지는 못하였다. 이에 바이오시밀러 도입 외의 요인이 사용량 및 지출에 미치는 영향을 통제하고 바이오시밀러 도입으로 인한 즉각적 및 시계열적인 효과를 정량적으로 알아볼 필요가 있어 보인다.

이에 본 연구에서는 국내 인구집단을 대표할 수 있는 건강보험공단 청구자료를 활용하여, infliximab 바이오시밀러 도입 전후 TNF-α 억제제의 시계열적 사용 양상 및 지출 변화를 살펴보고, infliximab 바이오시밀러의 도입이 TNF-α 억제제의 사용양상과 재정에 미치는 잠재적 영향을 연구하고자 한다.

연구 방법(Research Methods)

연구 자료원

본 연구는 TNF-α 억제제의 사용 양상 및 약제비 지출을 파악하기 위하여, 전국민 모집단에서 약 2.1% 무작위 층화 추출된 국민건강보험공단의 2011-2013년 표본코호트자료를 활용하였다. 건강보험청구자료는 약물 처방 내역, 처치 내역, 병·의원이용내역, 건강검진 내역, 요양기관 정보를 개인식별이 불가능하도록 구축된 연구용 데이터베이스이다. 바이오의약품 및 바이오시밀러의 동일 성분명 경우에는 제품 보험코드를 활용하여 특정 상품명을 구분하였다. 2011년 5월부터 2013년 12월까지 총32개월 자료를 활용하여, Infliximab 바이오시밀러의 도입 시점인 2012년 9월을 기준 전후로 16개월씩을 관찰하였다. 본 연구에서는 2013년까지 자료 접근이 가능하여, Infliximab 바이오시밀러 도입 후 최대 16개월까지 관찰이 가능하고, 단절적 시계열구간회귀분석(segmented regression of interrupted time series) 수행을 위해, Infliximab 바이오시밀러 도입 전후 기간을 각각 16개월로 설정하였다.

연구 대상 및 약물

본 연구는 2011년 05월 이후 적어도 한 번 이상 연구대상 약물(TNF-α 억제제)을 처방 받은 적이 있는 환자를 대상으로 하였다. 연구대상 약물로는 2013년까지 대한민국에 시판 허가된 모든 TNF-α 억제제(오리지널 바이오의약품 및 바이오시밀러)를 대상으로 하였고,10) 해당 약물로 Original infliximab, Infliximab biosimilar, Original etanercept 및 Original adalimumab 총 4가지의약품이 포함되었으며, Certolizumab과 Golimumab의 경우에는 2013년 이후 급여된 의약품이기 때문에 연구대상 약물에서 제외하였다(Table 1).

Characteristics of study drugs

Drug Product ATC code Approval date Administration and Frequency Price of TNF-α inhibitors before/after the introduction of infliximab biosimilar DDD

Before After
Infliximab Original L04AB02 2006-11-01 IV infusion 557,732 390,412 3.75 mg
Biosimilar 2012-09-01 Every 4-8 weeks - 370,872

Etanercept Original L04AB01 2006-05-01 SC 121,991 (25 mg) 121,991 (25 mg) 7 mg
Twice-once weekly 201,474 (50 mg) 201,474 (50 mg)

Adalimumab Original L04AB04 2006-07-19 SC 434,289 434,289 2.9 mg
Every 2 weeks

All TNF-α inhibitors (original and biosimilars) approved in Korea until 2013.

The dened daily dose (DDD), which is dened by the World Health Organization (WHO) as the mean maintenance daily dose of a medicine for its principal indication in adult.

Abbreviation: ATC, Anatomical Therapeutic Chemical; DDD, Defined Daily Dose; IV, intravenous; SC, subcutaneous; TNF-α, Tumor Necrosis Factor.



약제 사용량, 지출 및 절감액

2011년 5월부터 2013년 12월까지 TNF-α 억제제의 전반적인 사용량 및 지출액 증감 양상을 살펴보기 위해, 월별 사용량 및 지출액을 시계열적으로 나타내었다. 또한 절대적인 사용량뿐만 아니라 상대적인 사용량을 보기 위해, 각 약제가 차지하는 월별분율을 산출하였다. 다른 종류 약물의 사용량을 동일한 기준으로 비교하기 위해 DDD (Defined Daily Dose)를 단위로 사용하였다. DDD는 World Health Organization (WHO)에서 정의된, 성인 기준 주요 적응증에 대한 약물의 하루 평균 유지 용량을 의미한다.11)

Infliximab 바이오시밀러 도입으로 인한 비용절감효과는 바이오시밀러 도입 이후인 2012년 9월부터 2013년 12월까지 총 16개월 기간 동안 산출하였으며, 절감액은 infliximab의 실제 지출액과 바이오시밀러 도입되지 않았을 경우 infliximab의 예상 지출액의 차이로 계산하였다. 바이오시밀러 도입되지 않았을 경우를 가정한 infliximab의 예상 지출액은 바이오시밀러 도입 이후original 및 infliximab biosimilar의 실제 지출액에 (바이오시밀러도입 전 original infliximab의 약가/바이오시밀러 도입 후 original또는 infliximab biosimilar의 약가)의 비를 곱하여 산출하였다. Infliximab 바이오시밀러 도입으로 인한 비용 절감액 산출식은 아래와 같다.

Savings={Actual cost for infliximab original after the introduction of biosimilar×(Price of infliximab original before the introduction of biosimilar/Price of infliximab original before the introduction of biosimilar)+Actual cost for infliximab biosimilar after the introduction of biosimilar×(Price of infliximab original before the introduction of biosimilar/Price of infliximab biosimilar before the introduction of biosimilar)}Actual cost for original and biosimilar infliximab after the introduction of biosimilar

본 연구는 국내 모집단의 약 2.1% 무작위 층화 추출된 표본자료를 사용하였으므로, 표본자료에서 산출된 절감액에 2.1%를 역산하여 전체 인구집단 기준의 절감액을 산출하였다(전체 인구집단 기준 절감액=표본자료에서 산출된 절감액/2.1%).

단절적 시계열 구간회귀분석(segmented regression of interrupted time series)

단절적 시계열 분석은 개입(intervention)의 효과를 평가하는 준실험적 접근법이다.12) 이는 개입 전후 여러 시점에서의 데이터를 측정 및 분석함으로써 정책 이외의 변수가 결과에 미친 영향을 통제하고, 분석 기간에 걸친 정책 효과 평가가 가능하며, 통제 집단 없이도 내적타당도 위협이 적다는 장점을 가진 연구방법이다. 구간회귀분석(segmented regression analysis)은 단절적시계열 연구에서 개입의 효과를 평가하는 검정력 높은 통계방법으로, 개입 시점 전후 단절성을 평가하여 시간에 따른 경향성을 통제할 수 있다.

본 연구에서는 infliximab 바이오시밀러의 도입을 기점으로, 도입 전후 약제 사용 및 지출 변화를 평가하기 위해, 단절적시계열 구간회귀분석 모델을 사용하였다. 사용 및 지출 변화 평가는 전체 TNF-α 억제제, original 의약품만 포함한 TNF-α 억제제 및 4가지 개별 약제별로 이루어졌다. 약제 별 사용량 및 지출액 변화는 아래 구간회귀식으로 측정하였으며, 크기(β2)와 기울기(β3)값으로 평가하였다.

Yt=β0+β1×time+β2×introduction of infliximab biosimilars+β3×time after introduction of infliximab biosimilars+et.

Yt는 월별 약제 사용량(DDD) 또는 지출액(원)의 추정 값을, β0는 절편을 나타낸다. β1는 infliximab 바이오시밀러 도입 이전회귀선의 기울기, β2는 infliximab 바이오시밀러 도입 직후 즉각적인 결과변수 값 변화의 크기, β3는 infliximab 바이오시밀러 도입 이후 회귀선 기울기 변화, et.는 오차항을 나타낸다. Time은 연구 관찰기간 전체에 대한 각 구간의 개월 변수(0-32), introduction of infliximab biosimilars는 이분형 변수(바이오시밀러 도입 전: 0, 도입 후: 1), time after introduction of infliximab biosimilars는 바이오시밀러 도입 이후의 개월 변수(0-16)이다. 단절적시계열 구간회귀분석은 많은 약물역학연구에서 표준 방법으로 사용되며, 계절성(seasonality)과 자기상관성(autocorrelation)을 고려해야 한다. 하지만 본 연구 대상 약물인 TNF-α 억제제는 만성적 자가면역질환에 지속적으로 쓰이는 치료제이기 때문에, 계절성을 나타내지 않을 것이라 판단하였으며, 자기상관성을 확인하기 위해, 자기회귀누적이동평균(autoregressive integrated moving average, ARIMA) 모델을 적용하고 Durbin-Watson statistics을 확인하였다. 본 연구는 성균관대학교 생명윤리위원회의 승인을 받아 수행되었으며(SKKU 2019-12-002), 모든 통계분석은 SAS ver 9.4 (SAS Institute Inc; Cary, North Carolina)를 이용하여 수행하였다.

결 과(Results)

TNF-α 억제제 월별 사용량 변화 양상

2011년 5월 1일부터 2013년 12월 31일까지 총 32개월 간의 관찰기간 동안, 우리나라 전체 인구집단의 약 2.1%가 무작위 층화 추출된 데이터베이스에서, TNF-α 억제제를 처방 받은 환자수는 infliximab original, infliximab biosimilar, etanercept 및 adalimumab에서 각각 100, 15, 120, 113명이었고, 처방 건수는 3183, 273, 7171, 5528건이었다. 2011년 5월부터 2013년 12월까지, infliximab original, etanercept 및 adalimumab의 사용량은 모두시간이 지남에 따라 전체적으로 증가하는 경향을 보였으며, infliximab original와 adalimumab는 infliximab biosimilar가 도입된 2012년 9월 후에도 증가 추세인 반면, etanercept는 증가 추세를 보이지 않았다. 2012년 9월에 허가 및 급여를 받은 infliximab biosimilar은 급여 시점 이후 3개월까지는 사용 기록이 나타나지 않다가 2013년 1월부터 사용량이 증가한 것을 볼 수 있었다(Fig. 1(A)).

Fig. 1. Monthly change in the utilization and expenditure of TNF-α inhibitors between May 2011 and December 2013.

*Dotted line indicates the time of introduction of infliximab biosimilar. Abbreviation: DDD, Defined Daily Dose; TNF-α, Tumor Necrosis Factor.



TNF-α 억제제 월별 지출액 변화 양상 및 절감액

TNF-α 억제제 지출의 경우에도 TNF-α 억제제 사용량 변화와 유사한 패턴을 관찰할 수 있었는데, adalimumab은 전체 기간 동안 증가 추세를 보였으며, infliximab biosimilar는 도입 후증가 추세를 보였다. etanercept은 2012년 9월 이전까지 증가하는 추세를 보이다가, infliximab biosimilar 도입 이후 증가 추세를 보이지 않았다. 앞서 언급한 TNF-α 억제제들의 사용량 및 지출 간의 패턴이 유사하게 나타난 반면, infliximab original의 경우에는, infliximab biosimilar 도입 직후 지출이 큰 폭으로 감소하였고, 이후 지출이 조금씩 증가하는 경향을 보였으나, 사용량 증가 폭에 비해서 지출은 작은 증가 폭을 보였다(Fig. 1(B)).

Fig. 2는 연구 관찰기간 동안 TNF-α 억제제의 총 사용량(단위: 1,000 DDD)과 그에 대한 각 약제 별 사용 분율(%)을 월별로 나타낸 것이며, TNF-α 억제제의 총 사용량은 2011년 5월13,109 DDD에서 2013년 12월 27,183 DDD로, 32개월 사이에 약 2배가 증가하였다. 각 약제가 차지하는 월별 분율 변화를 살펴보면, infliximab biosimilar은 2013년 1월 4.5%, 2103년 12월11.5%로 시장 도입 후 뚜렷한 증가를 관찰할 수 있었으며, etanercept는 2011년 대부분의 사용 분율이 25% 이상을 웃도는 반면, 2013년 19%까지 감소하는 등 전체 TNF-α 억제제 사용량중 etanercept가 차지하는 분율이 점차 감소하는 것을 볼 수 있었다.

본 자료원에서 2012년 9월 이후 16개월 동안 infliximab original과 infliximab biosimilar의 실제 지출액은 각각 221,711만원, 28,486만원이었으며, 절감비용은 [221,711만원×(557,732원/ 390,412원)+28,486만원×(557,732원/370,872원)]−(221,711만원+ 28,486만원)=109,372만원으로, 약 11억의 비용 절감효과가 나타났다. Infliximab original과 infliximab biosimilar 각각에서는 95,019만원, 14,352만원의 절감효과를 보였다. 전체 인구집단 기준으로 절감액은 109,372만원/2.1% = 5,208,190만원으로 약 521억원으로 산출되었다.

Fig. 2. Monthly proportion of the utilization of TNF-α inhibitors between May 2011 and December 2013.

*Infliximab biosimilar was approved in Korea in September 2012. Abbreviation: DDD, Defined Daily Dose; TNF-α, Tumor Necrosis Factor.



TNF-α 억제제 사용량 변화에 대한 단절적 시계열 분석

TNF-α 억제제 사용량(DDD)에 대한 단절적 시계열 구간회귀분석(Segmented Regression of Interrupted Time Series) 결과, infliximab biosimilar 도입 이전 사용량 기울기(β1)은 etanercept 및 adalimumab에서 통계적으로 유의한 증가를 보였으나(etanercept,+134 DDD; adalimumab, +161 DDD), infliximab original은 통계적으로 유의한 증가를 보이지는 않았다(Table 2). Infliximab biosimilar 도입에 의한 즉각적인 사용량 변화 크기(β2)는, 모든TNF-α 억제제에서 유의한 변화가 없었으며, infliximab biosimilar도입 이후 사용량 기울기(β3)는 etanercept에서 유의한 감소를 보였고(-100 DDD), infliximab biosimilar에서 유의한 증가를 보였다(+193 DDD). Original TNF-α 억제제, infliximab original 및 adalimumab의 사용량은 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.

Interrupted time series regression analysis of change in the utilization of iniximab, etanercept, and adalimumab

TNF-α inhibitors Original TNF-α inhibitors Infliximab original Infliximab biosimilar Etanercept Adalimumab
β0 (Intercept) 11,608* 11,608* 5,722* -290 3,156* 2,731*
β1 (slope) 393* 393* 98 134* 161*
β2 (level) 408 838 734 -272 590
β3 (slope) 71 -133 47 193* -100* -80

Coefficient (Coeff.) units are in total used dose/defined daily dose (DDD).

Infliximab original, etanercept and adalimumab

p<0.05 (significant)

Abbreviation: DDD, Defined Daily Dose; TNF-α, Tumor Necrosis Factor.



TNF-α 억제제 지출액 변화에 대한 단절적 시계열 분석

Infliximab biosimilar 도입 이전 지출액 기울기(β1)는, etanercept 및 adalimumab에서 통계적으로 유의하게 증가하였고 (etanercept, +442만원; adalimumab, +474만원), infliximab original은 값은 증가하였으나 통계적 유의성을 나타내지는 않았다(Table 3). Infliximab biosimilar 도입에 의한 즉각적인 지출액 변화 크기(β2)에서는, 사용량과 마찬가지로, 모든 TNF-α 억제제에서 유의한 즉각적 변화를 보이지 않았다. Infliximab biosimilar 도입 이후 지출액 기울기(β3)는 infliximab biosimilar에서 통계적으로 유의하게 증가한 반면(+263만원), 전체 및 original TNF-α 억제제와 etanercept은 유의한 감소를 보였으며(전체 TNF-α 억제제, −654만원; original TNF-α 억제제, −932만원; etanercept, −438만원), infliximab original과 adalimumab은 감소 값을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다.

Interrupted time series regression analysis of change in the expenditure of iniximab, etanercept, and adalimumab

TNF-α inhibitors Original TNF-α inhibitors Infliximab original Infliximab biosimilar Etanercept Adalimumab
β0 (Intercept) 30,890* 30,890* 11,610* -383 10,523* 8,756*
β1 (slope) 1,098* 1,098* 181 442* 474*
β2 (level) 490 1072 168 -598 1,502
β3 (slope) -654* -932* -278 263* -438* -216

Coefficient (Coeff.) units are 10,000 won.

Infliximab original, etanercept and adalimumab

p<0.05 (significant)

Abbreviation: DDD, Defined Daily Dose; TNF-α, Tumor Necrosis Factor.



Fig. 3는 infliximab original 지출액에 대한 단절적 시계열 및 infliximab biosimilar의 도입이 없었을 경우 지출액을 예측하기 위해 2012년 9월 이전 지출액 자료를 바탕으로 도출한 예상 지출액 회귀선을 나타낸 것이다. 바이오시밀러가 도입된 후 나타난 실제 지출액은 바이오시밀러가 도입되지 않았을 경우 예측된 지출액보다 더 감소한 것을 볼 수 있었다.

Fig. 3. The expenditure of original iniximab and segmented regression results before and after the introduction of iniximab biosimilar.
고 찰(Discussion)

본 연구에서는 건강보험자료를 이용하여 인플릭시맵 바이오시밀러 도입 전후의 약제 사용 과 약제 지출비용 패턴 및 바이오시밀러 도입 후 절감 비용을 산출하였다. TNF-α 억제제 사용량은 점차 증가하고 있으며, 관찰기간 32개월 동안 13,109 DDD (2011년 5월)에서 27,183 DDD (2013년 12월)로, 약 2배가 증가하였다. 총 지출액 역시 관찰기간 동안 35,589만원에서 59,151만원으로 증가하였다. 바이오시밀러 도입 이후 infliximab biosimilar의 사용량은 유의하게 증가하였고, etanercept의 사용량은 유의하게 감소하였으며, 지출에서도 같은 결과를 보였다. 인플릭시맵 바이오시밀러 도입으로 인한 절감비용효과는 약 11억원으로 추정되었으며, 이를 우리나라 전체 인구집단 기준으로 역산할 경우, 약 521억원으로 추정되었다.

Infliximab 바이오시밀러 도입 이후, 다른 성분 약제인 etanercept와 adalimumab은 사용량이 감소하였고(β3<0), infliximab original와 infliximab biosimilar의 사용량은 증가하였다(β3>0). Infliximab, etanercept 및 adalimumab은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 건선 등 적응증에 모두 치료적으로 동등한 위치를 가지므로, infliximab biosimilar 도입으로 infliximab original과infliximab biosimilar의 가격이 상대적으로 인하되어 이들의 사용량이 증가한 반면, etanercept 및 adalimumab의 사용량이 감소한 것으로 해석될 수 있다. 또한 2012년 11월 infliximab original에 어린이 및 청소년 크론병 및 중증도 활성 크론병 적응증이 추가되어, 이러한 적응증 확대가 infliximab의 사용량 증가에 영향을 미쳤을 수 있다. 이외 연구기간 내 약제의 적응증이 확대된 경우로 2013년 7월 adalimumab에서 다관절형 소아 특발성 관절염 및 궤양성 대장염이 적응증에 추가된 바 있으나, 기존에 infliximab과 etanercept에 있던 적응증이 추가되어, 2013년 7월이후 뚜렷한 증가 추세를 보이지는 않았다. 지출을 살펴보면, 바이오시밀러 도입 이후 original TNF-α 억제제의 지출이 유의하게 감소하였고, 개별 약제로 보았을 때 etanercept의 지출이 유의하게 감소하였다. Infliximab original의 지출은 감소하였으나 통계적으로 유의하지 않았는데, 이는 infliximab original의 비용절감 효과가 크더라도, 시간에 따라 사용량이 증가하여 절대적인 지출액이 크게 감소하지 않았기 때문으로 보인다.

본 연구 자료원에서 infliximab 바이오시밀러 도입 이후infliximab (original 및 biosimilar) 절감 비용은 약 109,372만원이었으며, 이는 약 2.1% 인구집단을 대상으로 산출된 비용이므로,우리나라 전체 인구집단 기준으로 역산하였을 때, 약 521억원의 절감효과를 예상할 수 있다. 절감효과는 2.1% 인구집단에서 infliximab original와 infliximab biosimilar 각각 221,711만원, 28,486만원이었으며, infliximab biosimilar 사용 증가로 인한 절감효과보다 infliximab original의 약가 인하로 인한 절감효과가 훨씬 크다는 것을 알 수 있었다. 한국에서는 바이오시밀러 약가의 상한금액으로 오리지널 바이오의약품 약가의 70%를 기준으로 두고 있으며, 오리지널 의약품의 가격도 바이오시밀러 등재이전의 가격 대비 70%로 인하된다.13) 이에 infliximab original의 가격은 infliximab biosimilar 도입 이후 Infliximab biosimilar의 도입은 infliximab original뿐만 아니라 etanercept과 adalimumab의사용량에도 영향을 미쳐 절감효과에 기여할 것으로 생각되지만, infliximab biosimilar 도입 이후 etanercept과 adalimumab의 약가변동은 없었으며, 다른 약제들로 인한 절감비용을 정확히 산출하기 위해서는 약제 별 적응증, 부작용 발생 차이, 기존 환자의 약제 변경, 신환자의 약제 도입 등 다양한 요소를 고려해주어야하기 때문에, 본 연구에서는 infliximab 내의 절감효과만 고려하였다. 또한, 보다 정확한 재정영향을 분석하기 위해서는 의약품비용 외 직접의료비용, 직접비의료비용, 약제의 급여기준 변화등도 고려되어야 한다. 예를 들어, infliximab biosimilar 도입 무렵의 2012년 11월 infliximab original의 ‘어린이 및 청소년 크론병’의 급여확대가 이루어져 infliximab의 사용량이 증가했을 가능성이 존재하나, 해당 적응증은 infliximab original의 허가사항에만 적용되고 infliximab biosimilar에서는 2015년 이후 늦게 적용되었다. 본 연구는 해당 기간에 근접한 단기간만을 관찰하였기 때문에 바이오시밀러 도입으로 인한 재정 절감 효과가 과소추정 되었을 수 있다. 또한, 앞서 언급하였듯이 infliximab 약제내 절감효과만을 고려하였기 때문에 infliximab 약가 인하로 인한 adalimumab 및 etanercept의 사용량 변화를 함께 고려한다면, 본 연구 결과로 산출된 기대절감비용보다 더 큰 절감효과를 보일 것이다. 정확한 재정영향 분석을 위해서는 추후 장기간의 더욱 심도 있는 연구가 필요할 것이다.

본 연구는 바이오시밀러가 재정 절감에 중요한 영향을 미친다는 국내·외 선행연구들과 일치하는 결과를 보였으며, 바이오시밀러 도입 후 각 약제 별 사용 변화 등 세부적인 내용에서는 국가간 차이를 다소 보였다.14),15),16),17) 2017년 영국에서 수행된 한 연구에서는 infliximab biosimilar 도입 후, infliximab biosimilars의 사용량이 증가하고, infliximab original의 사용량은 감소하였으며, 다른 TNF-α 억제제 사용량은 유의한 변화를 보이지 않았다.7) 국내에서는 infliximab biosimilar 도입 이후 infliximab biosimilar의 사용량은 증가하고, infliximab original의 사용량은유의한 변화를 보이지 않았으며, etanercept의 사용량이 감소하여 영국과는 다른 양상을 보였고, 이는 국가 간 다른 문화적, 제도적 또는 상업적 요소가 작용했을 것이라 예상된다. 또한 생물학적 제제의 선택에는 약가뿐만 아니라 약물 효과, 국소 및 전신적 이상반응, 투여 빈도, 투여 경로 및 감염 발생 등의 요소도 영향을 미치기 때문에 다양한 요소가 영향을 미쳤을 것이다.18)국내 선행연구에서는 2011-2012년을 infliximab 도입 전 2013-2014년을 infliximab 도입 이후의 기간으로 설정하여, 도입 전후의 infliximab의 연간 사용 환자 수, 사용된 바이알 수, 바이알당 평균 약제비를 산출하여 비교하였다. 환자 수는 연도 별로 증가하였으며, infliximab 내 약제 절감효과는 2013년 26달러, 2014년 39달러로 나타났다. 하지만 해당 연구는 infliximab original과 infliximab biosimilar을 구분하여 관찰하지는 않았으며, 연간 평균 비용을 산출하여 평균 지출액의 변화를 비교하였지만 바이오시밀러 도입으로 인한 효과를 측정할 수는 없었다.9)

본 연구에서는 바이오시밀러 도입으로 인한 국내 TNF-α 억제제 사용 및 지출 변화를 오리지널 바이오의약품과 바이오시밀러를 구분하여 약제 별 분석을 수행하였다. 또한, 국내 TNF-α 억제제 바이오시밀러 도입 효과를 정량적으로 확인하기 위해, 약물역학연구나 정책평가 연구에서 표준으로 사용되는 단절적시계열 구간회귀분석(segmented regression of interrupted time series)을 적용하여 바이오시밀러 도입 전후의 시계열적 변화 및 즉각적 효과크기를 추정하였으며, 자기상관성을 확인하기 위해 자기회귀누적이동평균(autoregressive integrated moving average, ARIMA) 모델을 적용하여 자기상관성이 없음을 확인하였다. 하지만 본 연구의 제한점으로는, 2013년까지의 자료만 사용하였으며, 이로 인해 infliximab 바이오시밀러 도입으로 인한 장기효과, etanercept 바이오시밀러 도입 이후 변화, certolizumab 및 golimumab신약 등 최근 트렌드는 관찰할 수는 없었다. 또한 표본자료를 활용하였기 때문에 국내 모든 TNF-α 억제제 사용 환자가 분석대상으로 포함되지는 않았다. 향후 전수자료를 활용하여 통계적타당성을 확보하고, 보다 정확한 결과를 산출하기 위한 연구가 진행될 수 있을 것이다.

결 론(Conclusion)

본 연구에서는 국내 인구집단을 대표하는 건강보험공단 청구자료를 활용하여, infliximab 바이오시밀러 도입 전후 TNF-α 억제제의 약제 별 사용 양상과 및 지출변화를 살펴보고, 바이오시밀러 도입으로 인한 비용 절감효과를 분석하였다. 바이오시밀러도입은 TNF-α 억제제 의약품 비용 절감에 매우 효과적이었으며, 오리지널 바이오의약품의 약가 인하로 인한 절감효과가 크게 작용하였다. 바이오시밀러 도입으로 인한 보다 정확한 비용절감효과를 추계하기 위해서는 추후 국내 모든 환자를 포함하는 전수자료를 활용하여, 직접의료비용, 직접비의료비용 및 간접비용 등을 고려한 재정영향분석 연구가 수행되어야 할 것으로 생각한다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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