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Clinical Responses and Follow-up Evaluation after Anti-TNF Treatment in Patients with Rheumatoid Arthritis at a Tertiary-care Hospital
Yakhak Hoeji 2020;64(1):28-38
Published online February 29, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Sun Hee Park*, In Choe**, and Eun Joo Choi**,#

*Department of Pharmacy, Chosun University Hospital
**Department of Pharmacy, College of Pharmacy, Chosun University
Correspondence to: Eun Joo Choi, Pharm.D, Ph.D, MBA, RPh, Department of Pharmacy, College of Pharmacy, Chosun University, 309 Pilmun-daero, Donggu, Gwangju, 61452, Republic of Korea
Tel: +82-62-230-6382, Fax: +82-62-222-5414 E-mail: ejchoi@chosun.ac.kr
Received December 6, 2019; Revised December 23, 2019; Accepted December 26, 2019.
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that causes joint damage and bone erosion. Antitumor necrosis factor (anti-TNF) agents are first-line biological Disease-Modifying Anti-rheumatic Drugs (DMARDs), which can reduce the disease activity of RA. The objective of this study is to evaluate and observe the clinical responses and parameters following anti-TNF administration. We analysed the medical records of patients who were administered anti-TNF agent for RA, from September 2012 to August 2015, retrospectively. The clinical responses (ESR, CRP, swollen joint count, tender joint count) and adverse effect monitoring factors (AST, ALT, white blood cell count, hemoglobin, neutrophils count, platelet count, serum creatinine) were observed before the drug administration, and follow-up observation were also made at 3, 9, and 15-month post-administration. 104 patients of 306 patients were selected based on inclusion and exclusion criteria, and were administered etanercept (n=38), adalimumab (n=46), and infliximab (n=20). After 3 months, the clinical response significantly decreased, regardless of the type of anti-TNF agents used, and the levels were maintained up to 15 months (p<0.05). Platelet, WBC and neutrophils count decreased after 3 months of anti-TNF agent administration, regardless of the type of anti-TNF agents used, and the levels were maintained up to 15 months (p<0.05). Serum creatinine showed constant increase over the course of 15 months. Further related multi-institutional prospective studies are needed to confirm and optimize the study.
Keywords : Anti-TNF agents, adalimumab, clinical responses, etanercept, follow-up evaluation, infliximab, Rheumatoid Arthritis
서 론(Introduction)

류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)은 활막의 염증으로 인해 관절의 부종과 압통을 동반하는 가장 흔한 염증성 질환의 하나로, 연골과 뼈의 파괴가 발생하고, 그 결과 관절의 손상과 영구적인 기능의 장애를 초래하는 질환이다.1,2) 류마티스 관절염의 평균 유병률은 전 세계 인구의 약 1% 정도로 추정되고 있으며, 지역 및 국민 건강 영양조사에 의한 국내 유병률도 약 1.4-2.1%로 조사되었다.3-5)

류마티스 관절염은 일단 관절 손상이 발생하면 관절의 손상회복이 비가역적이기 때문에 관절구조의 기능적 손상을 최소화하기 위해 MTX (Methotrexate) 단독 요법이나 DMARDs (Dis-ease modifying anti-rheumatic drugs) 병용 요법을 바로 시행하고 그 후 재평가를 통해 항종양괴사인자(Anti-tumor necrosis factor, anti-TNF)제제를 투여하여 빠른 시일 내에 임상적인 관해(remission) 및 낮은 질환 활성도(low disease activity)에 도달하는 것을 목표로 하고 있다.1,6,7) 류마티스 관절염 치료제로 승인 받아 사용되고 있는 infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab의 anti-TNF제제와 MTX의 병용은 여러 연구결과들에서 MTX를 단독 혹은 다른 DMARDs와 병용투여하는 것보다 질병의 호전률 및 약물의 반응률을 나타내는 ACR 20 (American College of Rheu-matology 20), ACR 50, ACR 70 반응률이 더 나은 것으로 조사되어, anti-TNF제제의 임상적인 효과를 보여주었다.1,8-11) 또한, anti-TNF제제는 만성 염증에서 강력한 항 cytokine작용으로 ESR(Erythrocyte sedimentation rate), CRP (C-reactive protein)을 감소시키고, lipoprotein spectrum 변형 및 죽상경화판(atherosclerotic plaque)의 형성 및 insulin resistance를 감소시켜 류마티스 관절염 환자의 심혈관 질환 발생 위험도를 낮춘다는 연구결과들에 근거하여, 심혈관 질환을 동반하고 있거나 발병 위험성이 높은 류마티스 관절염 환자에서 anti-TNF제제의 유용성이 더욱 제기되고 있다.12,13) Anti-TNF제제가 널리 사용되고 있기는 하나, 이에 대한 여러 한계점도 제기되어 왔다. Anti-TNF제제의 20% 질환호전율(20% improvement in disease activity)은 제제의 종류에 관계없이 약 70% 정도이나, 최대 30%정도의 환자가 임상 반응의 효과가 미흡하거나 부작용으로 인해 다른 종류의 제제로 교체하거나 투여를 중단하게 된다.14,15)

현재까지, anti-TNF제제에 대한 국내 연구는 각 anti-TNF제제의 단기간 임상적 효능 평가에 관한 연구와 감염 및 결핵의 발생 빈도에 관한 연구들은 있었으나, anti-TNF제제들 간의 임상반응 및 이에 영향을 미치는 요인들을 분석하고, 이를 장기간에 걸쳐 추적, 관찰 평가한 연구는 미흡한 상황이다.16,17) 이에, 본 연구에서는 anti-TNF제제를 투여 받은 류마티스 관절염 환자의 의무기록을 후향적으로 추적하여 DMARDs와 anti-TNF제제를 병용투여 한 후, 유효성 관련 인자 및 생화학적, 혈액학적 모니터링 인자들의 변화와 관련된 임상반응을 바탕으로 anti-TNF제제의 효능 및 안전성을 장기간에 걸쳐 추적 관찰해보고자 하였다.

연구 방법(Research Methods)

연구대상 모집 및 자료 분석

본 연구는 2012년 9월부터 2015년 8월까지 국내 한 상급종합병원 류마티스 내과외래에서 만성 류마티스 관절염(Chronic Rheumatoid Arthritis)진단을 받은 환자 중 DMARDs을 6개월 이상 투여하여도 증상에 호전을 보이지 않아 anti-TNF제제를 투여한 18세 이상의 성인을 대상으로 하였으며, anti-TNF제제를 투여 받은 이후 15개월간의 환자정보를 추적 조사하였다.

본 연구는 한 상급종합병원에서 수행한 단일기관 후향적 연구로, 연구병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받은 후(CHOSUN 2015-08-015) 진행되었다.

의무기록이 정확하게 기재되어 있지 않은 환자, 18세 이하의 소아 환자, 한 종류의 anti-TNF제제를 15개월 이상 지속적으로 사용하지 않은 환자, 투여 도중 다른 병원으로 전원하여 추적관찰이 불가능한 환자는 제외하였다.

본 연구는 anti-TNF제제를 투여 받은 환자의 의무기록을 활용하여 연구대상의 기본적인 배경, 병용 처방되는 약물, 투여된 anti-TNF제제, 기저 질환, 임상 반응결과, 생화학적, 혈액학적 임상수치를 포함한 환자의 정보를 조사하는 후향적 연구로 진행되었다. 임상 반응을 평가하기 위해 약물 투여 전과 투여 3, 9, 15개월 후의 종창 및 압통 관절수(swollen joint count & tender joint count)의 변화, 조조강직 시간의 변화, ESR, CRP, RF (Rheumatoid factor)의 변화를 관찰 평가하였다.18) 미국 류마티스학회(ACR)가이드라인에서 제시하는 임상 반응률은 ACR 20 (American College of Rheumatology 20)을 기준으로 anti-TNF제제를 투여 후 종창 및 압통 관절수가 20%이상 감소하고, 다음의 5가지 항목 중 세 가지 이상에서 20%의 개선효과가 나타나는 것으로 정의된다.6,21)

5가지 항목:

  • ① 통증(pain)

  • ② 환자 종합평가(patient global assessment)

  • ③ 물리적 종합 평가(physical global assessment)

  • ④ 자가 평가된 물리적 장애(self assessed physical disability)

  • ⑤ 초기진행 반응의 정도(levels of acute phase reactant)

그러나 본 연구에서는 환자의 종합평가에 대한 정보를 의무 기록에서 알 수 없어서 국내 요양급여 기준에서 제시한 anti-TNF제제 투여 후 평가방법 항목에 포함되는 임상수치 변화를 중심으로 관찰 평가하였다.

Anti-TNF제제 투여 후 안전성 분석을 조사하기 위해 간기능의 변화와 관련된 AST (Aspartate aminotransferase), ALT (Ala-nine aminotransferase)를 조사하였고, 혈액학적 부작용을 조사하기 위해 WBC (white blood cell) count, Hg (hemoglobin), neu-trophils count, platelet count를 조사하였으며, 신기능 지표인 Scr (serum creatinine)의 변화를 조사하였다. 그 외, 의무기록에 기록된 내용을 바탕으로 anti-TNF제제를 투여 하는 도중 발견된 부작용과 관련된 모든 자료들을 조사하였다.15)

Anti-TNF제제는 연구 당시 국내에서 류마티스 관절염의 치료로 승인을 받은 제제 중, 본 연구 기관에서 사용 중인 etanercept (Enbrel 25 mg, 50 mg prefilled, Pfizer), adalimumab (Humira 40 mg prefilled, Abbvie), infliximab (Remicade 50 mg vial, Jan-ssen Korea) 세 군으로 나누어 조사하였고, 각각의 임상수치에 대한 자료는 anti-TNF제제에 관한 보건복지부 고시를 기준으로 이들 약제를 투여하기 전의 시점과 사용 후 처음 3개월에 임상결과 및 생화학적 검사 수치를 평가 하였으며, 이후 지속적으로 6개월마다 이들 지표를 평가하였다.18-20)

통계방법

수집된 자료는 SPSS 21.0 (PASW statistics)을 사용하여 통계분석을 진행하였다. 연구대상의 기본특성 중 불연속변수(범주형변수)에 대한 비교 분석은 빈도(n)와 비율(%)로 표현하였고, 연속형 변수의 평균 비교를 위해 평균±표준편차로 표현하였으며, 이를 위해 빈도분석, 교차분석 또는 t-test의 통계법이 이용되었다. 그룹(그룹이 3개 이상)과 시간에 따른 모니터링 지표들의 비교는 반복측정 분산분석(repeated two-way ANOVA test)을 통하여 분석하였으며, 모든 통계 분석에 대한 유의수준은 p<0.05일 때, 통계적으로 유의하다고 판단하였다.

결 과(Results)

연구대상군의 anti-TNF제제 투여에 따른 분류

조사 병원에서 anti-TNF제제를 15개월 이상 투여 받은 환자 총 306명 중 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 크론병(Crohn's disease), 18세 미만의 소아환자에서 anti-TNF제제를 투여 받은 182명을 제외한 124명이 류마티스 관절염의 치료 목적으로 anti-TNF제제를 투여 받았다. 이 중 의무기록에 약물을 투여하는 도중 타 병원으로 전원을 희망하여 전원 되었다는 기록이 있는 환자 10명, 의무기록의 내용이 정확하지 않아서 본 연구에 적합하지 않은 환자 10명을 제외한 총 104명의 환자를 연구대상에 포함시켰다(Fig. 1).

Fig. 1. Flow diagram of steps in the selection of study subjects.

연구대상군의 임상적인 특성

전체 연구대상 306명 중에서 15개월 동안 지속적으로 anti-TNF제제를 투여한 연구대상은 104명으로 etanercept를 투여 받은 군은 38명이었고 adalimumab을 투여 받은 군은 46명, inflix-imab을 투여 받은 군은 20명이었다. Etanercept는 50 mg을 일주일에 1회 피하 주사하였고, adalimumab은 40 mg을 이 주일에 한 번씩 피하 주사하였으며, Infliximab은 3-5 mg/kg을 초회 투여 후 2주, 6주 후에 정맥 투여 한 후, 8주마다 투여하였고, 각각의 anti-TNF제제는 MTX 또는 DMARDs과 병용하여 약물을 투여하였다. 조사대상의 평균 나이는 56.34±11.39세이었고, 각 약물 별로 평균나이 차이를 보이지 않았다. 기저질환은 chronic gastritis가 35.58%로 가장 많았으며, 고혈압, 당뇨, 심혈관질환도 각각 9.20, 16.56, 5.52%으로 조사되었다(Table 1).

Baseline characteristics of the patients

Variable Total Adalimumab Etanercept Infliximab p-value
Sex Male 37 (35.60) 16 (43.24) 16 (43.24) 5 (13.51) 0.43
Female 67 (64.40) 30 (44.77) 22 (32.83) 15 (22.38)

Age (Years), mean±SD 56.34±11.39 56.74±12.00 56.97±11.54 54.20±9.86 0.65

RA duration (Months) 111.21±80.14 130±84.14 93±49.00 102±53.11

Use of Anti-TNF (Months) 56.13±63.06 62.28±78.69 41.45±43.13 69.9±50.44

Underlying diseases n, (%) Hepatitis 4 (2.45) 2 (50) 2 (50) - 0.60
DM 27 (16.56) 13 (48.14) 10 (37.03) 4 (14.81) 0.78
CVD 9 (5.52) 6 (66.67) 3 (33.33) - 0.22
HTN 15 (9.20) 8 (53.33) 3 (20.00) 4 (26.67) 0.15
Chronic gastritis 58 (35.58) 27 (46.55) 18 (31.03) 13 (22.41) 0.34
Osteoporosis 19 (11.65) 8 (42.10) 7 (36.84) 4 (21.05) 0.38
기타 31 (19.01) 13 (41.94) 11 (35.49) 7 (22.58) 0.97

ESR (mm/hr), mean±SD 63.8±28.10 62.26±29.01 65.26±24.22 64.55±33.69 0.88
CRP (mg/dL), mean ±SD 2.90±2.86 3.10±3.12 2.86±2.84 2.53±2.33 0.86
MS (min), mean±SD 80.07±46.01 88.61±52.54 84.08±37.00 52.80±35.82 0.21
SJC, mean±SD 20.56±6.99 21.76±7.29 19.63±6.93 19.55±6.31 0.30
TJC, mean±SD 20.05±7.33 20.67±7.53 19.61±7.26 19.45±7.28 0.74
Large joint, mean±SD 6.34±2.38 6.35±2.40 6.21±2.57 6.55±2.09 0.88
RA factor (IU/mL), mean±SD 129.69±181.26 105.55±157.33 0.87±0.34 140.77±192.71 0.35

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

RA, Rheumatoid arthritis; Anti-TNF, anti-Tumor necrosis factor; DM, Diabetes Mellitus;

CVD, Cardiovascular disease; HTN, Hypertension; ESR, Erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; MS, Morning stiffness; SJC,

Swollen joint count; TJC, Tender joint count.



Anti-TNF제제를 투여하기 전, 연구대상은 코르티코스테로이드, NSAIDs, DMARDs, 위장관에 작용하는 약물, 엽산 등을 복용하고 있었다. 코르티코스테로이드는 평균 6.75±2.25 mg의 프레드니솔론을 복용하고 있거나, 8.83±3.47 mg의 deflazacort를 복용하고 있었다. NSAIDs는 50.9%가 2가지 이상의 약물을 병용하여 복용하고 있었고, 가장 빈번하게 처방되고 있는 NSAIDs는 celecoxib를 단독으로 사용하거나 다른 NSAIDs와 병용하여 처방되었다. DMARDs은 평균 1.75±0.76개가 처방되고 있었고, MTX 단독으로 사용하거나 다른 DMARDs 과 병용하여 MTX를 복용하고 있었다. MTX는 10 mg을 1주일에 한번 경구 복용하는 경우가 59.34%로 가장 많은 비율로 처방되었고 7.5 mg을 1주일에 한번 경구 복용 하는 경우가 14.28%이었다. 만성적인 질병으로 인해 80.80%의 연구대상에서 위장관에 작용하는 약물을 복용하고 있었고, 40.47%가 PPI (Proton pump inhibitor) 계통의 약물을 처방받고 있었다. 연구대상 중 10.6%는 statin계통의 약물을 투여 받고 있었다(Table 2).

Analysis of prescription patterns before administration of anti-TNF

Variable Total Adalimumab Etanercept Infliximab
Corticosteroids Prednisolone, mean±SD 6.75±2.25 mg
Deflazacort, mean±SD 8.83±3.47 mg

NSAIDs n, (%) Celecoxib 27 (26) 17 (63) 8 (29.6) 2 (7.4)
AAP+tramadol 6 (5.8) 4 (66.7) - 2 (33.3)
Meloxicam 9 (8.7) 6 (66.7) 2 (22.2) 1 (11.1)
Naproxen 2 (1.9) - - 2 (100)
Celecoxib+AAP+tramadol 26 (25) 6 (23.1) 15 (57.7) 5 (19.2)
Celecoxib+zalmiddlerofen 3 (2.9) - - 3 (100)
Meloxicam+AAP+tramadol 10 (9.6) 7 (70) 2 (20) 1 (10)
Zalmiddlerofen 8 (7.7) 1 (12.5) 4 (50) 3 (37.5)
Aceclofenac+AAP+tramadol 2 (1.9) 1 (50) - 1 (50)
Zalmiddlerofen+tramadol 2 (1.9) 1 (50) 1 (50) -
Zalmiddlerofen+AAP+tramadol 4 (3.8) 2 (50) 2 (50) -
Aceclofenac 3 (2.9) 1 (33.3) 2 (66.7) -
Others 2 (1.9) - 2 (100) -

Number of DMARDs use , mean±SD 1.75±0.76 1.88±0.72 1.72±0.77 1.75±0.79

DMARDs n, (%) Methotrexate use 91 (87.5) 39 (42.85) 32 (35.16) 20 (22.2)
7.5 mg/week 13 (14.28) 3 (23.1) 3 (23.1) 7 (53.8)
10 mg/week 54 (59.34) 22 (40.7) 23 (42.6) 9 (16.7)
12.5 mg/week 17 (18.68) 10 (58.8) 4 (23.5) 3 (17.6)
15 mg/week 6 (6.59) 3 (50) 2 (33.3) 1 (16.7)
>15 mg/week 1 (1.09) 1 (100) - -
Hydroxychloroquine use 35 (33.65) 13 (37.1) 14 (40) 8 (22.9)
Leflunomide use 46 (44.2) 24 (52.2) 16 (34.8) 6 (13)
Other DMARDs use 44 (42.3) 22 (50) 14 (31.8) 8 (18.2)

Use of Statin n, (%) 11 (10.6) 5 (45.5) 2 (18.2) 4 (36.4)

Gastrointestinal medicine, n, (%) Total 84 (80.8) 33 (39.3) 33 (39.3) 18 (21.4)
Proton pump inhibitor 34 (40.47) 14 (41.2) 13 (38.2) 7 (20.6)
H2-blocker 6 (7.14) 3 (50) 2 (33.3) 1 (16.7)
Domperidone 2 (2.38) 1 (50) 1 (50) -
Rebamipide 18 (21.42) 11 (61.1) 6 (33.3) 1 (5.6)
Others 24 (28.57) 4 (16.7) 11 (45.8) 9 (37.5)

Use of folic acid, n, (%) 100 (96.2) 43 (43) 37 (37) 20 (20)

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

RA, Rheumatoid arthritis; anti-TNF, anti-Tumor necrosis factor; NSAIDs, Non-steroidal anti-inflammatory drug; DMARDs, Disease-modifying antirheumatic drugs; AAP, acetaminophen.



Anti-TNF제제의 임상 반응 결과 및 관찰 평가

Anti-TNF제제 투여 후 임상 반응의 평가 변수는 ESR, CRP, RF, SJC (swollen joint count), TJC (tender joint count), 조조강직시간(morning stiffness)으로 하였다. 임상 반응의 평가는 국내의 보험기준에 근거하여, 약물을 투여하기 전과 투여 후 3, 9, 15개월 후에 시행하였다.18-20) 연구 결과, anti-TNF제제 투여 후 15개월 동안(3, 9, 15개월)의 ESR, CRP, RF, SJC, TJC, 조조강직시간은 유의성 있게 감소하였다(Table 3).

Clinical response during 15 months of anti-TNF administration

Variable a) baseline 3 months 9 months 15 months p-value*
ESR (mm/hr) 64.39±28.03 34.70±23.75 30.13±25.78 31.94±26.58 0.00
CRP (mg/dL) 2.90±2.86 0.80±1.03 0.80±2.26 1.21±2.92 0.00
MS (min) 81.98±44.70 34.87±24.27 27.87±20.03 25.35±23.05 0.00
SJC (count) 20.70±6.99 8.25±4.93 6.11±4.76 5.63±5.38 0.00
TJC (count) 20.17±7.36 8.06±4.92 6.15±4.60 5.55±5.18 0.00
RF (IU/mL) 129.69±181.26 77.33±146.20 159.50±113.32 44.68±80.64 0.00

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

a) Values are means±standard deviation; ESR, Erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; RF, Rheumatoid factor; MS, Morning stiffness; SJC, swollen joint count; TJC, tender joint count.

: repeated measures ANOVA



Adalimumab, etanercept, infliximab을 투여한 군에서 시간의 흐름에 따라 ESR수치의 변화는 약물 투여 전(62.91±28.37 vs 65.26±24.22 vs 66.15±34.66 mm/hr)과 비교하여 3개월 후에는 유의하게 감소하였고(33.91±21.72 vs 31.53±24.63 vs 42.55±23.80 mm/hr) 9, 15개월 후까지 임상 반응 결과가 지속되었다. CRP의 시간에 따른 임상수치의 변화는 adalimumab과 etanercept을 투여전(3.09±3.11 vs 2.86±2.84 mg/dL)과 비교하여 3개월 후에는 현저히 감소하였고(0.67±0.89 vs 0.79±1.02 mg/dL) 9, 15개월 후까지 임상 반응 결과가 지속되었다. Infliximab을 투여한 후 CRP의 시간에 따른 변화는 투여 전(2.53±2.33 mg/dL)과 비교하여 3개월 후에는 1.09±1.34 mg/dL로 유의하게 감소하였으나 9개월후에는 임상 반응 결과가 유의하게 지속되지 않았다. ESR, CRP의 변화는 세 군간의 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.63, p=0.47). SJC의 시간에 따른 변화는 adalimumab, etanercept, infliximab을 투여한 군에서 투여 전(21.76±7.29 vs 20.03±6.96 vs 19.55±6.31)과 비교하여 약물 투여 3개월 후(8.35±5.22 vs 8.18± 4.84 vs 8.15±4.63)에 유의하게 감소하였고, 15개월 동안 임상 반응 결과가 지속되었다. TJC의 변화는 adalimumab, etanercept, infliximab을 투여한 군에서 투여 전(20.67±7.53 vs 19.95±7.35 vs 19.45±7.28)과 비교하여 약물 투여 3개월 후(8.02±5.03 vs 7.92± 4.81 vs 8.40±5.13)에 통계적으로 유의하게 감소하였고, 15개월후까지 임상 반응 결과가 지속되었다. 그러나 세 그룹간의 SJC, TJC의 변화는 유의한 차이는 보이지 않았다(p=0.62, p=0.83). 조조강직시간은 adalimumab을 투여 한 군에서는 약물 투여 전(90.78±51.70 min)과 비교하여 투여 3개월(35.78±28.88 min)에 유의하게 감소하여 9개월(25.07±18.73 min), 15개월(22.76±22.39 min)후까지 임상 반응 결과가 지속되었고, etanercept을 투여한 군에서도 약물 투여 전(85.26±35.067 min)과 비교하여 투여 3개월(39.61±18.54 min)에 유의하게 감소하여 9개월(32.11±16.01 min), 15개월(32.50±25.28 min) 후까지 임상 반응 결과가 지속되었다. Infliximab을 투여한 군에서의 조조강직의 시간에 따른 변화는 약물을 투여 전(55.50±34.10 min)과 비교하여 3, 9, 15개월 후(17.70±16.38 min)까지 지속적으로 유의하게 감소하였고, 세 그룹 간의 유의한 차이를 보였다(p=0.00). RF수치의 변화는 adalimumab과 etanercept을 투여한 군에서 투여 전(105.55±157.33 vs 153.07± 202.32 IU/mL)과 비교하여 약물 투여 3개월 후(36.05±60.72 vs 82.63±156.56 IU/mL) 유의하게 감소하였고, 9개월 후(36.73±61.68 vs 63.96±117.33 IU/mL)와 15개월 후(24.10±32.21 vs 51.21±81.08 IU/mL)까지 임상수치가 지속되었다. Infliximab을 투여한 군에서 약물을 투여 전(140.78±192.71 IU/mL)과 비교하여 투여 3개월 (162.20±218.28 IU/mL)에는 상승하였고, 9개월(103.40±174.89 IU/mL), 15개월 후(79.59±132.65 IU/mL)에 지속적으로 감소하여 유의한 변화를 보였으나, 세 그룹간의 유의한 차이는 보이지 않았다(p=0.18)(Table 4).

Changes in clinical response according to anti-TNF. (Baseline, 3, 9 and 15 months after administration)

Variable a) baseline 3 months 9 months 15 months p-value*
ESR (mm/hr) Adalimumab 62.91±28.37 33.91±22.72 29.72±18.83 31.0±23.05 0.00 0.63
Etanercept 65.26±24.22 31.53±24.63 25.42±26.50 31.58±29.76 0.00
Infliximab 66.15±34.66 42.55±23.80 40.05±35.32 34.80±28.90 0.00

CRP (mg/dL) Adalimumab 3.09±3.11 0.67±0.89 0.52±0.54 1.08±1.84 0.00 0.47
Etanercept 2.86±2.84 0.79±1.02 0.68±0.149 1.52±4.23 0.00
Infliximab 2.53±2.33 1.09±1.34 1.66±4.66 0.40±1.66 0.22

MS (min) Adalimumab 90.78±51.70 35.78±28.88 25.07±18.73 22.76±22.39 0.00 0.00
Etanercept 85.26±35.07 39.61±18.54 32.11±16.01 32.50±25.28 0.00
Infliximab 55.50±34.10 23.75±19.25 26.25±28.05 17.70±16.38 0.00

SJC (count) Adalimumab 21.76±7.29 8.35±5.22 5.93±4.16 6.13±6.00 0.00 0.62
Etanercept 20.03±6.96 8.18±4.84 5.79±4.66 5.24±5.53 0.00
Infliximab 19.55±6.31 8.15±4.63 7.10±6.18 5.20±3.33 0.00

TJC (count) Adalimumab 20.67±7.53 8.02±5.03 5.89±4.10 5.96±5.67 0.00 0.83
Etanercept 19.95±7.35 7.92±4.81 5.87±4.32 5.26±5.44 0.00
Infliximab 19.45±7.28 8.40±5.13 7.30±6.07 5.15±3.35 0.00

RF (IU/mL) Adalimumab 105.55±157.33 36.05±60.72 36.73±61.68 24.10±32.21 0.00 0.18
Etanercept 153.07±202.32 82.63±156.56 63.96±117.33 51.21±81.08 0.00
Infliximab 140.78±192.71 162.20±218.28 103.40±174.89 79.59±132.65 0.04

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

a) Values are means±standard deviation; ESR, Erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein; MS, Morning stiffness; SJC, swollen joint count; TJC, tender joint count; RF, Rheumatoid factor.

: repeated measures ANOVA



Anti-TNF제제의 안전성 평가

연구대상에서 anti-TNF제제를 투여하는 도중 발생한 부작용을 분석하였다. 부작용 지표는 간기능 지표, 혈액학적 지표, 신기능 지표를 나타내는 임상수치의 변화와 진료 시 심체검사나 문진을 통해서 발견되는 부작용을 구분하여 분석하였다.

1) Anti-TNF제제 투여 후 임상수치 관찰 평가

Anti-TNF제제 투여 후 간기능, 혈액학적, 신기능과 관련된 임상수치 변화를 관찰 평가하였고, 간기능과 관련된 AST, ALT의 변화는 15개월간(3, 9, 15개월)의 이들의 변화는 유의한 차이를 보이지 않았다. Anti-TNF제제 투여 후 혈액학적 지표인 WBC count, neutrophils count, Hg, platelet count의 임상수치의 변화는 15개월간 시간(3, 9, 15개월)의 흐름에 따라 유의한 차이를 보였다. WBC count의 변화는 약물 투여 전(9.40±2.68 103/µL)과 비교하여 3개월 후(8.38±3.15 103/µL), 15개월 후(8.30±2.98 103/µL)에 지속적으로 감소하여 유의한 변화를 보였고, Neutrophils count의 변화도 anti-TNF제제 투여 전(6.26±2.65 103/µL)와 비교하여 시간의 흐름에 따라 변화하여 투여 15개월 후(4.95±2.56 103/µL)에 유의성 있게 감소하였다. Hemoglobin 수치의 변화는 약물 투여 전(12.06±1.50 g/dL)과 비교하여 약물 투여 3개월 후(12.08± 2.86 g/dL)와 9개월(12.68±2.13 g/dL), 15개월 후(12.40±2.13 g/dL)에 유의한 변화를 보였고, platelet count도 연구대상에서 약물을 투여 전(368.98±124.90 103/µL)과 비교하여 시간의 흐름에 따라 약물 투여 15개월 후(292.76±108.96 103/µL)에 유의하게 감소하였다(Table 5).

Clinical response related to liver function, hematology, renal function during 15 months of anti-TNF administration

Variable a) baseline 3 months 9 months 15 months p-value*
AST (U/L) 19.17±6.57 23.60±30.90 25.54±44.98 22.44±12.34 0.44
ALT (U/L) 18.71±10.01 24.84±40.18 22.21±28.24 19.82±10.65 0.44
WBC (103/µL) 9.40±2.68 8.38±3.15 8.29±2.78 8.30±2.98 0.00
Neutrophils (103/µL) 6.26±2.65 4.19±3.31 4.55±2.82 4.95±2.56 0.00
Hg (g/dL) 12.06±1.50 12.08±2.86 12.68±2.13 12.40±2.13 0.04
Platelet count (103/µL) 368.98±124.90 305.35±115.55 299.55±97.02 292.76±108.96 0.00
Scr (mg/dL) 0.95±0.46 0.88±0.63 1.01±0.60 1.04±0.86 0.02

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

a) Values are means±standard deviation; AST, Aspartate aminotransferase; ALT, Alanine aminotransferase; CBC, complete blood cell count; WBC, White blood cell; Hg, Hemoglobin; Scr, Serum creatinine.

: repeated measures ANOVA



Adalimumab을 투여 한 군에서 약물투여 3개월과 9개월 후에AST 수치가 상승하였으나, 세 군 간의 AST 수치의 변화는 유의하지 않았다(p=0.54). ALT의 임상수치의 변화는 adalimumab을 투여한 군에서 투여 3개월 후 상승하여 9개월 후와 15개월 후에 점차 감소하였으나, 세 군 간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(p=0.35).

Anti-TNF제제 종류에 따른 WBC count, neutrophils count, hemoglobin (Hg), platelet count의 약물 투여 전, 투여 후 3개월, 9개월, 15개월 후의 임상수치 결과는 통계적인 유의성은 관찰되지 않았다. Anti-TNF제제 투여 후 serum creatinine의 수치 변화는 약물 투여 전(0.95±0.46 mg/dL)과 비교하여 시간의 흐름에 따라 투여 9개월(1.01±0.60 mg/dL)과 15개월 후(1.04±0.86 mg/dL)에유의성 있게 상승하였으나, 세 군간의 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 6).

Changes in clinical response related to liver function, hematology, renal function according to anti-TNF. (Baseline, 3, 9 and 15 months after administration)

Variable a) baseline 3 months 9 months 15 months p-value*
AST (U/L) Adalimumab 18.44±6.25 27.14±45.74 31.53±68.44 22.66±15.24 0.24 0.54
Etanercept 19.74±6.86 22.10±12.54 22.13±8.43 22.38±7.59 0.32
Infliximab 19.65±6.87 18.89±7.03 19.23±5.10 22.10±13.23 0.55

ALT (U/L) Adalimumab 19.07±8.29 31.97±57.56 28.57±41.03 21.56±12.81 0.12 0.35
Etanercept 18.60±12.35 20.39±19.62 17.32±9.11 18.12±9.49 0.74
Infliximab 18.11±9.21 17.44±7.90 17.25±7.98 19.13±6.56 0.76

WBC (103/µL) Adalimumab 9.71±2.77 8.19±3.07 8.38±3.14 8.33±3.05 0.00 0.15
Etanercept 8.91±2.80 7.71±2.73 7.68±2.50 8.12±3.44 0.02
Infliximab 9.60±2.19 10.07±3.60 9.24±2.15 8.55±1.69 0.08

Neutrophils (103/µL) Adalimumab 6.25±2.65 3.59±3.11 4.20±3.16 4.86±2.73 0.00 0.10
Etanercept 6.26±2.31 4.05±2.38 4.27±2.50 5.01±2.38 0.00
Infliximab 6.34±2.59 5.86±4.66 5.87±2.27 5.03±2.59 0.22

Hg (g/dL) Adalimumab 12.15±1.70 12.12±3.06 12.65±2.78 12.42±2.71 0.50 0.95
Etanercept 12.00±1.32 11.85±3.12 12.68±1.53 12.43±1.66 0.15
Infliximab 11.96±1.40 12.42±1.68 12.75±1.33 12.27±1.36 0.00

Platelets (103/µL) Adalimumab 370.43±120.24 301.46±117.21 294.91±96.82 292.50±110.15 0.00 0.94
Etanercept 365.79±107.81 295.45±108.77 296.82±81.07 282.66±86.38 0.00
Infliximab 371.70±166.29 333.10±125.50 315.40±125.25 312.55±143.08 0.01

Scr (mg/dL) Adalimumab 0.89±0.16 0.76±0.36 0.92±0.22 0.93±0.23 0.00 0.20
Etanercept 1.03±0.72 1.05±0.93 1.14±0.95 1.28±1.38 0.08
Infliximab 0.94±0.20 0.83±0.31 0.95±0.18 0.86±0.20 0.17

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

a) Values are means±standard deviation; AST, Aspartate aminotransferase; ALT, Alanine aminotransferase; CBC, complete blood cell count; WBC, White blood cell; Hg, Hemoglobin; Scr, Serum creatinine.



2) Anti-TNF제제 투여 후 조사된 부작용

Anti-TNF제제 투여 후 조사 된 부작용은 감염과 관련된 증상, 주사부위의 반응(injection site reaction, ISR), 정맥주사 시 반응(infusion reaction), 신경계통 반응 등 연구대상이 약물을 투여 하는 도중에 나타난 의도하지 않은 반응을 의무기록을 토대로 조사하였다. 소양감, 가려움증 등의 주사부위 반응(Injection site reaction)은 etanercept를 투여한 군(53.3%)에서 가장 많이 발견되었으며, 대부분 항히스타민제를 단회 투여하여 증상을 조절하였다. 경미한 감염으로 분류한 요로감염, 상기도 감염, 인후염, 후두염의 부작용은 anti-TNF제제 투여 도중 30건이 관찰되었고, adalimumab을 투여 한 군에서 가장 많이 발견되었다. Herpes zoster virus infection, 결핵과 같은 심한 감염은 4건이 조사되었고, adalimumab을 투여한 군과 etanercept를 투여한 군에서 발견되었다. Etanercept을 투여 도중 1건의 결핵의 재활성화가 관찰되었고, 이는 INAH, rifampicin, ethambutol, pyridoxine의 약물을 투여하였다. 복부통증, 설사 등의 소화기계 부작용은 adalimumab을 투여 한 군(46.2%)에서 가장 많이 발견되었고, 정맥주입반응은 infliximab을 투여 도중 2명의 연구대상에서 관찰되었다. 그외 몸무게 감소, 전신쇠약, 불면증 등의 부작용이 anti-TNF제제를 투여하는 도중에 발견되었다. Anti-TNF제제를 투여하는 도중발견된 부작용을 분류한 결과를 Table 7에 제시하였다.

Side effects during anti-TNF administration

Variable n, (%) Total Adalimumab Etanercept Infiximab
Injection site reaction, 15 5 (33.3) 8 (53.3) 2 (13.3)
Mild infection UTI 6 3 (50.0) 1 (20.0) 2 (33.3)
URI 18 9 (50.0) 7 (38.9) 2 (11.1)
Sinusitis or Pharyngitis 6 5 (83.3) 1 (16.7) -
Severe infection 4 2 (50.0) 2 (50.0) -
Insomnia 8 2 (25.0) 3 (37.5) 3 (37.5)
General weakness 6 2 (33.3) - 4 (66.7)
Abdominal pain, diarrhea 13 6 (46.2) 3 (23.1) 4 (30.8)
Weight loss 4 2 (50.0) - 2 (50.0)
Osteoporosis 7 1 (14.3) 2 (28.6) 4 (57.1)
Infusion Reaction 2 - - 2 (100.0)
Others 18 8 (44.4) 5 (27.8) 5 (27.8)

All groups received concomitant administration of anti-TNF agents and DMARDs.

UTI, urinary tract infection; URI, upper respiratory infection.


고 찰(Discussion)

류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)은 관절의 부종과 심한 통증, 강직을 특징으로 하는 만성적으로 진행되는 전신성염증질환으로, 연골과 골파괴로 인해 관절의 기능 소실과 변형을 초래하고, 심혈관 질환 등의 합병증와 연관된 사망률이 증가할 수 있다.1,2) 따라서, 관절의 손상을 최소화 하고 질병의 예후를 좋게 하기 위한 치료법으로 American College of Rheumatol-ogy/European League against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis (ACR/EULAR) 가이드라인에서는 DMARDs를 일정 기간 투여해도 증상의 변화가 없으면, anti-TNF제제를 일차 치료제로 선택하여 투여하도록 하고 있고, 국내의 류마티스 관절염 환자 치료에도 이와 같은 치료 가이드라인이 적용되고 있다.6,7,18) 국내의 anti-TNF제제를 투여한 후 장기간의 시간의 흐름에 따른 약물투여 후 임상반응 및 이에 대한 관찰 평가가 미흡한 시점에서, 본 연구는 국내의 3차 병원에서 anti-TNF제제를 사용하는 연구대상의 시간의 흐름에 따른 임상 반응의 변화와 임상수치를 관찰 평가하여 효능 및 안전성을 후향적으로 분석하고 이에 대한 영향인자를 조사하고자 하였다.

Anti-TNF제제를 투여하기 전 처방패턴은 ACR/EULAR 가이드라인에서 제시한 바와 같이, MTX를 포함한 1-3가지의 DMARDs를 사용 후에도 증상이 개선되지 않으면 anti-TNF제제인 etanercept, adalimumab 또는 infliximab를 DMARDs와 병용하여 사용하고 있었다.6,7) 9건의 처방에서 엽산이 MTX를 투여하지 않고 있는 연구대상에게 투여되고 있음이 조사되었으나, 이는 MTX를 투여한 경험이 있는 연구대상에서 엽산이 계속 처방되고 있는 것으로 조사되었다. 또한, 연구대상의 80.80%에서 위장관 관련약물을 사용하고 있었고, PPI 계통의 약물(40.47%)이 가장 많이 처방되었다. 이는 류마티스 관절염이 만성적인 질환으로, 본 연구에서도 평균 111±68.92 개월의 질병 이환 기간이 조사되었고, 이로 인한 장기적인 NSAIDs의 투여가 영향을 미쳤을 것이라 사료된다. NSAIDs의 투여 시 위장관 질환이나 위장관 출혈의 위험성 및 기왕력이 있는 환자는 celecoxib와 PPI를 병용 투여하도록 권고하고 있고, 심혈관 질환이 존재하거나 위험성이 있는 환자는 celecoxib가 심혈관 질환의 증상을 악화시킬 수 있기 때문에 naproxen, ibuprofen, piroxicam을 투여하도록 권고하고 있다.22) 본 연구에서도 53.90%의 연구대상이 celecoxib를 단독 혹은 다른 NSAIDs와 병용투여하고 있었다. 그러나, 심혈관 질환의 기저질환이 있는 연구대상도 celecoxib을 단독 혹은 다른 진통제와 병용 투여하고 있었다. 이는 ACR에서 제시하는 가이드라인과 다른 결과로, 연구대상들의 장기간 관찰 평가를 통해 심혈관 질환의 악화 여부를 추적해 볼 필요가 있다.

류마티스 관절염에서 anti-TNF제제 투여 후 임상 반응 결과를 평가하기 위한 연구 결과, 세 약물 모두에서 종창 및 압통 관절수, ESR 수치는 anti-TNF제제 투여 3개월 후에 유의하게 감소하여 15개월까지 임상 반응 결과가 지속되었다(Table 3, 4). 이는 ARMADA, ATTRACT 등의 여러 연구 결과에서 보여준 것과 같이 류마티스 관절염 환자에서 anti-TNF제제의 임상적 효능을 입증한 결과이다.8-11) 여러 연구에서는 ACR의 가이드라인에서 권고하는 바와 같이, ACR 20의 반응률을 조사하였으나,8-11)본 연구는 의무기록을 이용한 후향적인 연구로 환자 종합평가(patient global assessment), 물리적 종합 평가(physical global assessment), 자가 평가된 물리적 장애(self assessed physical dis-ability)에 대한 정보를 의무기록을 통해 알 수 없어서 정확한 ACR 20의 반응률을 구하기는 어려웠다.21) 그러나, 본 연구는 국내의 의료보험급여 기준에서 제시한 anti-TNF제제 투여 후 평가항목인 종창 및 압통 관절수(swollen joint count & tender joint count)와 ESR, CRP의 변화 양상을 약물 투여 전에 조사하고 급여 기준에서 제시한 투여 후 3개월, 9개월, 15개월 후의 임상결과를 관찰 평가하였다는데 의의가 있다고 할 수 있다. 최근 개정된 2015년 미국 류마티스학회(ACR)가이드라인에서도 초기에 MTX를 주축으로 하는 적극적인 항류마티스약제 치료가 강조될 뿐만 아니라 3~6개월간의 전통적인 항류마티스 약제 치료에 반응이 불충분하거나 높은 류마티스 인자, 높은 질병 활성도, 조기 관절 손상등의 나쁜 예후 인자가 있을 때 anti-TNF제제와 같은 생물학적 DMARD들을 보다 빨리 사용하도록 권장하는 추세이다. 또한, 류마티스 관절염으로 진단된 환자가 DMARD치료에 최소 3~6개월 이내에 반응하지 않을 경우, 류마티스 전문의에게 빨리 의뢰하는 것이 치료 결과에 매우 중요하다고 지속적으로 권고하고 있어서 초기의 anti-TNF제제 투여의 중요성을 강조하였다.22,23)

Anti-TNF제제를 사용 시 치료 효과가 불충분한 경우와 투여도중 부작용이 발현된 경우는 치료를 중단하는 주요 원인이 될 수 있다. Anti-TNF제제의 부작용으로는 주사 부위의 반응(injection site reaction, ISR), 정맥주사 시 반응(infusion reaction), 감염, 악성종양, 간기능 이상, 혈액이상, 신경계 이상, 심부전 등이 보고되고 있고, 부작용의 발생 빈도는 약물에 따라 차이가 있는 것으로 조사되었다.15) 홍반, 가려움증, 압통 또는 부종이 동반하는 주사 부위의 반응(injection site reaction, ISR)은 etanercept에서 많이 보고되고 있으며, infliximab은 정맥주사 시 반응(infusion reaction)이 etanercept이나 adalimumab보다 부작용 발생빈도가 높다고 보고되고 있다. 감염의 부작용은 infliximab이나 etanercept을 사용 시 adalimumab투여 시보다 부작용의 빈도가 높으며, infliximab이나 adalimumab 사용 시 etanercept 사용시 보다 결핵발병률이 더 높다고 최근 연구 결과들은 보고하고 있다. 또한, 범혈구 감소증이나 재생 불량성 빈혈 등과 같은 혈액학적 부작용은 etanercept나 infliximab에서 상대적 발생 빈도가 높고, B형이나 C형 간염의 활성화 빈도는 etanercept에서 상대적으로 낮은 것으로 연구되고 있다.15,24) 연구결과, 간기능과 관련된 AST, ALT의 시간에 따른 수치의 변화는 유의한 증가는 보이지 않았다. 본 연구대상 중 4명이 B형 간염으로 entecavir를 복용하고 있었고, anti-TNF제제 투여 후 시간에 따른 AST, ALT의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 만성 B형 간염의 환자에서 anti-TNF제제를 사용할 경우 항바이러스제의 예방적 사용이 B형 간염의 활성화를 예방한다는 최근의 연구결과들과 본 연구의 사례를 종합해 볼 때, anti-TNF제제를 투여하기 전, 환자의 기저질환 및 이에 대한 검사를 시행하여 예방적인 약물요법이 필요하리라 사료된다.25) 기존의 연구들에서 보고된 바와 같이, 본 연구에서도 anti-TNF제제 투여 후 호중구 수와 혈소판 수는 임상 수치가 비정상범위에 도달하지는 않았지만 약물 투여 3개월 후에 유의하게 감소하여 약물 투여 15개월 후까지 감소가 지속되었다. 따라서 anti-TNF제제 투여에서 초기에 적극적인 혈액학적 모니터링이 필요하다고 사료된다.

본 연구결과에서 감염의 발생빈도는 adalimumab을 투여한 군에서 55.8%가 보고되었으나, 89.4%가 상기도 감염이나 인후염등의 경한 감염이고, 항생제와 항히스타민제, 기타 증상 조절제를 통해 치료되었다. 주사 부위의 감염 또한, 15건(14.4%)이 발견되었고, 정맥주사 시 반응도 2건만이 보고되었다. 이는 이미 여러 연구결과들을 통해서 알려진 부작용임을 감안하여 약물 투여시 적절한 예방요법 및 치료(항히스타민제 주사 또는 경구투여)를 하고 있었기 때문으로 사료된다.

본 연구가 갖는 몇 가지 제한점은 환자의 전자 의무기록을 활용하여 후향적으로 자료를 수집분석하였기 때문에 일부 관찰 조사에 제한점이 있었다. 예를 들면, ACR 20반응률 조사에 필요한 환자 종합평가(patient global assessment)는 환자 설문지를 통해 얻을 수 있는 자료이고, 이에 대한 내용이 의무기록에 입력되지 않아서 정보를 수집할 수 없었다. 또한, 3차 단일 의료기관의 외래환자만을 조사대상으로 하였기 때문에 연구대상의 수가 제한적이고, 임상 수치 검사 간격이 입원환자에 비해 길고 의료보험 기준에 부합한 검사만 하기 때문에 필요한 정보를 얻는데 한계점이 있었다. 그러나 본 연구의 결과가 anti-TNF제제의 대표적인 성분 세 가지 성분을 종합적으로 비교 분석한 후 향적 연구이고, 국내 류마티스 관절염 환자를 대상으로 anti-TNF제제 치료 후 유효성 관련 인자 및 생화학적, 혈액학적 모니터링 인자들의 변화와 관련된 임상반응을 조사하고 이를 약 15개월 동안 장기간에 걸쳐 추적 관찰하여 평가하였다는 데 그 의의가 있다고 볼 수 있다. 최근 anti-TNF제제의 연구는 IRAK3, TLR signalling등의 유전적 다형성(genetic polymorphism)에 의해서도 약물의 반응성에 영향을 미친다는 연구결과가 보고되었다.26)따라서, anti-TNF제제의 장기간에 걸친 임상반응 결과를 보여주는 본 연구결과를 기반으로, 유전적 다형성(genetic polymorphism)에 대한 추가적인 연구는 약물을 선택함에 있어 환자 개인의 특성을 고려한 최적의 약물 정보를 제공할 수 있을 것이다. 향후 이를 뒷받침할 수 있는 류마티스 관절염 환자에서 항종양괴사인자 제제를 포함한 생물학적 DMARDs 치료의 유효성과 안전성에 대한 지속적이고 추가적인 전향적인 분석 연구가 더 요청된다.

결 론(Conclusion)

본 연구를 통해 DMARDs치료에 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자에서 anti-TNF제제 투여는 임상적 효능 평가항목인 종창 및 압통 관절수(swollen joint count & tender joint count)와염증수치의 직접인자인 ESR, CRP를 유의하게 감소시켜, anti-TNF제제의 임상적 효능이 확인되었으며, 장기간 유효성 관련 임상반응이 지속되는 것으로 나타났다. 이는 DMARDs치료에 반응하지 않은 류마티스 관절염 환자에서 초기부터 적극적인 anti-TNF제제 투여의 중요성을 시사하고 있다. 또한, anti-TNF제제투여 초기에 적극적인 혈액학적 모니터링과 감염에 따른 초기 예방 및 치료는 약물 투여에 따른 부작용을 최소화 할 수 있어 안전한 약물투여와 연관이 되는 것으로 나타났다.

Anti-TNF제제 투여 후 장기간의 임상반응을 추적, 관찰 평가한 본 연구 결과는 류마티스 관절염 환자에게 anti-TNF제제 사용 후 유효성과 안전성에 대한 임상 기초정보를 제공하고, 효과적이며 최적화된 약물치료에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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February 2020, 64 (1)
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