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Development of a Novel Ticagrelor Solid Dispersion-loaded Tablet with Enhanced Solubility
Yakhak Hoeji 2020;64(1):21-27
Published online February 29, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Hyung Ju Choi and Kyeong Soo Kim#

Department of Pharmaceutical Engineering, Gyeongnam National University of Science and Technology
Correspondence to: Kyeong Soo Kim, Department of Pharmaceutical Engineering, Gyeongnam National University of Science and Technology, 33 Dongjinro, Jinju 52725, South Korea
Tel: +82-55-751-3391, Fax: +82-55-751-3399 E-mail: soyoyu79@gntech.ac.kr
Received December 17, 2019; Revised December 19, 2019; Accepted December 26, 2019.
Abstract
The objective of this study was to develop a novel ticagrelor (TC) solid dispersion-loaded tablet with enhanced solubility. Numerous polymers and surfactant were screened, and then Kollidon VA64 and Poloxamer 407 were selected as a soluble polymer and a surfactant for preparing TC solid dispersions. Various solid dispersions were prepared by spraydrying process, and the physicochemical properties, solubility and dissolution profile were investigated. The TC solid dispersion consisted of TC, Kollidon VA64, Poloxamer 407 and colloidal silica at a weight ratio of 1/1/4/1, provided an amorphous drug and spherical particle shape. Moreover, it exhibited excellent solubility and dissolution rate compared to the TC. The TC solid dispersion-loaded tablet were prepared and their dissolution were evaluated compared to commercial TC tablet. The required time for complete release of the TC solid dispersion and the TC solid dispersion-loaded tablet were within 60 min and 8 hrs in various dissolution media. However commercial TC tablets showed low dissolution rate less than 10% in pH 1.2, 4.0 and 6.8 buffer up to 8 hrs. Thus, we successfully prepared the TC solid dispersion-loaded tablet for enhancing solubility of TC and this novel TC solid dispersion-loaded tablet could be a potential alternative for commercial TC tablet.
Keywords : ticagrelor, solid dispersion, tablet, solubility, dissolution
서 론(Introduction)

티카그렐러는 P2Y12 수용체의 길항제로 작용하여 혈소판 응집억제 효과를 나타내는 것으로 알려진 혈전증 치료제로1) 국내에서는 티카그렐러 해당량으로 60 mg 또는 90 mg을 함유하는필름코팅 제형인 브릴린타정TM(한국아스트라제네카)으로 시판되고 있는 약물이다. 티카그렐러는 완만한 투과도 및 낮은 용해도값을 가지고 있어 BCS Class IV로 분류되고 있으며, 생체이용률은 약 36%로 알려져 있지만 400 mg까지 흡수선형성을 나타내며 전 소장 영역에서 양호한 흡수를 나타내는 것으로 알려져 있다.2) 경구 투여 후 2시간 이내 최대 혈중 농도를 나타내며 약물이 직접 활성을 나타내기 때문에 빠른 효과를 기대할 수 있다. 그러나 반감기가 짧아 1일 2회 투여해야 하는 불편함이 있어3) 1일 1회 투여하는 동일계열 약물인 클로피도그렐에 비해 복약 순응도가 떨어지는 단점이 있다.

티카그렐러와 같은 난용성 약물을 가용화하는 연구는 입자의크기 감소, 무정형, 염 또는 공결정 형성, 지질기반제제 및 프로드럭의 개발 연구 등을 통해 지속적인 발전을 이루고 있지만 고체분산체의 제조 등을 통한 결정형 변화 방식이 가장 손쉽게 접근할 수 있는 가용화 기술로 선호되고 있다.4) 고체분산체 기술은 결정형 캐리어를 이용한 1세대 방식과, 무정형 고분자 및 계면활성제를 이용한 2세대, 3세대 방식을 거쳐 현재 현재 수불용성 고분자 또는 팽윤성 고분자 등을 이용하는 방출제어방식으로 발전하고 있다.5)

본 연구에서는 난용성인 티카그렐러의 용해도를 개선시키기위하여, 티카그렐러와 함께 Kollidon VA64 및 Poloxamer 407을분무건조기술을 이용하여 고체분산체로 제조하고, 제조된 고체분산체에 대하여 용해도, 용출시험 및 물리화학적 특성을 확인하였다. 또한 최종 선정된 고체분산체를 이용하여 티카그렐러정제를 제조한 후 시판품 정제와 함께 비교용출시험을 진행하여 용출양상을 비교하였다. 본 연구를 통해 얻어진 티카그렐러정제는 개선된 용해도, 용출속도를 가지고 있는 고체분산체를 이용한 용해도가 개선된 티카그렐러 정제이며, 향후 티카그렐러의 복약순응도 개선을 위한 서방제형의 개발 등에 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

실험 방법(Experimental Methods)

시약 및 기기

본 연구에서 사용한 티카그렐러 및 브릴린타정TM(한국아스트라제네카)은 한미약품(Hwasung, South Korea)에서 제공 받아 사용하였다. 이외에도 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘실리케이트 및 스테아르산 마그네슘을 한미약품(Hwasung, South Korea)에서 공급받았다. Acconon MC8-2는 Abitec(Columbus, OH, USA)에서, Capryol 90, Labrafil M1944CS, Labrasol, Lauroglycol 90 및 Transcutol P는 Gattefosse (Saint-Priest Cedex, France)에서 제공받았다. Poloxamer 407, Poloxamer 188, Solutol HS15, Kollidon VA64 및 PVP K30은 BASF (Ludwigshafen, Germany)에서, HPC-L, HPMC 2910 P-645 및 폴리비닐알콜은 Shin-Etsu (Tokyo, Japan)의 것을 사용하였다. 덱스트란, Na-CMC, Na-Alg-inate 및 베타사이클로덱스트린은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구매하였다. 폴리소르베이트 80, 젤라틴, 에탄올, 아세토니트릴 및 초산암모늄은 대정화금(Siheung, South Korea)에서 구매하여 사용하였으며 기타 시약 및 용매류는 모두 시판 시약급을 사용하였다.

HPLC 분석 장비는 Agilent 1260 Infinity HPLC system (Agi-lent Technologies, Santa Clara, CA, USA)를 선택하였으며, Chemstation software, G1311C 1260 Quat Pump, G1314 1260 VWD 검출기를 사용하였다. 용출시험기는 드림테스트사(Seoul, South Korea)의 모델 RC-8DS를 사용하여, 다양한 용출액 조건에서 37±0.5°C에서 대한 약전 용출시험 제2법(패들법)으로 진행하였다. 고체분산체 제조를 위한 분무건조기는 Buchi사의 Model B-290 (Buchi mini-spray dryer, Flawil, Switzerland)을 사용하였으며, 정제 제조를 위한 타정기는 KTP-12N 단발타정기(코리아메디, Daegu, South Korea)를 사용하였다.

용해도 시험

티카그렐러의 용해도를 개선시킬 수 있는 고체분산체 제조에사용할 부형제를 선정하기 위해 Kim et al.6)의 방법을 참고하여티카그렐러 용해도 시험을 수행하였다. 티카그렐러(약 10 mg)를 다양한 1% (w/v) 고분자 용액 또는 10% (w/v) 계면활성제 용액이 들어있는 e-tube에 넣은 혼합액을 37°C의 진탕 항온수조(대한랩테크, LSB-045S, South Korea)에서 3일간 보관하면서 수시로 vortexer로 섞어주면서 포화시켰다. 이 샘플을 10,000 g에서 10분 동안 원심분리(Hanil Science Industrial Co., South Korea)한후 상층액을 0.45 μm 주사용 필터를 통해 여과하였다. 이렇게얻어진 용액을 상기의 HPLC 시스템을 이용하여 분석하였다. HPLC 분석용 컬럼은 Hypersil ODS2 (Shiseido, Tokyo, Japan) 4.6 mm I.D.×150 mm, 5 µm particle size를 선정하여 사용하였다. 이동상은 아세토니트릴과 50 mM 초산암모늄이 57:43의 부피비로 혼합된 용액을 수산화암모늄으로 pH가 8.2가 되도록 조정한 액을 사용하였다. 유속은 0.7 mL/min, 컬럼온도는 25°C, 흡수파장은 270 nm, 시험액은 20 µL로 실험하였다. 가용화제의 비율을선정하기 위하여 따로 티카그렐러와 Solutol HS15 또는 티카그렐러와 Poloxamer 407을 각각 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 및 1:5 (w/w)의 비율(티카그렐러 해당량은 10 mg)이 되도록 e-tube에 넣은 혼합물에 정제수를 넣고 37°C의 진탕 항온수조(대한랩테크, LSB-045S, South Korea)에서 3일간 보관하면서 수시로 vortexer로 섞어주면서 포화시킨 액에 대하여 동일한 방법으로 티카그렐러의용해도를 평가하였다.

티카그렐러 고체분산체 제조

Table 1의 조성이 되도록 티카그렐러, Kollidon VA64, Polox-amer 407, 콜로이드성 이산화규소 및 칼슘 실리케이트를 에탄올에 용해 또는 분산시킨 액을 Buchi 290 노즐형 미니스프레이 건조기(Flawil, Switzerland)를 사용하여 분무 건조시켰다. 분무 건조 조건은 흡입구 온도 60°C, 배출구 온도 45°C, 분무 공기 압력은 4 kg/cm2이었으며, 건조 공기의 유속은 aspirator를 조절하여 aspirator filter vessel의 압력이 −50 mbar가 되도록 하였다. 용액의 분무 속도는 펌프 용량 10%로 하여 대략 5mL/min의 분무 속도가 되도록 조절하였다.

Composition of ticagrelor solid despersion

Ingredients (g) TC-SD1 TC-SD2 TC-SD3 TC-SD4 TC-SD5
Ticagrelor 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7
Kollidon VA64 2.7 2.7 - 2.7 2.7
Poloxamer 407 - 10.8 10.8 10.8 10.8
Colloidal silica - - 2.7 2.7 -
Ca-silicate - - - - 2.7
(EtOH) (300) (300) (300) (300) (300)


물리화학적 특성 평가

입자모양 및 크기: 제조된 고체분산체에 대한 모양 및 표면특성을 전계 방사형 주사 전자 현미경(FE-SEM, Tescan-MIRA3; Kohoutovice, Czech)을 이용하여 측정하였다. 샘플은 이중 접착성 탄소 테이프를 샘플이 올려질 디스크에 붙인 다음 테이프의 부착면에 샘플을 붙이고 백금으로 4분간 코팅하여 진행하였다. 코팅은 EMI Teck Ion Sputter (K575X)를 사용하여 7×10−3 mbar 압력으로 25 mA 전류 및 100 % 터보 속도로 수행되었다.

결정상태: 고체분산체의 결정상태는 Rigaku X-Ray Diffracto-meter (D/MAX-2500 PC, RIgaku Corporation; Tokyo, Japan)을사용하여 평가하였다. 분석기기는 miniflex goniometer와 Cu Kα1단색 방사선 소스가 장착되어 있었으며, 상온에서 40 mA와 40 kV 조건, 2°≤2θ≤60°에서 초당 0.02°의 증가 속도로 측정하였다.따로 티카그렐러 및 고체분산체에 대하여 시차 주사 열량계(DSC Q20, TA Instruments; New Castle, Delaware, USA)를 사용하여샘플 5mg을 알루미늄 팬에 넣고 밀봉한 후 60°C에서 180°C의온도 구간에서 분당 10°C 속도로 승온하여 측정하였다.

티카그렐러 고체분산체 함유 정제의 제조

용해도가 개선된 티카그렐러 함유 정제를 제조하기 위하여 최종 선정된 티카그렐러 고체분산체(TC-SD4) 315 mg (티카그렐러로서 45 mg), 미결정셀룰로오스 50 mg, 크로스포비돈 15 mg, 크로스카르멜로오스 소듐 17.5 mg 및 스테아르산 마그네슘 2.5 mg이 구성되도록 하여 정제를 제조하였다. 스테아르산 마그네슘을제외한 모든 성분을 750 μm 인치 체망을 통과시킨 후 20분간혼합하여 완전히 섞은 후 스테아르산마그네슘을 넣고 활택하여얻어진 최종혼합물을 11 mm 원형 펀치를 사용하여 경도가 5~7 kp, 정제질량이 400 mg이 되도록 타정기를 조절하여 정제(TC-SD4 Tablet)를 수득하였다.

용출시험

티카그렐러 고체분산체(TC-SD1, 2, 3, 4 및 5), 티카그렐러 고체분산체 함유 정제(TC-SD4 Tablet) 및 브릴린타정TM을 37±0.5°C에서 용해 매질로서는 정제수, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 완충액7) 및 0.2% 폴리소르베이트 80액 900 mL를 사용하여 대한 약전 용출시험 제2법(패들법), 75 rpm으로 용출시험을 진행하였다. 용출시험의 모든 용출구에는 티카그렐러로서 90 mg 해당량(TC-SD4는 630 mg, 티카그렐러 정제는 2정씩)이 들어가도록 하였다. 미리 정해놓은 시점에 용출액 4mL를 샘플링하고 0.45 μm 주사용필터를 통해 여과한 후 상기의 HPLC 분석조건에서 분석하여용출률을 계산하였다.

결과 및 고찰(Results and Discussion)

가용화제의 선정

티카그렐러의 용해도를 개선할 수 있는 부형제를 선정하기 위해 분무건조기술에 일반적으로 사용되는 수용성 고분자 및 계면활성제를 이용한 티카그렐러의 용해도 시험을 진행하였다. 수용성 고분자는 총 10가지(덱스트란, 젤라틴, HPC-L, HPMC 2910, Na-alginate, Na-CMC, PVA, PVP K30 및 베타사이클로덱스트린)를 , 계면활성제 역시 총 10가지(Acconon MC8-2, Capryol 90, Labrafil M1944CS, Labrasol, Lauroglycol 90, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Solutol HS15, Transcutol P 및 폴리소르베이트80)를 선정하여 실험방법에 기술한 방법에 따라 티카그렐러의포화용해도 변화 값을 확인하였다. 실험결과 수용성 고분자 중에서는 Kollidon VA64가 티카그렐러의 수용해도(18.7±4.0 μg/mL)를 156.2±17.9 μg/mL로 가장 많이 증가시켰으며(Fig. 1A), 베타사이클로덱스트린과 Na-alginate의 순서대로 용해도가 높아진 것으로 나타났다. 실험결과에 따라 용해도 증가 효과가 가장 우수한 Kollidon VA64를 선정하여 추가실험을 진행하였다.

Fig. 1. Screening of carrier for enhancing ticagrelor solubility: (A) polymer screening; (B) surfactant screening.

Each value represents the mean±SD (n=3).



계면활성제의 경우 평가에 사용된 대부분의 계면활성제가 티카그렐러의 용해도를 현저히 증가시켰다(Fig. 1B). 이러한 결과를 통해 티카그렐러의 경우 수용성 고분자의 사용보다 계면활성제의 사용이 용해도 개선효과가 뛰어난 것으로 판단되었다.용해도 개선 정도는 Solutol HS15 (6402.7±393.2 μg/mL), 폴리소르베이트 80 (6069.1±568.8 μg/mL) 및 Poloxamer 407 (4962.8± 332.9 μg/mL)의 순으로 나타났다. 이 중 폴리소르베이트 80의 경우 상온에서 액상인 부형제이기 때문에 분말형태의 고체분산체제조에 적합하지 않은 것으로 판단되어 평가에서 제외한 후, Solutol HS15와 Poloxamer 407을 이용하여 최적비율 확인시험을 진행하였다. 실험결과 Fig. 2에서 보이는 것과 같이 Solutol HS15와 Poloxamer 407 모두 티카그렐러 대비하여 중량 비율을 4배까지 증가시켰을 때 티카그렐러의 용해도를 용량의존적으로 증가시킨 것으로 나타났으며, 1:5 비율(w/w)로 증가시켰을 경우에는 더 이상의 용해도 증가가 나타나지 않았다. Solutol HS15의 경우 시차주사열량계를 이용한 선행문헌 실험에서 측정된 융점이 25°C로8) 상온에서 반고형상태로 유지되고 있는 특성이 있다.따라서 Solutol HS15와 유사한 용해도 개선효과를 가지며 상온에서 고형분말로 유지가 되는 Poloxamer 407을 이용하여 고체분산체의 제조를 이용한 추가 실험을 진행하였다.

Fig. 2. Screening of weight ratio of ticagrelor to selected surfactant: (A), Solutol HS15; (B), Poloxamer 407.

Each value represents the mean±SD (n=3).



티카그렐러 고체분산체의 제조

Table 1의 조성비에 따라 티카그렐러 고체분산체를 제조(TC-SD1~5)한 후 물에서의 용해도 시험을 진행하였다. TC-SD1~5는 분무건조기를 이용하여 용이하게 분말형태의 고체분산체로 제조할 수 있었다. TC-SD1의 경우 티카그렐러와 수용성 고분자인 Kollidon VA64가 1:1 비율(w/w)로 제조된 고체분산체이며, TC-SD2의 경우 TC-SD1에 Poloxamer 407이 4용량(w/w)비가 추가된 고체분산체이다. 수용성 고분자인 Kollidon VA64를 제외한 티카그렐러와 Poloxamer 407 1:4 비율(w/w)에 해당하는 고체분산체를 제조하기 위하여 1:4 중량비 조성물을 에탄올에 녹인 액을 따로 분무 건조하였으나 분무건조기에서 분말형태로 수득되지않았다. 콜로이드성 이산화 규소 및 칼슘실리케이트는 액상의약물 또는 의약 조성물을 고형화 할 때 자주 사용되는 고형화담체이다.9) 고형화 담체가 추가된 TC-SD3, 4 및 5의 경우 TC-SD1 또는 TC-SD2에 비하여 분무건조물에 대한 회수율이 높고분말의 흐름성이 양호하였으나 따로 평가하지는 않았다.

계면활성제를 사용하지 않고 수용성 고분자만을 사용하여 제조된 고체분산체 TC-SD1의 경우 원료인 티카그렐러에 비하여 약 10배 정도 증가한 용해도(221.0±26.2 μg/mL) 값을 나타내었으나(Fig. 3A), Poloxamer 407이 추가된 TC-SD2의 경우는 용해도 값이 8559.5±105.8 μg/mL으로 원료에 비하여 약 460배 증가한 것으로 나타났다. TC-SD4의 용해도는 8984.1±124.1 μg/mL, TC-SD5의 용해도는8849.4±117.9 μg/mL로 고형화 담체의 사용유무 및 종류에 따른 차이는 크지 않았다. 그러나 제조된 고체분산체 중 수용성 고분자인 Kollidon VA64가 들어가지 않은 TC-SD3의 경우 수용해도가 값이 4123.6±74.5 μg/mL으로 TC-SD 2, 4, 5에 비하여 절반 정도의 용해도 값을 나타내었다. 티카그렐러를 이용한 정제수 에서의 용출시험 결과 역시 용해도 값과 유사한 양상을 나타내었다(Fig. 3B). TC-SD2, 4, 5 고체분산체의경우 30분 이내에 대부분의 티카그렐러가 용출된 것을 확인할 수 있었으나, TC-SD3의 경우 2시간 시점의 용출률이 52.2±1.9%로 TC-SD2, 4, 5에 비하여 상대적으로 용출속도가 느리고 낮은 용출률을 나타내었다. TC-SD1의 경우는 티카그렐러 원료와 용출양상의 차이를 보이지 않으며 2시간 동안 거의 용출되지 않는 결과를 확인할 수 있었다. 결과적으로 수용성 고분자인 Kollidon VA64의 사용은 티카그렐러의 용해도 증가 효과에 있어서는 계면활성제인 Poloxamer 407에 비하여 효과가 부족하나Kollidon VA64를 계면활성제와 같이 사용할 경우 초반 용출속도를 개선시켜 티카그렐러의 포화용해도 증가에 기여하는 것으로 생각할 수 있었다. 이는 수용성 고분자인 Kollidon VA64가 비정질 담체로서 약물의 습윤성 및 분산성을 증가시켜 고체분산체가 물에 용해될 때 약물의 침전 과정을 억제할 뿐 아니라, 열역학적안정성을 낮추어 고체분산체의 용해도와 용출속도 향상에 도움이 된 것으로 판단되었다.10)

Fig. 3. (A) Solubility of the ticagrelor-loaded solid dispersions. Each value represents the mean±SD (n=3); (B) Release profiles of the ticatrelor-loaded solid dispersion in water.

Each value represents the mean±SD (n=6).



전자현미경을 이용하여 확인한 티카그렐러 원료의 입자모양은 침상의 결정형 원료인 것을 알 수 있었다(Fig. 4A). 제조된티카그렐러 고체분산체 중 TC-SD 2, 4 및 5는 용해도 값 및 용출속도의 개선 정도가 유사하였으나 입자 형태에서는 TC-SD4의 입자 모양(Fig. 4C)이 가장 구형에 가깝고 입자 크기도 작은것으로 판단되었다. 구형화 담체가 없는 TC-SD2의 입자 모양은가장 불규칙하며 입자 크기가 큰 것으로 보였다. 따라서 TC-SD2의 경우 분말 상태의 고체분산체 제조를 위해서는 고형화담체가 추가될 필요가 있을 것으로 판단하였다. TC-SD5보다 고체분산체의 입자형태가 좀 더 구형에 가까운TC-SD4를 선택하여 PXRD 패턴을 확인한 결과 티카그렐러 원료 및 물리적 혼합물에서 확인되는 5.6°, 6.9°, 11.7° 및 13.5°에서 나타나는 회절피크가 보이지 않는 것을 알 수 있었다. 그러나 Poloxamer 407에서 유래한 것으로 판단되는 19.3°, 23.4°에서 회절피크 는 그대로 유지되고 있는 것으로 보였다. 시차주사열량계를 이용한시험에서 티카그렐러는 140°C 부근에서 흡열 피크를 나타내었으나(Fig. 4B) TC-SD4에서는 나타나지 않았다. 따라서 제조된TC-SD4는 결정형의 티카그렐러가 무정형의 티카그렐러 고체분산체로 잘 제조되었음을 확인할 수 있었다.11) 이러한 결과를 바탕으로 최종적으로 TC-SD4를 가지고 티카그렐러 정제(TC-SD4 Tablet)를 제조하였다.

Fig. 4. SEM images: (A) ticagrelor (×1,000); (B) TC-SD3 (×500); (C) TC-SD4 (×5,000); (D) TC-SD5 (×5,000).


Fig. 5. (A) PXRD patterns of ticagrelor and TC-SD4; (B) DSC thermograms of ticagrelor and TC-SD4.

티카그렐러 정제의 제조

TC-SD4 고체분산체를 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후 정제기를 이용하여 TC-SD4 Tablet을 성공적으로 제조할 수 있었다. 제조된 정제는 TC-SD4 고체분산체 및 시판중인 티카그렐러정제(브릴린타정TM)와 함께 FDA에서 권장하는 용출액(0.2% Polysorbate 80액)2), 그리고 pH 1.2, 4.0 및 6.8 완충액에서 동일한 방법으로 용출시험을 실시하였다. 0.2% Polysorbate 80 용출액에서는 TC-SD4, 시판정제 및 TC-SD4 Tablet 순으로 용출속도가 빨랐다. 30분 시점에서 각각 90.6±0.6%, 78.4±5.8% 및 36.3±5.0%의 용출률을 나타내었으며, 60분 시점에서는 각각 93.6±0.2%, 88.0±0.3% 및 66.9±4.3%의 용출 결과를 확인하였다. 120분 시점이후에는 모든 검체에서 용출이 완료되었다. 용출시험 시 TC-SD4 Tablet의 용출양상을 육안으로 관찰할 경우 서서히 침식되면서 붕해되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로TC-SD4는 분말상태에서는 용출시험 시 시판 정제보다 빠른 용출속도를 나타내며, 정제로 압축된 후에는 정제 붕해속도의 영향을 받아 매트릭스 서방제와 같은 약물방출 양상을 나타내며 용출속도가 느려지는 것을 확인하였다. TC-SD4 Tablet의 제조에 사용된 부형제인 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 크로스카르멜로오스는 모두 붕해력을 가지고 있는 부형제로 알려져 있다.12) 따라서TC-SD4 Tablet의 붕해속도가 느린 원인은 고체분산체의 조성과 입자크기와 같은 물성에 의한 영향일 것으로 사료된다. 향후 수용성 고분자로 사용된 Kollidon VA64의 사용량, 제조된 고체분산체의 입자크기에 의한 용출속도 변화 등에 대한 추가 실험 등을 확인 할 필요가 있을 것으로 판단되었다. TC-SD4 및 TC-SD4 Tablet의 용출양상은 pH 1.2, 4.0 및 6.8 완충액에서도 유사하게 나타났다(Fig. 6B, 6C, 6D). TC-SD4의 경우 60분 이내에 모든 모든 pH 조건에서 용출이 완료되었으며, TC-SD4 Tablet의 경우 pH에 관계없이 8시간동안 서서히 방출되며 8시간 시점에 용출이 완료되는 것을 확인할 수 있었다. 결과적으로 TC-SD4 Tablet은 pH 조건에 관계없이 8시간 이내에 티카그렐러의 방출을 완전히 완료할 수 있는 방출조절 제형의 특성을 가진 것으로 판단되었다.13) 그러나 시판제형인 브릴린타정TM은 계면활성제가 없는 용출액에서는 8시간 까지 10% 이내의 낮은 용출률을 나타내었다. 따라서 TC-SD4 Tablet은 전 위장관에서 양호하게 흡수될 수 있을 것으로 사료되며, 경구 투여 후 2시간이내 최대 혈중 농도를 나타내는 티카그렐러 시판제형의 복용방법을 1일 2회로 개선할 수 있는 티카그렐러 서방제형의 개발에 활용할 수 있을 것으로 사료된다.

Fig. 6. Release profiles of ticagrelor from the commercial ticagrelor tablet, the TC-SD4 powder and the TC-SD4 Tablet: (A) in 0.2% Polysorbate 80; (B) in pH 1.2; (C) in pH 4.0; (D) in pH 6.8.

Each value represents the mean±SD (n=6).


결론(Conclusion)

본 연구에서는 난용성인 티카그렐러의 용해도를 개선시킨 정제를 제조하고 시판중인 브릴린타정TM과 용출양상을 비교하였다. 티카그렐러의 용해도를 개선시키기 위하여 용해도 개선 시험을 통하여 수용성 고분자인 Kollidon VA64 및 Poloxamer 407을 선정한 후 분무건조 기술을 이용하여 다양한 고체분산체를 제조하고 제조된 고체분산체에 대하여 용해도, 용출시험 및 물리화학적 특성을 확인하였다. 최종 선정된 고체분산체 처방은 티카그렐러, Kollidon VA64, Poloxamer 407 및 콜로이드성 이산화규소가 1/1/4/1의 질량비를 가진 고체분산체로, 무정형 티카그렐러를 함유한 구형의 분말 입자로 제조되었다. 이렇게 제조된 고체분산체는 개선된 용해도 값을 바탕으로 다양한 용출액 조건에서 1시간 이내에 티카그렐러가 완전히 방출되는 빠른 방출속도를 확인할 수 있었다. 티카그렐러 고체분산체를 이용하여 제조된 정제는 FDA에서 제시한 용출조건에서는 2시간 이내의 방출속도를 , pH 1.2, 4.0 및 6.8 완충액에서는 8시간에 걸쳐 방출이 완전히 완료되는 것으로 확인되었다. 이는 FDA 권장 용출 조건 외에는 10% 이내의 낮은 용출률을 나타내는 브릴린타정TM에 비하여 월등히 높은 용출률임을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 얻어진 티카그렐러 정제는 개선된 용해도, 용출속도를 가지고 있는 고체분산체를 이용한 용해도가 개선된 티카그렐러정제이며, 향후 티카그렐러의 복약순응도 개선을 위한 서방제형의 개발 등에 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 논문은 2018~2020년도 경남과학기술대학교 대학회계 연구비 지원에 의하여 연구되었음.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

References
  1. Husted, S. and van Giezen, J. J. J. : Ticagrelor: the first reversibly binding Oral P2Y12 receptor antagonist. Cardiovasc. Ther. 27, 260 (2009).
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  2. Food and Drug Administration (FDA): Brilinta (ticagrelor) tablets approval package.
  3. Teng, R. and Maya, J. : Absolute bioavailability and regional absorption of ticagrelor in healthy volunteers. J. Drug Assess. 3, 49 (2014).
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  4. Liu, X., Feng, X., Williams, R. O., and Zhang, F. : Characterization of amorphous solid dispersions. J. Pharm. Investig. 48, 19 (2017).
    CrossRef
  5. Vo, C. L.-N., Park. C., and Lee, B.-J. : Current trends and future perspective of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs. Eur. J. Pharm. Biopharm. 85, 800 (2013).
    Pubmed CrossRef
  6. Kim, J. C., Kim, K. S., Kim, D. S., Jin, S. G., Kim, D. W., Kim, Y. I., Park, J.-H., Kim, J. O., Yong, C. S., Youn, Y. S., Woo, J. S., and Choi, H.-G. : Effect of HM30181 mesylate salt-loaded microcapsules on the oral absorption of paclitaxel as a novel Pglycoprotein inhibitor. Int. J. Pharm. 506, 94 (2016).
    Pubmed CrossRef
  7. Kim, K. S., Kim, J. C., Jin, S. G., Kim, D. W., Kim, D. S., Yong, C. S., Kim, J. O., Youn, Y. S., Oh, K. T., Woo, J. S., and Choi, H.-G. : Development of novel prasugrel base microsphere-loaded tablet with enhanced stability: Physicochemical characterization and in vivo evaluation in beagle dogs. Collids Surf. B Biointerfaces. 146, 755 (2016).
    Pubmed CrossRef
  8. Rajebahadur, M., Zia, H., Nues, A., and Lee, C. : Mechanistic study of solubility enhancement of nifedipine using vitamin E TPGS or Solutol HS-15. Drug Deliv. 13, 204 (2006).
    Pubmed CrossRef
  9. Sharma, S., Sher, P., Badve, S., and Pawar, A. : Adsorption of meloxicam on porous calcium silicate: characterization and tablet formulation. AAPS PharmSciTech. 6, E618 (2005).
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  10. Chauhan, H., Hui-Gu, C., and Atef, E. : Correlation the behavior of polymers in solution as precipitation inhibition to its amorphous stabilization ability in solid dispersions. J. Pharm. Sci. 102, 5 (2013).
    Pubmed CrossRef
  11. Kim, D. W., Kwon, M. S., Yousaf, A. M., Balakrishnan, P., Park, J. H., Kim, D. S., Lee, B.-J., Park, Y. J., Yong, C. S., Kim, J. O., and Choi, H.-G. : Comparison of a solid SMEDDS and solid dispersion for enhanced stability and bioavailability of clopidogrel napadisilate. Carbohydr. Polym. 114, 371 (2014).
    Pubmed CrossRef
  12. Li, J., and Mei, X. : Applications of cellulose and cellulose derivatives in immediate release solid dosage. Polysaccharides for drug delivery and pharmaceutical applications, 38 (2006).
    CrossRef
  13. Tran, T. T.-D., Tran, P. H.-L., Lim, J., Park, J. B., Choi, S.-K., and Lee, B.-J. : Physicochemical principles of controlled release solid dispersion containing a poorly water-soluble drug. Ther. Deliv. 1, 51 (2010).
    Pubmed CrossRef


February 2020, 64 (1)
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