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Recent Trends in Drug Interaction Studies based on Drug Metabolism
Yakhak Hoeji 2020;64(1):8-20
Published online February 29, 2020
© 2020 The Pharmaceutical Society of Korea.

Jinseok Lee and Sung-Hoon Ahn#

College of Pharmacy, Kangwon National University
Correspondence to: Sung-Hoon Ahn, College of Pharmacy, Kangwon National University, Chuncheon-si, Kangwon-do 24341, Korea
Tel: +82-33-250-6912, Fax: +82-33-259-5631 E-mail: ahnsh@kangwon.ac.kr
Received December 28, 2019; Revised January 16, 2020; Accepted January 20, 2020.
Abstract
In pharmacotherapy, drugs are often taken with other drugs to overcome the disease. Due to an increase in the elderly population and chronic diseases, the combinational co-administering method of drugs is increasing, and the importance of drug interaction evaluation for drug development and clinical application is also increasing. In the case of combination therapy, co-administration of drug may occur drug-drug interactions due to the competition of endogenous proteins such as drug transporter, drug metabolic enzyme, and plasma protein, including direct physicochemical interactions of drugs. Drug metabolism-based drug interactions are representative of drug-drug interactions in clinical cases. Drug metabolism mostly occurs in the liver by cytochrome P450s as representative drug metabolic enzymes. In addition, phase 2 metabolic enzymes such as glucuronidases and sulfotransferases also have a significant effect on metabolism-based drug interactions. Drug-drug interactions can affect drug efficacy and side effects, and in some cases can be life threatening or cause serious side effects. The combination use of drugs is required to be aware of the potential interactions that may occur with co-administration in order to use the drug safely. Therefore, the pharmacist as an expert in medicine must have the relevant knowledge and ability to cope with problems as needed. In this approach, we introduced the recent research trends on drug interactions that can occur based on the metabolism of drugs among these drug interactions, and discussed clinical significance of drug-drug interactions.
Keywords : Drug-drug interaction, drug metabolism, pharmacokinetics, drug metabolic enzyme
서 론(Introduction)

약물치료에서 환자의 반응은 동시에 투여되는 다른 약물과의 상호작용에 의해 변할 수 있다. 약물상호작용에 따라 약물의 약효와 부작용이 달라질 수 있으며 경우에 따라서는 생명을 위협하거나 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.1) 따라서 하나 이상의 약물이 처방 및 투여해야하는 경우, 약물을 안전하게 사용하기위해서는 병용투여에 따라 발생할 수 있는 잠재적인 상호작용에 대하여 알고 있어야 하며, 약사는 약의 전문가로서 이와 관련된 지식을 가지고 필요에 따라 오처방을 바로잡을 수 있어야 한다. 또한 신약개발단계에서 신약후보물질들의 안전하고 효과적인 사용을 위해서 이러한 약물상호작용에 관한 정보를 필수적으로 허가기관에 보고해야 한다. 본 논문에서는 이러한 약물상호작용 중 약물의 대사작용을 기반하여 발생할 수 있는 약물상호작용에 대한 최신 연구 경향에 대해서 소개하고, 임상적 중요성에 대해서 고찰하고자 한다.

1. 약력학적/약동학적 상호작용

약력학적 상호작용은 약물이 작용하는 수용체 부위에 다른 약물이 경쟁 작용에 기인한다. 이와 비교하여 약동학적 상호작용은 약물의 투여에 의해 다른 약물의 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism) 및 배설(excretion) 에 영향을 미침으로써 기인한다.2)

흡수

약물은 흡수 과정은 크게 1) 위장관 내에서의 약물의 용해, 2) 장관벽을 투과하여 흡수, 3) 간에서의 초회통과 작용(first-pass effect)까지 크게 3 단계로 나눌 수 있다. 경구투여 된 약물은 이러한 약물의 흡수 각 단계에서 다양한 약물상호작용을 보일 수 있다. 우선, 위장관 내에서 용해되어 장관벽을 투과하여 흡수되기 전까지 다른 약물과의 직접적인 상호작용이 존재할 수 있으며, 장관흡수 단계에서도 약물수송체에 의해 흡수될 경우 다양한 약물상호작용이 일어날 수 있다. 또한 장관벽 투과 후 초회통과 작용을 거쳐 체순환계에 도달하기 때문에 간대사에 대한 약물상호작용도 크게 약물의 흡수와 관련된 상호작용에 영향을 미칠 수 있다. 위장관 내에서 병용 투여된 약물 간의 상호작용은 대부분 서로 물리화학적인 상호작용으로 나타날 수 있으며 안정성과 관련하여 약물의 흡수가 감소되는 결과를 초래하는 경우가 많다. 약물수송체에 의한 약물의 흡수 단계에서도 만약 약물수송체에 의해 흡수를 촉진된다면 경구로 병용 투여시 약물의 흡수가 감소하는 방향으로 상호작용이 일어날 수 있으며, 반대로 P-glycoprotein (P-gp)과 같은 약물수송체에 의해 efflux 작용을 받는 약물의 경우는 P-gp에 대한 경쟁적 상호작용으로 약물의 흡수가 증가할 수 있다.3)

분포

약물이 조직으로 분포되는 단계에서의 약물상호작용들은 혈장 단백질과 조직 단백질의 결합 부위에서의 경쟁 때문에 일어난다. 결합부위에서의 약물의 해리는 유리약물농도를 증가시키고, 이에 따라 약물의 소실 또한 증가되면서 새로운 정상상태 농도에 도달한다. 이러한 현상은 드물게 임상적 문제를 일으킬 수 있다고 알려져 있다.

대사

많은 약물의 약리 작용은 대사작용에 의해서 상실된다. 약물대사는 약물을 보다 친수성 화합물로 만들어서 신장에서 더 쉽게 제거될 수 있게 한다. 약물대사는 대부분 간에서 발생하며, 간세포의 소포체에서 cytochrome P450 (CYP450)이라는 대사효소계에 의하여 약물의 산화, 환원 또는 가수분해 반응인 대표적인 대사 반응으로 알려져 있다. 두 약물이 함께 투여되고 두 약물 하나의 대사효소에 의해 대사 될 때, 두 약물은 동일 대사효소의 활성 부위에 결합하기 위해 서로 경쟁한다. 이는 하나 또는 두 약물의 대사 반응 저해를 유발함으로써 대사작용의 저해로 인해 이전보다 높은 혈중농도를 초래할 수 있다. 많은 약물과 환경 오염 물질은 대사 반응 시스템을 유도할 수 있다. 이것은 약물대사를 증가시킴으로써 약효의 발현이 지연되는 양상을 보일 수 있다. 대사효소 유도반응은 경구피임약의 실패 및 항응고제 치료의 비효율적인 효과와도 관련이 있다. 모든 대사효소유도제는 서로의 대사 반응을 증가시킬 수 있으며, 일부 약물은 대사효소 선택성을 가짐으로써 선택적인 약물상호작용을 갖게 된다.

배설

대부분의 약물은 담즙으로 배설되거나 신장을 통해 요로 배설된다. 약물의 신배설은 사구체여과, 재흡수, 재분비 과정을 거치면서 신장 혈류나 소변의 pH, 단백결합의 변화, 세뇨관 분비의 저해작용, 신배설 과정에 관여하는 약물수송체 등에 의해 변경될 수 있다.

본 연구에서는 위에서 기술한 여러 가지 약물상호작용 중 최적의 약물사용을 위하여 대사작용에 관련된 상호작용에 대한 최신 정보에 대해서 논술하고자 한다.

2. 약물대사효소

약물을 포함하여 생체 외부로부터 유입된 물질들은 생체변형이 거치며, 이를 크게 제 1상 및 제 2상 대사 반응으로 나눌 수 있다. 제 1상 대사 반응은 -OH, -NH2, -SH와 같은 관능기를 형성함으로써 모 약물을 보다 극성인 대사체로 변형시킨다. 이러한 반응에는 N-/O-dealkylation, aliphatic/aromatic hydroxylation, N-/S-oxidation, 그리고 deamination 반응 등이 포함되며 다양한 약물대사효소가 이 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다. 제 1상 대사 반응의 주요 효소는 CYP450이며, 이는 주로 monooxygenases, dioxygenases, hydrolases로 작용하여 hydroxylation 반응을 일으킨다.4) CYP450은 다양한 생합성 과정을 통해 외인성 및 내인성 물질들을 대사시키는 heme기를 갖는 대사효소다. 제 2상 대사효소 또한 내인성 및 외인성 물질의 생체변형에 중요한 역할을 한다. 이를 통해 약리학적으로 활성을 띄는 물질을 비활성화 시키거나, 배출을 쉽게 할 수 있도록 만든다. 제 2상 대사반응의 목적은 conjugation 반응을 생성하는 것이다. 여기에는glucuronidation, sulfation, methylation, acetylation, glutathione/amino acid conjugation 등이 포함된다. 일반적으로, conjugation 반응에 의한 대사체들은 모 약물보다 친수성이다. 제 2상 대사효소는 주로 conjugation 반응을 유도하기 위한 transferase로써, UDP-glucuronosyltransferase (UGT), sulfotransferase (SULT), N-acetyltransferase (NAT), glutathione S-transferase (GST) 및 methyltransferase (주로 thiopurine S-methyl transferase (TPMT)와 catechol O-methyl transferase (COMT)) 등을 포함한다.5)

Cytochrome P450 (CYP450)

CYP450은 보조인자로 heme을 갖는 효소로써 다양한 기질들을 대사 반응 시킨다. CYP450에 의해 촉매되는 가장 대표적인 반응은 monooxygenase 반응이며, 약물이나 내인성 대사 산물과 같은 잠재적인 독성물질이 이러한 작용에 의해 대사된다. 인간에 있어서 CYP450 대사효소는 주로 미토콘드리아의 내막 또는 조면소포체의 세포막에 분포하는 것으로 알려져 있다.6) CYP450대사효소는 인간의 경우에 많은 isoform 이 존재하며 이 중 일부가 현재 사용 중인 약물의 95% 이상을 대사하는 것으로 알려져 있으며, 이를 중심으로 CYP450 대사효소에 대한 연구가 진행되어 왔다. 대표적인 CYP450 대사효소와 기질 약물은 Table 1과 같다.

Cytochrome P450s (CYP450) and their substrate drugs

CYP450 Substrate drugs
CYP1A2 acetaminophen, penacetin, lidocaine, olanzapine, clozapine, duloxetine, nabumetone, propranolol, guanabenz, triamterene, tacrine, tizanidine, zolpidem
CYP2B6 efavirenz, bupropion, artemisinin, propofol, ketamine
CYP2C8 rosiglitazone, pioglitazone, amiodarone, paclitaxel, amodiaquine
CYP2C9 warfarin, phenytoin, valproic acid, candesartan, losartan, glibenclamide, tolbutamide CYP2C19 clopidogrel, progesterone, melatonin
CYP2C19 clopidogrel, progesterone, melatonin
CYP2D6 propafenone, mexiletine, flecainide, amitriptyline, paroxetine, venlafaxin, aripiprazole, risperidone, bufuralol, metroprolol, tamoxifen, codeine, tramadol
CYP2E1 ethanol, acetone, organic solvent, chlorzoxazone, paracetamol, lauric acid
CYP3A4 cyclosporin A, tacrolimus, erythromycin, taxol, ifosfamide, tamoxifen, benzodiazepines, statins, testosterone, progesterone, androstenedione, cortisol, bile acids


1) CYP1A2

CYP1A 효소의 대사작용은 일반적인 hydroxylation 반응뿐만 아니라 많은 다환성 방향족탄화수소 및 기타 방향족 물질의 산화적 생체변형을 일으킨다. CYP1A1이 평면 방향족 탄화수소를 선호하는 반면에, CYP1A2는 방향족 아민과 헤테로 고리 구조화합물에 대한 선호를 보인다. CYP1A2에 의한 대사 반응은 7-ethoxyresorufin의 O-deethylation, penacetin의 O-deethylation, 카페인의 N3-demethylation 반응 등이 있다. CYP1A2는 상대적으로 간에서 많이 발현되어 있으며, 임상적으로 중요한 여러 약물의 대사에 중요한 역할을 한다.7) CYP1A2에 의해 대사되는 약물에는 진통제 및 해열제(acetaminophen, penacetin, lidocaine), 항정신병 약물(olanzapine, clozapine), 항우울제(duloxetine), 항염증약물(nabumetone), 심혈관계 약물(propranolol, guanabenz, triamterene), cholinesterase 저해작용의 알츠하이머병 치료제(tacrine), 근육이완제(tizanidine), 불면증의 단기 치료에 사용되는 zolpidem 등이 알려져 있다. 항안드로겐제와 같은 일부 약물(flutamide)은 CYP1A2에 의해 대사되어 활성화된다. 내인성 기질에는 arachidonic acid, prostaglandin, estrogen, melatonin과 retinoic Acid이 있다. 게다가 benzopyrene 및 다양한 발암물질들 또한 CYP1A 효소에 의해 생체활성화될 수 있으며, 이렇게 활성화된 발암 중간체는 DNA 손상을 야기할 수 있다.8) CYP1A2의 기질 약물은 활성 부위에 맞는 저해제를 투여하거나 AhR-매개 유전자를 유도함으로써 효소의 가역적 또는 비가역적 저해에 의한 약물상호작용을 치료에 이용할 수도 있다. 강력한 저해제에는 α-naphthoflavone 및 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 그리고 fluvoxamine이 있다.6)

2) CYP2B6

CYP2B6 기질 선택성을 갖는 물질에는 임상적으로 사용되는 약물뿐만 아니라 다양한 화학물질들이 있다. 주로 CYP2B6 의해 대사되는 치료적 측면에서 중요한 약물들에는 cyclophosphamide의 전구체가 있다. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)인 efavirenz, 항우울제 및 금연보조제 bupropion, 항말라리아약 artemisinin, 마취제 propofol 및 ketamine 등이 포함된다. 이것은 4-hydroxylation에 의해 세포 독성 대사체인 phosphoramide mustard와 acrolein으로 전환된다. CYP2B6의 기능적 탐색에 적합한 모델 반응으로는 S-mephenytoin의 N-demethylation과 bupropion의 hydroxylation이 있는데, 후자가 더 선택적이며 현재 가장 자주 사용된다. Efavirenz도 또 다른 대사작용 탐색약물로 이용된다. CYP2B6는 또한 ecstasy (3,4-methylenedioxy-methamphetamine, MDMA)와 같은 마약의 N-demethylation 대사반응을 통하여 잠재적인 신경 독성 대사체를 생성한다.

3) CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

CYP2C 계열의 대사효소는 약물대사 반응에 대해 기질특이성이 높으며, CYP2C9은 약한 산성을 띄는 물질을 주요 기질로 한다. 항응고제 warfarin, 항경련제 phenytoin과 valproic acid, 안지오텐신 수용체차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)인 candesartan과 losartan, 경구용 항당뇨제인 glibenclamide과 tolbutamide, 그리고 비스테로이드성 항염증약물(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)들이 이에 속한다. CYP2C9의 표현형을 위해 일반적으로 사용되는 기질로는 diclofenac 및 tolbutamide가 있다. CYP2C9 효소는 특정 arachidonic acid 및 일부 스테로이드 같은 내인성 물질을 대사한다. CYP2C9의 결정 구조는warfarin과 복합체를 형성하고 리간드의 부재는 추가적인 기질결합 포켓이 있음을 의미한다. CYP2C9은 여러 물질에 의해 대사 반응이 저해되며, 이는 warfarin 치료법의 경우와 같이 임상적으로 매우 중요하다. CYP2C8은 항당뇨제인 rosiglitazone 및 pioglitazone, 항부정맥제인 amiodarone, 천연항암제 paclitaxel, 그리고 항말라리아 amodiaquine 등을 대사시키는 것으로 알려져 있다. 추가적인으로 여드름과 암 치료에 사용되는 일부 retinoic acid도 있다. CYP2C8는 gemfibrozil acyl-glucuronide에 의해 강력하게 저해됨으로써 결국 횡문근 융해를 유발하였으며, 이러한 치명적인 약물상호작용에 의한 부작용으로 인해 CYP2C8 저해작용은 임상적으로 더욱 중요해졌다. CYP2C19는 유전자 다형성에 의해 발견된 최초의 CYP2C 효소이었다. CYP2C19는 프로톤 펌프 저해제(Proton-pump inhibitors, PPI)를 대사시켜 치료효과를 변화시키는 주된 효소이며 항응고제인 clopidogrel을 활성형인 2-oxo-clopidogrel이라는 활성대사체로 대사시키는 효소라는 것이 알려졌다. CYP2C19는 또한 1세대 및 2세대 항우울제의 대사에도 관여하는 것으로 알려져 있으며, CYP2C19의 내인성 기질에는 progesterone과 melatonin이 있다.

4) CYP2D6

간에서 발현되어 있는 단백질 총량에 비교하여 CYP2D6에 의해 대사되는 약물이 매우 많아서, 이 대사효소의 작용은 약물대사와 특히 연관성이 높은 것으로 알려져 있다. 항부정맥제(propafenone, mexiletine, flecainide), 삼환계 및 2세대 항우울제(amitriptyline, paroxetine, venlafaxin), 항정신병약물(aripiprazole, risperidone), β-차단제(bufuralol, metroprolol), 항암제, 선택적 에스트로겐 수용체조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)인 tamoxifen, 아편 유사 진통제인 codeine과 tramadol 등 임상적으로 사용되고 있는 약물의 15~25%를 차지 한다. CYP2D6의 약물대사 반응을 결정하기 위하여 debrisoquine, dextrometho-rphan, metoprolol, sparteine과 tramadol 같은 CYP2D6에 높은 선택성을 가지는 약물들이 이용되어 왔다. 내인성물질 대사에는5-methoxytryptamine에서 serotonin을 재생산하는 것과 5-methoxyindolethylamine의 O-demethylation 대사 반응 등이 있다. CYP2D6는 다수의 화합물에 의해 저해되는 경향이 있으며, 그 중 quinidine또는 methadone은 기질은 아니지만 저해작용에 높은 친화성을 갖는다. 이러한 저해제의 일부는 환자의 외관상 표현형을 변화시킬 만큼 강해서 phenocopy 현상의 하나로 볼 수 있다. CYP2D6단백질의 결정 구조와 기질 및 저해제의 구조-활성 관계는pharmacophore 모델을 개발하는 데 유용하게 사용되고 있으며, 더 나아가 활성 부위의 인식뿐만 아니라 결합 및 촉매에 대한 화학적 조건을 알 수 있게 되는 중요한 정보를 제공하고 있다.

5) CYP2E1

CYP2E1은 에탄올, 아세톤, 유기용매, chlorzoxazone 및 paracetamol 등 저분자량을 갖는 분자들에 기질 선호도를 나타낸다. 잘 알려진 많은 산업용 화학물질과 환경독성물질들 그리고 전구발암물질들 또한 CYP2E1의 기질로 알려져 있다. CYP2E1의 내인성 기질에는 지방산 산화의 생성물질인 lauric acid와 acetone이 있다. 이는 산화되어 acetol이 되고 더 나아가 1.2-propanediol이 된다. 에탄올의 산화에서 CYP2E1의 역할은 조건에 따라 달라진다. 에탄올을 아세트알데히드로 산화시키는 작용에 주된 효소는 알코올 탈수소효소(alcohol dehydrogenase, ADH)이지만, 알코올을 만성적으로 섭취했을 경우에는 CYP2E1이 대사유도반응에 의해 높은 농도에서 더 중요한 역할을 하게 된다. CYP2E1를 통한 에탄올 산화의 중요한 특징은 간세포의 손상에 기여하는 반응 산소 종(reactive oxygen species, ROS)의 생성이다. CYP2E1은 NADPH 산화반응과 산소 소비량이 불균형을 이룰 때, superoxide anion radical 및 hydrogen peroxide와 같은 ROS를 효과적으로 발생 시킨다. CYP2E1 상당 부분이 미토콘드리아에 존재한다는 것은 이와 같은 유해한 영향에 작용한다는 것을 뒷받침한다. 많은 연구에 따르면 CYP2E1은 알코올성 간질환 뿐만 아니라 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)에도 관여한다고 알려져 있다.

6) CYP3A

CYP3A subfamily 효소는 임상적으로 사용되는 의약품 중 30% 이상의 대사에 중요한 역할을 하며, 거의 모든 약물치료 카테고리에 관여한다고 알려져 있다. CYP3A4의 활성 부위는 크고 유연하며 비교적 큰 구조를 갖는 친유성 화합물을 대사시킨다. 이대사효소의 기질로 알려져 있는 약물로는 면역억제제인 cyclosporin A와 tacrolimus, macrolide계 항생제인 erythromycin, 항암제인 taxol 등이 있다. 작은 분자들 중 기질이 되는 것도 존재하는데 거기에는 ifosfamide, tamoxifen, benzodiazepines 및 statin계 약물, 항우울제, 아편 등이 있다. CYP3A4는 효율적인 steroid hydroxylase로써 testosterone, progesterone, androstenedione, cortisol, 담즙산 등 여러 내인성 스테로이드의 대사작용에 중요한 역할을 한다. CYP3A의 activity를 측정하는 여러 탐색 약물을 사용할 수 있지만(예, midazolam, erythromycin, alprazolam, dextromethorphan 등), 다른 CYP3A의 기질로 얻어진 활성결과는 일반적으로서로 연관되어 있지 않다고 알려져 있다. CYP3A4는 효소활성의 알로스테릭 조절 및 기질결합부위의 여러 중첩 영역과 관련하여 보편적인 특징을 나타낸다.

Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)계 대사효소는 황산기를 전달하여 포합반응을 일으키는 중요한 생물학적 반응이다. 이러한 효소들은 광범위한 활성공여체인 PAPS (3-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate)로부터 황산기 부분을 hydroxyl기나 amine기를 가진 다양한 기질과 포합반응을 한다. 보통 이 반응을 통해 해독반응이 촉진되지만, 일부 분자에서 황산포합반응(sulfation)은 생체 활성화 단계로 작용하기도 한다.9,10)

1) SULT1

인간에서 SULT1 계열의 대표적인 대사효소는 SULTs 1A1, 1A2, 1A3/4, 1B1, 1C2, 1C3, 1C4, 1E1 등이 존재한다. SULT1D1은 주로 신장에 많이 분포하고 있는 sulfotransferase이며, 카테콜아민류 및 다른 물질들을 황산포합반응을 일으킨다. 이것은 설치류와 개, 조류에서 발견되며, 인간에서는 유사유전자형인 SULT1D1P로 존재한다. SULT1 family 중에서 특히 SULT1A1과 SULT1B1은 생체이물질 해독에 중요한 대사효소로 여겨진다. 이 두 효소는 간에서 존재하는 sulfotransferase 효소 중 거의 70%를 구성한다.

2) SULT2

인간에서 SULT2A1와 SULT2B1의 두 가지 SULT2 유전자가 존재한다. 이들은 dehydroepiandrosterone (DHEA)와 pregnenolone, cholesterol과 oxysterol을 포함한 sterol류 같은 스테로이드와 황산포합반응을 일으키는 sulfotransferase이다.

3) 다른 SULT 계 대사효소

SULT4A1은 인간과 설치류의 뇌에서 발견되었지만 SULT4A1의 기질은 아직 발견되지 않았다. 그리고 PAPS 결합부위 중 일부가 존재하지 않으므로 sulfotransferase 효소로서의 기능도 의심스럽다. 그러므로 아직 SULT4A1의 역할은 불투명하지만, 중추신경계에 분포되어 있는 발현 부위적 중요성을 고려할 때, 그 역할할이 중요할 것이라고 추측된다. 특히 , 최근의 연구결과에 따르면, SULT4A1은 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase인 PIN1과 상호작용한다는 것이 밝혀졌으며, SULT4A1과 결합한 PIN1의 안정성은 50% 정도 감소하는 것으로 보였다.

SULT6 family는 포유류, 어류, 조류 및 양서류에서 발견되었으며, 인간에서는 SULT6B1 유전자가 2004년에 처음 발견되었다. SULT6B1 효소의 촉매 작용은 아직 알려진 바는 없으며, 인간에서 SULT6B1은 고환과 신장에서 많이 발현되어 있다.

UDP-glucuronosyltransferase (UGT)

UDP-glucuronosyltransferase는 glucuronidation으로 알려진 glucuronide conjugate 형성 과정에 관여하며, 척추동물에서 제 2상 약물대사 반응의 가장 중요한 대사효소다. 임상적으로 사용되고 있는 약 40~70%에 해당하는 약물이 UGT에 의해 glucuronidation대사 반응을 일으킨다. UGT 효소는 많은 생체이물질(예, 약물,화학물질, 발암물질, 환경오염물질 및 식이물질 등) 및 내인성물질(예, 빌리루빈, 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬, 담즙산 및 지용성 비타민 등)의 대사과정에 관여한다.11,12) Table 2는 대표적인 UGT 대사효소와 기질 약물들이다.

UDP-glucuronosyltransferase (UGT) and their substrate drugs

UGT Substrate drugs
UGT1A1 R-carvedilol, etoposide, β-Estradiol, ezetimibe, SN-38 (active metabolite of irinotecan)
UGT1A6 deferiprone, paracetamol, entacapone, indomethacin, mycophenolic acid
UGT1A9 R-oxazepam, pracetamol, propofol, sorafenib, S-carvedilol, codeine, diclofenac, epirubicin
UGT2B7 flurbiprofen, morphine, naloxone, naproxen, zidovudine
UGT2B15 lorazepam, S-oxazepam

1) UGT1A1

UGT1A1은 스테로이드, 빌리루빈, 호르몬 및 약물 등과 같은 작은 친유성 분자를 포합반응 시키며, 특히 UGT1A1의 유전자 돌연변이는 빌리루빈 대사에 심각한 문제를 일으켜, 길버트 신드롬, 고빌리루빈혈증 등의 질병과도 밀접한 관계가 있다. UGT1A1의 기질 약물로는 R-carvedilol, etoposide, β-Estradiol, ezetimibe, SN-38 (active metabolite of irinotecan) 등이 있다.

2) UGT1A6

UGT1A6은 주로 페놀의 대사에 관여하며, 아릴 아민 항우울제, 신경이완제 등 현재 처방된 약물 및 β-adrenoreceptor 차단제를 포함하는 단순한 페놀 혹은 평면형 페놀류의 글루쿠론산 포합반응을 일으킨다. UGT1A6의 기질 약물로는 deferiprone, paracetamol, entacapone, indomethacin, mycophenolic acid 등이 있다.

3) UGT1A9

UGT1A9은 스테로이드, 빌리루빈, 호르몬 및 약물 등과 같은 작은 친유성 분자를 수용성의 배설 가능한 대사체로 변형시키는 글루쿠론산 포합반응 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, R-oxazepam, pracetamol, propofol, sorafenib, S-carvedilol, codeine, diclofenac, epirubicin 등을 대사시키는 것으로 알려져 있다.

4) UGT2B7

UGT2B7 대사효소는 임상적으로, 생리학적으로 그리고 독성학적으로 중요한 대사효소로 알려져 있으며, 간, 신장, 췌장, 유선, 폐 및 위장관 및 뇌 등의 조직에서 발현이 보고 되었다. UGT2B7 대사효소는 잠재적으로 독성 이종 및 내인성 화합물의 포합 대사반응에 의한 소실 작용에 주요한 역할을 한다. UGT2B7은 3,4-카테콜 에스트로겐 및 에스트리올에 대해 특이성이 있으며, 이는 이러한 강력한 에스트로겐 대사체의 양 및 활성을 조절하는데 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이 대사효소는 세포의 소포체 및 세포의 핵막에 위치하여 uridine diphosphate glucuronic acid를 이용하여 glucuronic acid와 다양한 친유성 aglycon 기질과 포합 반응을 일으킨다.

5) UGT2B15

UGT2B15는 스테로이드 호르몬 중에서 특히 안드로겐 불활성화에 관여하고, 또한 단순한 페놀 화합물, 7-hydroxylate coumarin, flavonoids, anthraquinones 및 기타 약물 및 이들의 hydroxyl 대사체의 글루쿠론산 포합반응에 관여한다.

3. 대사효소 기반의 약물상호작용

약물상호작용

대사 기반의 약물상호작용(drug-drug interaction)의 대부분은 동일 약물대사효소를 대상으로 두 가지 이상의 약물의 경쟁 작용에 기인하는 경우가 많으며 이 때 대상이 되는 약물대사효소를 기반으로 약물상호작용을 해석하고자 접근하는 방식이 보편적이다. 약물대사에 영향을 미치는 메커니즘은 크게 효소 저해(enzyme inhibition) 및 효소 유도(enzyme induction) 작용으로 나눌 수 있다. 약물대사효소를 매개로 일어나는 반응들을 크게 기질 반응, 저해 반응, 유도 반응으로 정리하면 Fig. 1과 같다.

Fig. 1. Schematic diagram of substrate (A), inhibition (B), and induction (C) of drug metabolic enzymes.

효소 저해(enzyme inhibition) 작용 기반의 약물상호작용은 임상적 약물 사용에 있어서 발생하는 약물상호작용의 주요한 부분을 차지한다. 만약 두 약물이 같은 약물대사효소에 대해 동시에 기질 물질로 작용할 경우 하나 또는 두 약물의 대사가 지연될 수 있다. 많은 경우 해당 약물이 꼭 그 대사효소의 기질이 아니더라도 대사 반응의 결합부위에 경쟁적으로 반응하여 대사효소 저해작용을 초래할 수도 있다. 즉, 해당 대사효소와 구조적 상관관계를 가지고 다른 기질 약물의 대사를 저해하는 경우 모두가 효소 저해 작용 기반의 약물상호작용 결과를 초래한다고 볼 수 있다. 이렇듯 효소 저해제(enzyme inhibitor)는 기질의 대사를 감소시키고, 대사작용의 감소로 인하여 기질 약물의 혈중농도의 변화를 초래하여 최종적으로 기질이 되는 약물의 약효 또는 독성을 변화시킬 수 있다. 일반적으로는 대사 작용의 저해에 의해 기질 약물의 혈중농도가 높아지고 이로 인하여 독성 노출의 가능성이 높아지는 현상에 주의해야 한다. 하지만, 만약 약물이 프로드럭(pro-drug) 형태인 경우, 대사 작용의 저해에 따라서 약효를 발현하는 활성대사체(active metabolite)의 혈중농도가 낮아지게 되고 따라서 약효가 감소되는 양상으로 나타날 수도 있다.

효소 유도(enzyme induction)와 관련된 약물상호작용은 대사효소 저해 기반의 약물상호작용만큼 흔하지는 않지만 다른 관점에서 임상적으로 중요하다. 환경오염 물질뿐만 아니라 많은 지용성약물은 약물대사효소의 유도 작용을 초래할 수 있다. 가장 일반적인 효소 유도 과정의 메커니즘은 생체 대사 시스템이 외부로부터 유입된 이물질을 방어적으로 해독하기 위하여 핵수용체(nuclear receptor) 등이 작용하여 대사효소의 전사 과정을 활성화시키고 이에 따라 더 많은 대사효소 단백질을 합성하게 된다. Carbamazepine과 같이 약물 자체가 스스로 대사과정을 유도하는 것을 자가 유도(auto-induction) 반응이라고 하며, 서로의 화합물의 대사를 유도하는 것을 외래 유도(foreign induction) 반응이라고 한다. 대사유도과정의 영향을 받는 약물은 대사 과정이 촉진됨으로써 혈중 농도는 더 빨리 감소하게 되고 따라서 약효의 지속 시간과 강도는 줄어든다. 만약 대사된 약물이 프로드럭(pro-drug)일 경우 그 활성대사체의 약효 또는 독성은 증가하게 될 것이다. 효소 유도 과정의 시간을 예측하는 것은 상당히 어려운데, 약물의 반감기 및 약물대사효소 단백질의 합성과 같은 여러 가지 요인이 유도 과정의 시간을 결정하기 때문이다. 하지만 이러한 효소 유도 및 효소 저해 과정의 메커니즘을 이해하는 것은 여러 약물의 적절한 치료요법을 제공하는 데 매우 중요하다.13) FDA 가이드라인에서 제시하고 있는 CYP 대사효소에 대한 선택적인 저해제, 유도제, 기질 약물에 대하여 Table 3에 정리하였다.

Specific strong index inhibitors, inducers, and sensitive index substrates of cytochrome P450 (CYP)

CYP450 Strong index inhibitors Strong index inducers Sensitive index substrates
CYP1A2 fluvoxamine montelukast (moderate) caffeine, tizanidine
CYP2B6 ticlopidine (weak) rifampin (moderate) bupropion, efavirenz
CYP2C8 clopidogrel, gemfibrozil rifampin (moderate) repaglinide
CYP2C9 fluconazole (moderate) rifampin (moderate) warfarin, tolbutamide
CYP2C19 fluvoxamine rifampin S-phenytoin, omeprazole
CYP2D6 fluoxetine, paroxetine atomoxetine,desipramine, dextromethorphan
CYP3A4 clarithromycin, itraconazole phenytoin, rifampin midazolam, triazolam


대사효소유도(enzyme induction) 작용에 의한 약물상호작용

반복된 약물투여는 약물대사효소의 단백질 합성 과정을 유도할 수 있다. 이러한 대사유도는 생체대사과정을 활성화함으로써 대사체의 생성속도를 증가시키고, 혈중에서의 약물의 반감기를 감소시켜 약물의 반응 지속시간을 짧게 한다. 이에 따라 체내동태 양상은 약물의 내성 현상처럼 보일 수도 있다. 생체외부에서 유입된 이물질은 대사효소의 전사과정을 활성화시키고, 약물대사효소를 암호화하는 유전자의 발현을 유도함으로써 약물대사효소 단백질의 양과 대사 반응의 정도를 변화시킬 수 있다. 효소 유도의 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만 핵수용체에 결합하는 스테로이드의 작용과 유사하다. 예를 들면, 효소 유도반응을 하는 일부 약물들은 방향족 탄화수소(Ah; aromatic hydrocarbon)라고 불리는 수용성 단백질의 리간드 결합 부위에 결합하는데, 이 결합은 수용체 내에서 구조적 변화를 일으켜 이복합체가 aryl hydrocarbon receptor (AhR) 핵전달체에 의해 핵으로 수송되는 것을 용이하게 하며, DNA에서 AhR 부분과 결합함으로써 유전자의 전사를 촉진하게 된다. 또한, CYP3A의 유도성 발현은 리간드에 의해 활성화된 핵수용체 constitutive androstane receptor (CAR)에 의해 조절되고, 광범위한 항균제에 의하여 활성화될 수 있는 것으로 알려져 있다. 유사한 종류의 수용체 메카니즘인 pregnane X receptor (PXR) 또한 CYP3A의 대사효소유도반응에 관여한다. CYP1A 이성체의 대사 유도반응도 AhR에 대한 리간드의 결합을 통해서 나타난다. CYP 대사효소의 유도는 보통 유전자 전사 증가에 의해 나타나지만, 전사와 관련 없는 메커니즘 또한 보고되었다. 에탄올과 isoniazid에 의한CYP2E1의 유도는 전사와 관련되어 있지는 않으나, 단백질을 안정화하거나 단백질 전사를 증가시킨다.

약물대사효소의 유도 발현 및 지속기간은 약 1~6일 이내이며, 이는 유도반응을 하는 약물의 체내동태와 CYP 대사효소의 반감기에 의하여 결정된다. 보통 4~14일 이내로 대사 유도 과정은 최고조에 이르며, 대사 유도반응을 하는 약물 투여를 중단시킨 뒤 원래 수준으로 돌아오는데 1~3주가 소요된다. Phenobarbital에 의한 대사 유도는 14~16일 정도로 늦게 발현되는데, 이는phenobarbital의 경우 반감기가 길어서 최고혈장농도에 도달하기 전까지 긴 시간이 필요하기 때문이다. 대조적으로, rifampicin에 의해 유도된 효소활성의 증가는 4일 후 발현된다. rifampicin에 의한 CYP3A의 유도는 saquinavir의 AUC (area under the plasma concentration-time curve)가 80% 감소되기도 하며 ritonavir의 AUC는 35% 감소되기도 한다. Phenobarbital과 rifampicin, glucocorticoids, macrolides, 항경련제는 CYP3A를 유도한다. Isoniazid와 만성 알코올 섭취는 CYP2E1을 유도하며, 이는 ethanol을 산화시키고 발암물질인 nitrosamine을 활성화시킨다. 또한, 대사 유도반응을 하는 약물이 다른 약물의 대사뿐만 아니라, 자신의 대사 또한 활성화시킬 수 있다는 점을 유의해야 한다. 따라서, 일부 약물의 지속적인 사용은 약물대사효소 유도반응과 같은 약동학적 내성의 원인이 될 수 있다.13)

대사효소저해(enzyme inhibition) 작용에 의한 약물상호작용

Desipramine과 같은 삼환계 항우울제의 대사는 fluoxetine에 의해 저해된다. Desipramine은 CYP2D6에 의해 대사되는 것으로 알려져 있는데, fluoxetine이 동일 대사효소에 결합함으로써 이대사를 강하게 저해한다. 대사효소 저해 상호작용의 지속 시간은 약물의 반감기에 따라 달라진다. 효소 저해는 기질 약물의 간대사를 감소시키며, 이는 혈중농도 및 독성을 증가시킬 수 있다.

CYP 효소의 저해는 크게 가역적 저해와 비가역적 저해로 분류된다. 가역적 저해는 약물-약물상호작용 케이스에서 가장 일반적인 메커니즘으로써, CYP효소의 결합 부위에 대하여 기질과 저해제 사이의 직접적인 경쟁의 결과로 발생한다.

경쟁 현상은 또한 헴 보결기 또는 활성부위 외 다른 부분에서 일어날 수도 있다. 비공유 전자쌍을 갖는 화합물들은 잠재적인 가역적 CYP저해제이다. 왜냐하면 헴 보결기는 CYP-촉매 반응에서 산화를 일으키는 주요 영역이기 때문이다. 저해제의 효능은 헴 보결기의 헴-철과 저해제의 비공유전자쌍과의 결합력에 따라 결정된다. 예를 들어 H2-수용체 길항제인 cimetidine은 위궤양의 치료에 사용되는데, 생리학적 작용은 cimetidine의 imidazole고리가 H2 수용체에 경쟁적으로 결합함으로써 나타난다. 하지만 cimetidine의 imidazole 고리는 헴 보결기와도 결합하며, CYP3A4 및 2D6에 의한 대사작용을 선택적으로 저해한다. ketoconazole과 cimetidine 모두 imidazole 함유 화합물 및 CYP3A4 저해제이지만, ketoconazole은 cimetidine에 비해 더 강력한 CYP 저해제이다. 왜냐하면 ketoconazole은 cimetidine보다 더 높은 지용성을 가짐으로써 CYP3A4에 더 강한 소수성 상호작용을 갖기 때문이다. CYP 대사효소저해 작용을 가지는 약물은 Table 3과 같다.

두 약물이 효소의 활성 부위에 대해 경쟁하는 가역적 저해와는 대조적으로, 비가역적 저해는 CYP-촉매 반응에서 생성된 반응성 대사에 의해 발생된다. 비가역 저해의 첫 번째 유형은 대사 중간체(MI)의 형성을 수반한다. Erythromycin에 의한 CYP3A의 저해는 대사 중간체의 대표적인 예이다. erythromycin은 아미노당 고리에 3급 아민을 갖고 있다. CYP3A에 의해 촉매되는 변환반응인 N-히드록 실화, N-탈메틸화 및 N-산화 반응은 nitro대사체를 생성하는데, 이 대사체가 CYP 효소의 헴 부위에 단단히 결합함으로써 안정한 대사 중간체를 형성한다. 대사 중간체는 비활성상태이므로 CYP3A4에 의해 촉매되는 산화반응이 저해되며, 그 결과 terpenadine, cyclosporine 및 수많은 약물의 산화가 저해된다.

CYP1A2

CYP1A2은 간에 존재하는 동위 효소의 3%를 차지한다.14) CYP1A2의 동위 효소는 화학 물질 및 환경 독소를 대사시킨다. CYP1A2은 7-8번의 에폭시화를 통해 담배 연기에 존재하는 발암 물질인 benzopyrene을 활성화 할 수 있다. 담배 연기가 이 동위 효소의 합성을 3배 증가시킬 수 있다. 기질로써 사용되는 약물은 caffeine, ciprofloxacin, propranolol 및 theophylline 등이 있다. CYP1A2를 저해하는 약은 cimetidine, erythromycin, floroqui-nolone 등을 포함한다. Floroquinolone 중에 ciprofloxacin은 norfloxacin, ofloxacin에 비해 가장 강력한 저해제이다. Sparfloxacin과 levofloxacin은 효소 활성에 거의 영향을 미치지 않는다.

CYP2C9

CYP2C9 유전자 다형성을 나타낸다. CYP2C9은 백인 중 약1%를 제외하고 존재한다. CYP2C9은 ibuprofen, tolbutamide, torsemide의 대사를 담당한다. S-warfarin은 주로 다양한 스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)와 함께 isoform에 의해 대사된다.15) Isoform의 저해는 여러 임상적으로 중요한 약물상호작용을 나타낸다. S-warfarin의 대사를 강하게 저해하고 프로트롬빈 시간을 확연하게 증가시키는 많은 약물 중 몇 가지 예로써 fluconazole, metronidazole 및 amiodarone을 들 수 있다. 이들 중 특히 위험한 상호 amiodarone에 의해 S-warfarin의 대사가 저해되는 것이다. Amiodarone의 긴 반감기의 때문에, 임상적인 상호작용의 발현이 1주에서 2개월까지 지연될 수 있으며, 약효는 약물치료가 중단된 이후에도 1-3주 동안 상승된 상태로 유지될 수 있다. 이러한 상호작용은 amiodarone 첨가 시, warfarin의 용량을 25% 정도로 감소시킴으로써 방지 할 수 있다. Rifampicin에 의한 CYP2C9의 유도는 phenytoin의 치료 실패의 원인이 될 수 있다.

CYP2C19

CYP2C19는 다형성을 나타낸다. 아시아인의 약 20%와 백인의 3~5%는 약간의 대사효소만을 가지며, 일본인의 20%는 아예 이 효소를 갖지 않는다. CYP2C19에 의해 대사되는 약물은omeprazole, diazepam 및 lansoprazole 등이 있다. Imipramine, clomipramine 또는 diazepam을 복용한 poor metabolizer는extreme metabolizer보다 더 높은 혈중 농도가 나타날 수 있다.

CYP2D6

CYP2D6 대사효소는 총 CYP450 발현 중 2%를 차지하고 다양한 유전자 다형성을 나타낸다. 백인의 7~10%가 느린 대사자(poor metabolizer)이다. 멕시코 계 미국인의 5~10%는 CYP2D6를 적게 갖고 있지만, 아시아인의 경우 1~2%만이 느린 대사자로 판명된다. CYP2D6는 약물에 의해 유도 반응이 잘 일어나지는 않지만 임상에서 80개 이상의 약물이 이 효소에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다.

일부 항정신병 약물은 CYP2D6에 의해 대사되기 때문에, poor metabolizer는 기립성 저혈압 및 추체외로 부작용에 대한 위험을 갖는다. Codeine은 CYP2D6에 의해 O-탈 메틸화 대사작용을 거쳐 morphine이 된다. 따라서, 느린 대사자에서는 morphine으로의 전환이 어려워 codeine의 약효가 감소한다.16)

Fluvoxamine, nefazodone, bupropion 및 citalopram을 제외한 모든 항우울제는 CYP2D6에 의해 대사되거나 저해된다. Paroxetine은 sertaline 및 fluoxetine 과 비교했을 때 CYP2D6 기질의 대사를 가장 강력하게 저해한다. SSRI과 삼환계 항우울제를 같이 투여할 경우, fluoxetine 이나 paroxetine에 의한 CYP2D6의 저해는 삼환계 항우울제의 심장 독성을 증가시킬 수 있다. fluoxetine 은또한 trazodone 과 nefazodone의 대사를 저해하고 그 결과 serotonin 증후군을 촉진시킬 수 있다.

CYP2E1

CYP2E1는 간에서의 총 CYP 함량 중 7%를 차지하며 유전적 다형성을 나타내며 독성학적으로 중요한 효소이다. 여러 가지 휘발성 마취제(seboflurane, isoflurane)는 CYP2E1에 의해 대사된다. 이 이성체 또한 에탄올 및 acetaminophen과 관련 있다. 만성에탄올 소비는 CYP2E1을 유도하지만 급성 에탄올 소비는 이 효소를 저해한다. 알코올 의존 환자는 에탄올에 의해 CYP2E1이 유도되고, 이로 인해 반응 대사체의 형성이 증가되기 때문에 발생하는 acetaminophen 독성에 의한 위험이 증가한다. Cimetidine은 이 이성체에 중간 친화성을 나타내며, acetaminophen의 독성대사체가 생산되는 것을 저해한다.

CYP3A4

CYP3A4는 전체 간에 존재하는 CYP효소의 30%를 차지하며, 위장 벽에 존재하는 CYP효소의 70%를 차지한다. 이 효소는 유전적 다형성을 나타내지 않는다. CYP3A4은 다수의 내인성 및 외인성 화합물의 대사에 관여한다.17) CYP3A4에 의해 대사되는 내인성 화합물에는 progesterone, estradiol, testosterone 및 cortisol을 포함한다. 심각한 약물상호작용 중 일부는 astemizole, terfenadine과 같이 CYP3A4에 의해 대사되는 기질의 축적에 의해 발생된다. Erythromycin, ketoconazole과 자몽주스 등은 이 isoform의 강력한 저해제인데, 기질의 혈중농도를 높임으로써 QT 간격을 연장시키며 그 결과 torsades de pointe (TdP)를 촉발시키며 죽음에까지 이르게 할 수 있다.14) 자몽주스는 소장에서의 CYP3A4생성은 감소시키며 이는 felodipine, cyclosporine, saquinavir, terfenadine 및 triazolam의 생체 이용률을 증가시킨다. 심각한 심실부정맥은 CYP3A4 저해약물인 cisapride와 병용투여한 환자에서보고되었다. Erythromycin과 clarithromycin은 (단, azithromycin은 제외) CYP3A4를 저해하여 theophylline의 대사를 감소시킨다.

Rifampicin은 매우 강력한 CYP3A4 유도제이고 estradiol의 농도가 CYP3A4유도에 관여하는 rifampicin에 의해 감소될 수 있다. 따라서, rifampicin과 estradiol의 병용투여는 estradiol의 대사를 유도하여 피임 효능을 감소시킬 수 있다.

장에서의 CYP3A4 매개 생체내 변환 및 P-gp에 의해 흡수된 약물의 유출은 경구 투여 약물의 생체 이용률의 주된 결정 요인이다.18) CYP3A4 및 P-gp가 경구 약물 생체 이용률을 제한할 수 있다는 가설에 대한 증거는 몇몇 in vitro 및 동물 연구로부터 얻을 수 있다. CYP3A4와 P-gp는 생체 이물질 및 약물로부터 몸을 보호하기 위한 장내 방어 시스템의 중요한 부분이다. 이 두 단백질의 기질 약물은 경구 투여 후 생체 이용률이 낮아진다.

따라서, CYP 매개 약물상호작용과 동일하게 P-gp 매개 약물상호작용도 P-gp의 기질 및 P-gp 저해제 또는 유도제가 동시 적용될 때 나타날 것이라고 예상할 수 있다. 두 단백질 모두 장세포와 간세포에서 발현되고 많은 약물에 대한 초회통과효과에 기여하기 때문에, CYP3A4 및 P-gp 사이에는 기질 특이성 및 저해제/유도제 작용에 겹치는 부분이 있다. 많은 약물상호작용은CYP3A4와 P-gp가 동시에 작용함으로써 나타나며, 지금은 이 둘에 의한 약물상호작용의 특성을 구별하기는 어렵다.19)

SULT

SULT1A1에 의해 대사되는 약물은 acetaminophen, apomorphine, butenoside, minoxidil, tamoxifen 등이며, 여러 가지 약물상호작용이 in vitro 연구에서 보고되었다. 하지만 in vivo에서 약물상호작용은 제한적으로 알려져 있다. 황산포합(sulfation) 반응은 dopamine과 norepinephrine과 같은 내인성 steroid와 neurotransmitter의 작용을 제한하는데 결정적인 역할을 하는 것처럼 SULT에 의한 약물상호작용은 독성보다 내인성 생물학적 활동에 훨씬 더 큰 효과를 가진다.20)

UGT

UGT 대사효소의 발현은 유전자 다형성에 영향을 받으며 이러한 효소는 생체 이물질에 의해 저해되거나 유도될 수 있다. 실험적 증거에 따르면 UGT 효소의 많은 유도제 rifampin, phenobarbital, phenytoin 및 carbamazepine은 cytochrome P450과 같은 다른 약물대사효소의 발현을 증가시킬 수 있다. Rifampin과azithromycin 사이의 중요한 약동학적 상호작용은 글루쿠론산 포합반응과 아민화 반응 경로의 유도반응에 의해 매개되어 서로 상호영향을 받는다. 노인 환자에서 rifampin과 propafenone 사이의 약물동태학적 상호작용은 propafenone의 1상 및 2상 대사 모두 rifampin에 의해 증가하는 것으로 알려져 있다. 또한, rifampin은 lamotrigine의 글루쿠론산 포합 반응을 증가시켜 lamotrigine 배출을 증가시킨다.21)

4. 약물상호작용에 관한 임상적 의의

다수의 약물 치료에서 환자에게 해롭고 때로는 치명적인 case보고가 증가하고 있다.22) 이러한 경우들은 대개 CYP450 대사 기반의 약물상호작용으로 대사 작용이 저해됨으로써 발생하는 혈중약물농도의 증가에 의해 발생한다. 실제로 다른 약들로 인하여 대사가 저해되었을 때 생명을 위협하는 부정맥을 초래할 수 있기 때문에 항진정효과로 쓰였던 항히스타민제인 terfenadine과 astermizole, 그리고 위장관 운동 촉진제인 cisapride는 미국에서 판매가 중지되었다.23) 칼슘채널차단제(calcium channel blockers, CCB) 중 mibefradil은 1998년도에 미국 시장에서 철수하였는데, 이 약이 강력한 대사효소 저해제로 작용하여 다른 심혈관 약물의 독성을 유발하기 때문이었다. 이 외에도 약물상호작용으로 인하여 발생할 수 있는 치명적인 부작용을 막기 위해서는 therapeutic drug monitoring (TDM)이 요구된다. TDM은 약물의 정확한 목표 농도를 정하고 환자마다 개별적인 적절한 투여량을 확립하기 위하여 시간 간격을 두고 해당 약물의 혈중 농도를 측정하는 것이고, 모니터링 하는 약물들은 대부분 좁은 치료역을 갖는다. 일반적으로 사용되는 약물 중 TDM을 필요로 하는 약물은 소수인 반면, 대부분의 약물은 넓은 치료역을 가지므로 미리 계획된 투약 방법에 따라 처방될 수 있다. 가장 일반적으로 사용되는 약물의 최적 치료 혈중농도 범위는 정해져 있다. 이 농도범위 수준에서, 대부분의 환자는 최대 효과와 최소 부작용으로 효과적으로 치료된다. 이 수준에 도달하기 위한 약물 용량은 반드시 약과 환자에 관련된 여러 요인에 의해 개별적으로 적용되어야만 한다. 좁은 치료역을 가지는 약물들은 다양한 CYP450효소에 의해 대사되므로 CYP 유도제 또는 저해제와 병용 투여될 때, 약물 반응 및 제거에 큰 변동성을 갖는다.24) 따라서 병용 투여 환자에게는 약물 부작용을 방지하기 위해 주의가 필요하다.

Fig. 2. Inhibitory effect of fluoxetine and erythromycin as perpetrator drugs on desipramine and terfenadine by CYP2D6 and CYP3A4, respectively.

CYP450 대사 기반 약물상호작용을 야기하는 약물 중 저해제로 작용하는 약물은 하나 또는 여러 CYP450 효소의 대사 활성부위를 차단한다. 저해제가 약물대사에 영향을 미치는 정도는 투여량 및 효소에 결합하는 저해제의 능력에 따라 좌우된다. 예를 들어, sertraline는 50 mg의 용량에서 CYP2D6의 약한 저해제로 알려 있지만 투여량을 200 mg으로 증가시키면 강력한 저해제가 되며 저해 효과는 즉시 나타난다. 또한 한 약물이 한 가지 효소에 의해 대사되면서 그 효소를 저해할 수도 있으며, 약물이 하나의 효소에 의해 대사되면서 다른 효소를 저해할 수도 있다. 유도제는 대사효소 합성을 증가시키면서 CYP450 효소 활성을 증가시킨다. 대사 저해와 달리 대사 유도는 효소의 활성이 증가되기까지 시간이 걸리는데 이는 유도제의 반감기에 따라 결정된다. 예를 들어, 짧은 반감기를 가지는 대사 유도제인 rifampin의 경우에는 약물의 투여 후 24시간 이내로 CYP2C9 대사 반응이 유도되어 약물 농도가 감소 현상이 일어난다. 반면에 매우 긴 반감기를 갖는 대사 유도제인 phenobarbital은 약물 투여로부터 1주 후에 CYP3A4 대사 반응이 유도되어 약물 농도의 감소가 일어날 수 있다. 약물은 또한 CYP450의 발현을 유도함과 동시에 CYP450 효소에 의해 대사될 수 있다. 강력한 효소 유도제인 carbamazepine은 저용량으로 시작한 뒤 1주 간격으로 용량을 증가시켜야 하는데, 이는 반감기가 점차적으로 감소하기 때문이다.

Ritonavir, indinavir, nelfinavir와 같은 protease저해제는 가역적이며 또한 CYP3A4 저해제이다. Ritonavir와 병용할 경우 다른 protease 저해제의 혈중농도가 크게 증가하므로 투여용량을 줄이거나 투여 간격을 길게 하는 등 적절한 프로테아제 저해제 요법을 사용해야할 것이다. 낮은 고유 클리어런스(10 L/hr)를 갖는 약물(예, alprazolam 및 methadone)의 경우, ritonavir에 의한 약동학적 상호작용의 정도는 훨씬 작게 나타나는 것으로 알려져 있다. Ritonavir와 CYP2D6의 기질의 병용 투여는 다른 약물의 AUC를 2배 이상 증가시켰으며, 이것에 비례하여 투여용량의 감소가 요구된다. 예를 들어, ritonavir는 CYP2A6매개 대사를 저해함으로써 desipramine의 AUC를 145%로 증가시킨다. 대조적으로, ritonavir는 대사효소 유도제로서 다른 병용 약물의 AUC를 감소시킬 수 있는데, 그 예로 theophylline (40%), ethinyl estradiol (40%), zidovudine (26%), sulfamethoxazole (20%)가 있다. 하지만 이러한 변화는 사소한 차이이며 임상적으로 큰 의미를 지니지 않는다. 또한 ritonavir를 복용하는 환자에서 warfarin 및 phenytoin 제거가 가속화되므로 용량을 늘려야 한다. 이는 두 약물을 대사하는 CYP2C9 및 2C19가 ritonavir에 의해 유도되기 때문이다. 또한 CYP2C9 및 2C19에 의해 각각 대사되는 warfarin과 phenytoin은 ritonavir에 의해 대사가 촉진되므로 병용 투여시 용량을 늘려야 한다. Ritonavir는 CYP3A4에 높은 친화성을 갖기 때문에 ritonavir의 대사를 확연히 변화시키는 protease 저해제는 없다. HIV 감염 환자에게 처방된 200 개 이상의 약물을 검토한 결과 ritonavir에 의한 잠정적인 상호작용을 발견할 수 있었다. 처방된 약물 중 CYP3A 또는 CYP2D6에 의해 대사되는 약물이 존재하였으며, 이 경우 상호작용 및 치료 결과의 정도는 정확하게 예측될 수 없다. Ritonavir와의 병용 투여에 의한 심각한 상호작용 및 부작용의 가능성으로 인해 금기 약물은 Table 4과 같다. 이러한 약물의 대사는 주로 CYP3A에 의해서 일어나며, ritonavir에 의해 저해되었을 때 심장 부정맥, 연장 또는 증가된 진정 효과 및 호흡 저하와 같은 치명적인 부작용이 나타날 수 있다.25) Norvir와 voriconazole의 병용투여는 voriconazole의 혈중농도를 유의적으로 증가시킨다. Ritonavir는 statin과 함께 사용시 rhabdomyolysis을 포함한 근위축증과 같은 부작용이 나타날 수 있다. 그 외 임상적으로 중요한 약물상호작용에 관하여 Table 5에 정리하였다.

Contraindicated drugs due to drug-drug interaction with ritonavir

Class Drugs
α-1 blocker alfuzosin
Antiarrhythmics amiodarone, bepridil, flecainide, propafenone, quinidine
Antifungal agent voriconazole
H1-receptor antagonists astemizole, terfenadine
Ergot alkaloids dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
Prokinetic agent cisapride
Neuroleptic pimozide
Benzodiazepine sedative midazolam, triazolam
Herbal products St. John’s wort (Hypericum perforatum)
HMG-CoA reductase inhibitors lovastatin, simvastatin



Clinical impacts on drug-drug interactions

Perpetrator drugs Victim drugs Clinical drug-drug interactive outcomes
Norvir Voriconazole Increased blood concentration
Diltiazem Warfarin Lack of anticoagulation effect.
Pravastatin, tolbutamide, hydrochlorothiazide No significantly different pharmacokinetic profile
Midefradil beta-blockers Heart shock
Simvastatin Myopathy appears in hypertensive patients
Fluoxetine Thioridazine Severe ventricular arrhythmia due to elevated blood levels
Phenytoin, carbamazepine Increased blood concentration and toxicity
Haloperidol, clozapine Increased blood concentration
Pimozide Prolongation of QT intervals
Alprazolam Increased blood concentration and psychomotor function is reduced
Warfarin Side effects of anticoagulants, including increased bleeding
Ketoconazole, erythromycin Terfenadine Severe heart toxicity
Clarithromycin Theophylline Increased Cmax and AUC (approx. 20%)
Carbamazepine Increased blood concentration
Ritonavir Need to reduce the dose of clarithromycin in patients with renal impairment
Oral anticoagulants Increased effect of anticoagulants
Digoxin Digitalis toxicity
Cyclosporine Diclofenac, methotrexate Increased AUC
Colchicine, statins, prednisolone Decreased CL
Digoxin Digitalis toxicity
Colchicine Myopathy and neuropathy in patients with renal failure
Sirolimus Increased blood concentration in patients with renal failure
Silybin Indinavir Decreased AUC and blood concentration level (9~25%)


칼슘채널차단제는 1960년대 처음 도입된 이후, 고혈압과 협심증 및 다른 심혈관 질환을 치료하기 위해 널리 사용되고 있다.26) 이러한 광범위한 사용으로 인하여 칼슘채널차단제는 다수의 약물과 약동학적 및 약력학적 약물상호작용이 보고되었다. 이 약물에 의한 CYP3A 저해는 약물상호작용에 대한 하나의 예시로 언급된다. Diltiazem 은 benzothiazepine 계열의 칼슘채널차단제이며, 만성적인 고혈압 치료제로 널리 쓰인다. 특히 diltiazem은 CYP3A4 의 강력한 저해제이다. 효소 비활성화 말고도 장기적인 소실 반감기에 영향을 미치는 여러 작용을 한다. 거기에는 diltiazem과 대사산물과의 상호작용, 혈장단백결합의 변화, P-gp같은 약물수송체 개입에 의한 CYP3A4의 가역적 저해 등이 포함된다.27) CYP3A의 기질이 되는 많은 약물들의 소실은 diltiazem에 의해 저해된다. 저해되는 약물에는 cyclosporine, nifedipine, sirolimus, quinidine, propranolol, metoprolol, madapolam, alfentanil, methylprednisolone, diazepam, triazolam, moricizine, simvastatin, nortriptyline, lovastatin 등이 있다. 반면에 diltiazem은 pravastatin의 AUC, Cmax 또는 반감기에는 영향을 미치지 않는다. Diltiazem의 효과는 이러한 병용 투여 약물의 초회통과효과에 의한 소실 및 전신적인 소실을 감소시키는 것이다. 간 및 전신에서의 CYP3A 대사 반응 감소와 장관 내에서 CYP3A 저해가 발생한다. 다른 모든 약들과 마찬가지로, 환자에게 다른 약물과 병용투여 되었을 경우 주의해야 한다. Diltiazem은 CYP3A4의 기질이면서 저해제로 알려져 있다. 이 효소계의 기질, 저해제 혹은 유도제는 diltiazem의 약효와 부작용에 큰 영향을 미칠 수가 있다. CYP3A의 기질인 다른 약물을 복용하는 환자들 중 특히 신장애 및 간장애가 있는 환자들은 CYP3A의 기질인 다른 약물과 병용투여시 diltiazem을 시작하거나 중단할 때, 치료를 위한 최적의 혈중농도를 유지하기 위해 투여 용량 조절이 필요하다. Diltiazem은 tolbutamide 및 hydrochlorothiazide의 약동학적 성질을 변형시키지 않는다. Diltiazem은 warfarin 클리어런스와 관련되어 warfarin의 대사를 약간 저해한다. 이로 인해 warfarin의 항응고효과가 충분히 발현되지 않을 수 있기 때문에 추가적인 치료가 요구된다.

Midefradil은 1997년 미국에서 고혈압 환자들의 장기적 치료를 목적으로 사용되기 시작되었는데, 1998년 6월에 약물상호작용으로 인한 독성의 가능성 때문에 자발적으로 시장에서 철수되었다. CYP3A4 기반으로 midefradil과 강력한 상호작용을 나타내는 약물에는 beta-blockers, digoxin, methylprednisolone, verapamil, diltiazem, cyclosporine, simvastatin과 tacrolimus가 보고되었다. 예를 들어 mibefradil과 beta-blocker를 같이 복용한 환자에게서 생명을 위협할 정도의 심장쇼크가 발견되었으며, simvastatin과 mibefradil을 같이 복용한 고혈압 환자에게는 rhabdomyolysis를 포함한 근질환이 나타났다. 이러한 약물상호작용은 종종 병용투여된 약물의 혈장농도를 증가시키거나 심각한 독성을 띄게 된다. 일상적으로 장기적인 치료를 요하는 우울증 환자들은 약물상호작용을 겪을 가능성이 높다. 왜냐하면 그들은 동반질환이나 합병증을 대비한 다양한 약물치료를 하기 때문이다. 치료역이 좁은 약들은 fluoxetine과 함께 사용되었을 때 가장 큰 영향을 받는다. 예를 들어 thioridazine과 fluoxetine이 병용투여 되었을 경우, 심각한 심실성 부정맥과 thioridazine의 혈중농도 상승으로 인하여 갑작스러운 사망에 이를 수 있다. 일정용량의 phenytoin과 carbamazepine을 복용한 환자들은 fluoxetine 투여 후에 항경련제 농도의 증가 및 임상적 유독성을 보였다. 어떤 임상적 자료는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제와 항정신병 치료제 사이의 가능한 약력학적 및 약물동력학적 상호작용을 제시한다. Haloperidol과 clozapine의 혈중 농도 상승은 fluoxetine이 병용 투여된 환자에게서 관찰된다. Pimozide와 다른 항우울제와 관한 임상연구는 약물상호작용의 증가 또는 QT간격의 연장을 보여준다. Pimozide와 fluoxetine에 관한 특정적인 연구가 아직 행해지지는 않았지만, 약물상호작용이나 보정된 QT간격(QTc)연장에 관한 가능성은 pimozide와 fluoxetine의 병용투여가 제한되어야 한다는 것을 보여준다. Alprazolam과 fluoxetine의 병용투여시 alprazolam의 혈장농도를 높이고, 그 결과 정신운동기능이 감소된다. Fluoxetine이 triptans, linezolid, lithium, tramadol, 그리고 St. John’s wort와 같은 세로토닌 촉진성 신경전달물질계에 영향을 주는 다른 약들과 함께 투여될 때는 주의가 요구된다. Fluoxetine과 다른 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 또는 tryptophan의 병용은 되도록 안하는 게 좋다. Fluoxetine이 warfarin과 함께 쓰였을 때 출혈증가를 포함한 항응고제의 부작용이 나타난다. Warfarin 치료를 받는 환자들은 fluoxetine이 사용되기 시작하거나 중단되었을 때 반드시 주의 깊은 혈액 응고 모니터링을 받아야 한다. Ketoconazole과 erythromycin은 terfenadine과 함께 사용되었을 때 사람에게 심각한 심장 독성을 야기한다고 알려졌다.

14원 고리를 갖고 있는 많은 macrolides (예, erythromycin, clarithromycin, troleandomycin, and oleandomycin)는 CYP3A4대사효소에 의해 N-demethylation되어서 활성화된 nitrosoalkanes가 된다.22) 이는 다시 CYP3A4와 반응하여 결과적으로 CYP와 대사중간체를 형성한다. Theophylline을 투여하고 있는 환자에게 clarithromycin을 투여할 경우, 혈청 theophylline 농도는 증가한다. 과량의 theophylline을 투약하고 있거나 치료범위의 최대치를 갖는 환자에게는 혈청 theophylline 농도를 체크하는 것이 반드시 필요하다. Theophylline과 clarithromycin을 병용투여한 연구에서 theophylline의 Cmax와 AUC가 대략 20% 증가했다. Clarithromycin과 carbamazepine의 병용투여는 carbamazepine의 혈중 농도를 높일 수 있으므로, 병용투여 시 carbamazepine의 혈중농도를 모니터링해야 한다. Clarithromycin과 ritonavir을 병용투여 할 경우에 정상적인 신기능을 지닌 사람에게는 복용량 조정 없이 투여될 수 있으나, 신기능 장애가 있는 환자에게는 clarithromycin의 복용량을 줄여야 한다. 시판 후 보고에 의하면 clarithromycin과 경구용 항응고제의 병용이 항응고제의 효력을 더 강하게 할 수 있다는 것이 보고되었다. 따라서 clarithromycin과 항응고제를 동시에 복용한 환자의 경우에는 반드시 프로트롬빈을 주의 깊게 모니터링하여야 한다. Clarithromycin과 digoxin을 함께 복용하고 있는 환자에게 혈청 digoxin 농도가 증가되었다는 것이 시판 후 검사에서 보고되었다. 몇몇의 환자들은 잠재적으로 치명적인 부정맥과 같은 digoxin 독성의 증상을 보였다. Digoxin과 clarithromycin을 동시에 복용하고 있는 환자의 혈장 digoxin 농도는 반드시 주의 깊게 모니터링해야 한다.

Tamoxifen은 호르몬 의존성 유방암의 항암화합요법에 사용되는 비스테로이드성의 항여포호르몬제이다. Tamoxifen과 그것의 대사산물인 N-desmethyltamoxifen은 CYP3A4를 농도-시간 의존적으로 비활성화 시킨다. CYP3A4 메커니즘 기반의 비활성화는 비가역적이며, tamoxifen이 만성적으로 환자에게 투여되었을 때에는 CYP3A의 장기간 저해를 유발할 수 있다. Tamoxifen이 warfarin (CYP2C9, 2C19, and 3A4의 기질이 되는)과 병용투여되었을 때 치명적인 상호작용이 발생될 수 있다. 일부 사례에서 프로트롬빈이 두 배가 되었고 경막하혈종이 발생했으므로, 병용투여 했을 때는 환자의 프로트롬빈에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.

Cyclosporine은 CYP3A4의 기질이자 강력한 저해제이다. 류머티즘 관절염 환자에게 diclofenac 또는 methotrexate와 cyclosporine가 병용 투여 되었을 때, diclofenac과 methotrexate의 AUC는 눈에 띄게 증가한다. Cyclosporine이 aspirin, ketoprofen, piroxicam, indomethacin같은 약물들과 병용투여 되었을 때 특정한 약동학적 상호작용이 발생되지는 않았다. Orlistat과 같이 cyclosporine의 흡수를 감소시키는 화합물을 피해야 한다. CYP3A4를 저해하는 물질들은 cyclosporine의 대사를 감소시킴으로써 혈중농도를 증가시킨다. CYP3A 활성을 유도하는 물질들은 대사를 증가시키며, 그 결과 cyclosporine의 농도가 감소된다. 자몽 및 자몽주스는 대사에 영향을 미쳐서 cyclosporine의 혈중농도를 증가시키므로 피해야 한다. Cyclosporine과 St. John’s Wort 사이에 심각한 약물상호작용이 보고되었다. 이 약물상호작용에 의해 cyclosporine의 혈중농도가 눈에 띄게 감소하였고, 그 결과 치료수준이하의 농도가 되어 장기이식거부 및 이식편 손실이 일어났다. Rifabutin은 CYP에 의해 대사되는 약물들의 대사를 증가시킨다. Rifabutin과 cyclosporine 사이의 상호작용은 연구되지 않았다. 두 약물이 동시에 적용될 때 주의가 필요하다. 류마티즘 관절염 환자에게 cyclosporine이 NSAID와 함께 사용될 때 임상적 상태와 혈청크레아티닌은 모니터링 되어야만 한다. 이러한 약물들과 병용투여되었을 때, cyclosporine의 혈중농도를 모니터링하고 적절한 투여량을 조정하는 것은 필수적이다. Cyclosporine은 digoxin, colchicine, prednisolone, statin의 클리어런스를 감소시킨다. Digoxin을 복용한 환자가 cyclosporine를 투약했을 경우, 투약을 시작한지 몇일 이내로 심각한 디기탈리스 독성이 발생했다. 또한 신부전환자에게 cyclosporine이 colchicine의 독성 효과를 증가시켜 근육병 및 신경병증을 일으킬 수 있다고 보고되었다. 만약 digoxin또는 colchicine이 cyclosporine과 함께 사용되었다면, 독성의 징후를 초기에 감지하기 위해 지속적인 임상적인 모니터링이 요구된다. Cyclosporine과 lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, 그리고 드물게는 fluvastatin를 동시에 사용했을 때 근육독성이 나타난다고 보고되었다. Cyclosporine과 병용투여 되었을 때 이러한 statin계 약물은 라벨에 적혀있는 권고량만큼 줄여서 투여되어야 한다. 만약에 환자가 근병증 및 심각한 신장 손상의 전조증상이 있을 경우, statin계 약물치료는 잠정적으로 중단되어야 한다. Cyclosporine은 고칼륨혈증이 나타날 수도 있기 때문에 칼륨보존성이뇨제와 함께 사용해서는 안된다. Cyclosporine과 칼륨보존성 약물(예, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists)을 같이 쓸 때에도 주의가 필요하지만, 칼륨이 풍부한 식단의 환자에게도 마찬가지이다. 이러한 상황에서의 칼륨 수치 조정은 권고된다. Sirolimus와 고용량의 cyclosporine을 병용투여 했을 때 혈청크레아티닌의 상승이 관찰되었다. cyclosporine의 병용투여는 sirolimuse의 혈중수치를 증가 시켰다. Sirolimus의 혈중농도 증가를 최소화하기 위하여 sirolimus는 cyclosporine이 투여된 지 4시간 이후에 투여할 것이 권고된다. Cyclosporine이 투여되는 동안에 백신의 효과가 줄어들 수 있으며, 특히 생백신의 사용은 피해야 한다. 약초들의 성분은 메커니즘 기반의 CYP3A4 저해제로 작용한다. Milk thistle의 주성분인 silybin은 CYP3A4의 메커니즘 기반 저해제이다. Milk thistle 175mg을 하루 세 번, 3주 동안 투여했을 때, indinavir의 AUC 및 평균정상농도가 9~25% 감소하였다. 따라서, milk thistle을 투여하고 있는 환자에게 혈청 indinavir 농도 모니터링은 필요하다.

결 론(Conclusion)

본 논문에서는 약물상호작용을 일으키는 주요한 메커니즘이라고 알려져 있는 약물대사효소를 중심으로 이와 관련된 약동학적 약물상호작용에 대하여 논술하였다. 특히 약물대사효소 중 가장 중요하다고 알려져 있는 CYP 대사효소군을 중심으로 최신의 정보를 기술하였으며 이와 관련된 약물상호작용에 대해서도 자세히 논술하였다. 또한, 대사효소 기반 약물상호작용의 가장 큰 의미라고 할 수 있는 임상적 정보에 관한 최신 정보들도 논술하여 약물상호작용에 관한 임상적 현상들이 대사 기반의 약물상호작용의 메커니즘과 어떻게 연결되는지에 대해서 논술하였으며 이를 기반으로 임상적 최적화를 위한 약물의 사용에 대해서 보다 깊은 연구와 예측이 가능할 것으로 사료된다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

본 연구는 강원대학교 전임교원 기본연구비 지원사업 및 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었으며, 이에 감사를 드립니다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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