1920년대에 인슐린이 의약품으로 사용된 이래로 펩타이드 의약품에 대한 관심은 꾸준히 이어져왔다. 펩타이드는 일반적으로 높은 안전성, 높은 표적 친화력 및 높은 효능을 보이지만, 경구투여 시 흡수가 어렵고 생체 내에서 쉽게 분해되며 생체막을 투과하기 어려워 생체이용률 낮고 반감기가 짧은 등의 문제가 있어 이를 보완할 필요가 있다. 펩타이드 의약품의 단점을 극복하기 위해 합성 및 분자수식 기술, 제형 및 약물전달 기술 등 관련 분야의 연구가 꾸준히 발전해왔으며, 그 결과 1980년대 후반부터 펩타이드 의약품 개발 성과가 두드러지게 나타나기 시작했다. 2000년부터 현재까지 승인된 펩타이드 의약품 수는 20세기에 승인된 펩타이드 의약품 수의 2배가 넘고 현재 세계 시장에는 100개 이상의 펩타이드 의약품이 있다.¹⁾ 한 마케팅 리서치 회사에 따르면, 글로벌 펩타이드 치료제 시장 규모는 2023년 434억 5천만 달러로 추정되며, 2024년부터 2030년까지 연평균 성장률이 6.1%에 달할 것으로 예상된다.²⁾ 본 종설에서는 펩타이드 의약품의 최신 지견으로 2023년 FDA에서 승인된 신약 5종을 포함하여 6종의 펩타이드 의약품의 작용기전 및 임상 적응증, 화학구조, 의약화학 및 약동학적 특성에 대해 고찰한다.

1. Trofinetide (Daybue^TM)

Trofinetide (1, Fig. 1)는 레트 증후군(Rett Syndrome) 치료에 사용할 수 있는 최초이자 유일한 FDA 승인 의약품이다. 레트증후군은 주로 X염색체 MeCP2 유전자의 이상에 기인하는 신경 발달 장애로, 감각, 감정, 운동신경 및 자율신경 등의 발달이 저해되고 의사소통 능력 상실, 근육 약화, 경련이나 발작 증세 등이 발생한다. Trofinetide가 레트 증후군에 효과를 발휘하는 정확한 기전은 불명확하나 tirofinetide에 의한 시냅스 기능 개선, 시냅스 구조 복원, 뇌의 신경 염증 물질 영향 감소, 항산화 반응 강화, 부상으로 인한 세포사멸 약화, 필수 단백질의 합성 정상화, 뇌의 정상적인 항상성 회복 및 중추신경계의 insulin-like growth factor-1 (IGF-1) 농도 증가에 관한 많은 연구 결과가 있다.³⁾

Fig. 1. Chemical structures of the active ingredients of FDA approved peptide drugs in 2023

Trofinetide는 IGF-1의 N말단 tripeptide (GPE) 유도체이다. GPE는 글루탐산에 의한 흥분독성(excitotoxicity) 및 산화적 스트레스로부터 신경 세포를 보호하는 효과가 있으며, tirofinetide는 GPE의 프롤린 α 위치에 m ethy l 치환기를 도입하여 peptidase에 대한 저항성을 향상시켰다.

Trofinetide는 경구 투여 후 빠르게 흡수되며 생체이용률 (bioavailability, BA)은 약 84%이다. 공복 및 식이 상태 모두에서 최대 약물 농도 도달 시간(time required to reach the maximum concentration, T_max)은 약 2-3시간, 겉보기 분포용적(volume of distribution, V_d)은 약 80L이며 혈장에서 단백 결합률(plasma protein binding, PPB)이 6%미만으로 낮다. Trofinetide는 CYP450 효소에 의해 크게 대사되지 않기 때문에 간 대사는 주요한 대사 경로가 아니며, 복용량의 약 80%가 주로 소변으로, 약 15%가 대변으로 배설되어 초기의 빠른 제거 단계(반감기 1.5시간)와 비교적 느린 제거 단계(반감기 30시간)가 이어지는데 초기 제거 반감기를 유효 반감기(half-life, t_1/2)로 간주한다.⁴⁾

2. Rezafungin (Rezzayo^TM)

Rezafungin (2, Fig. 1)은 echinocandin계 항진균제로, 대체 치료제가 없거나 제한적인 18세 이상 성인의 칸디다혈증 및 침습성 칸디다증 치료제로 승인받았다. Echinocandin계 항진균제는 주요 병원성 진균들의 세포벽 결합에 관여하는 1,3-β-D-glucan synthase 저해제로, 칸디다에서 1,3-β-D-glucan 고갈 및 세포벽 약화, 삼투압에 대한 저항성 감소, 세포 용해 효과를 나타낸다.⁵⁾

Rezafungin은 소수성 꼬리가 달린 cyclic hexapeptide로, 천연물인 echinocandin B로부터 반합성하여 개발된 anidulafungin과 구조적으로 매우 유사하다. Anidulafungin, caspofungin, micafungin 등 종래의 echinocandin계열 항진균제들은 가수분해 및 열에 불안정하고 반감기가 짧은 문제가 있는데, rezafungin은 anidulafungin의 오르니틴 C5위치의 hemiaminal 구조를 더 안정한 choline aminal ether로 치환하여 안정성과 용해도를 상당히 향상시켰다.⁶⁾

Rezafungin은 정맥주사를 통해 투여하며 분포용적은 약 67±28 L이고 혈장 단백질에 대한 강한 친화력(95.6%)을 갖는다. Rezafungin은 74.3%가 대변에서 거의 대사되지 않고 배설되며 25.7%가 불활성 대사체로 소변으로 배설된다. 평균 청소율(clearance, CL)은 0.35±0.13L/h이고 제거 반감기는 152±29시간으로 종래의 echinocandin계 항진균제에 비해 반감기가 5-10배 길어 주 1회 투여가 가능하다.⁷⁾

3. Flotufolastat F 18 (Posluma^TM)

Flotufolastat F 18 (3, Fig.1, ¹⁸F-rhPSMA-7)은 전립선 특이적 막 항원(Protstate specific membrane antigen, PSMA)을 표적으로 하는 전립선암 진단 방사성의약품으로, 방사성동위원소인 ¹⁸F이 표지된 양전자 방출 단층 촬영(Positron emission tomography, PET) 조영제이다.

Flotufolastat F 18은 최초로 승인된 PSMA 표적 PET 조영제인 Ga 68 gozetotide (⁶⁸Ga-PSMA-11)와 비교하였을 때, cyclotron에서 높은 수율로 값싸게 생산할 수 있으며 양전자 에너지가 낮아 공간해상도가 우수할 뿐만 아니라 반감기도 긴 ¹⁸F로 표지하는 장점과 함께 소변으로 배설되는 양이 작아 소변 내 방사활성이 PET 영상의 해석에 영향을 덜 주는 장점이 있다.⁸⁾

Flotufolastat F 18은 개발 당시 2개의 방사성핵종이 결합할 수 있는 radiohybrid로 설계되었으며, 전립선암 세포 표면에 과발현된 PSMA에 강하게 결합할 수 있는 urea-based PSMA ligand, ¹⁸F 표지를 위한 silicon-fluoride acceptor (SiFA), 비방사성 원소인 Ga을 포함한 DOTAGA 복합체가 결합된 최적화된 화학구조를 갖는다.⁹⁾

Flotufolastat F 18은 정맥투여 후 최대 50분까지 대사되지 않으며 간(15.8%), 심내저류혈액(7.4%), 신장(3.2%)에 분포되어 혈액으로부터 제거된다. Flotufolastat F 18은 투여량의 약 7%가 처음 2시간 이내에 소변으로 배설되고 약 15%는 주사 후 4.5시간까지 배설된다.¹⁰⁾

4. Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid^TM)

Paxlovid^TM는 코로나19 치료를 위한 최초의 경구용 항바이러스제로 2021년 긴급사용승인 받은 바 있으며, 2023년 입원이나 사망 등 중증 코로나19로 진행될 위험이 높은 성인의 경증 및 중등증 치료제로 정식 승인받았다. Paxlovid^TM는 SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) main protease의 공유결합 저해제인 nirmatrelvir (4, Fig. 1)와 CYP3A 저해제인 ritonavir (5, Fig. 1)로 구성되어 있다. Paxlovid^TM는 체내에서 nirmatrelvir가 SARS-CoV-2의 복제를 억제하는 한편, ritonavir가 nirmatrelvir의 대사를 억제하여 항바이러스 효과를 강화한다.

X-ray 결정구조에 기초한 ligand-protease 결합모델로부터 SARSCoV-2 main protease 저해제인 PF-00835231과 용해도를 개선한 prodrug인 Lufotrelvir (PF-07304814)이 도출된 후, 이들이 모두 정맥투여해야 하는 한계가 있었기 때문에 경구용 SARS-CoV-2 main protease 저해제를 개발할 필요가 있었다.^11,12) PF-00835231를 경구용 항바이러스제로 개선하기 위해 류신을 gem-dimethyl기를 포함하는 f used b icy clic p roline으로 치환하고 조합화학기술을 이용한 최적화를 통해 tert-류신을 도입하였는데, 구조-활성 관계 연구를 통해 류신의 수소결합주개가 활성에 매우 중요하다는 사실이 밝혀짐으로써 tert-류신의 N말단에 trifluoroacetyl기를 도입하여 nirmatrelvir를 도출하였다.¹³⁾ PF-00835231가 protease의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성하기 위해 hydroxyketone기를 갖고 있는 반면, nirmatrelvir는 nitrile기를 갖고 있다.

Nirmatrelvir의 최대 약물 농도 도달 시간은 3시간, 평형 상태에 도달하는데 2일이 소요된다. 경구 투여시 평형상태 분포용적(steady state volume of distribution, V_d,ss)이 104.7 L이며 혈장 단백질에 대한 친화력(69%)은 다소 높은 편이다. Nirmatrelvir는 주로 CYP3A에 의해 대사되며 ritonavir와 병용 투여할 경우 대사가 억제되어 주로 신장을 통해 배설된다. Nirmatrelvir 투여 용량의 약 50%는 소변을 통해, 약 35%는 대변을 통해 배설된다. Nirmatrelvir의 제거 반감기는 평균 6.05시간, 경구 청소율은 8.99L/h이다.¹⁴⁾

5. Motixafortide (Aphexda^TM)

Motixafortide (6, Fig. 1)는 C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) 길항제로, 조혈모세포의 가동성을 높여 말초혈액으로 이동시키기는 효과가 있어서 다발성 골수종 환자의 표준치료 중 하나인 조혈모세포 채취 및 자가이식시 조혈모세포 증식 자극제인 filgrastim (재조합 granulocyte colony-stimulating factor)과 병용하는 피하주사제로 승인받았다.¹⁵⁾ 최근 CXCR4 길항제의 면역세포 가동성 증가 효과와 암 미세환경 조절 및 효과기세포의 침투성 증가 효과 등 항암효과에 관한 연구가 주목받으면서 motixafortide를 항암제로 개발하려는 연구 또한 지속되고 있다.¹⁶⁾

Motixafortide은 투구게(American horseshoe crab, Limulus polyphemus)로부터 분리된 polyphemusin II (RRWCFRVCYRGI CRKCR) 유도체로, 아미노산 서열은 Fba-RR-Nal-CY-Cit-KkPYRCit-CR-NH2이다. 구조-활성 관계 연구를 통해 트립토판을 L-3-(2-naphthyl)alanine로 치환하고 N말단 알지닌에 4-fluorobezoyl기를 도입하여 활성을 크게 증가시켰고, C말단 알지닌의 amidation을 통해 혈장 안정성을 높였으며, 다수의 알지닌 잔기로 인한 세포막과의 정전기적 상호작용 및 생분자와의 비특이적 결합에 기인하는 독성 문제를 해결하기 위해 몇 개의 알지닌을 시트룰린으로 치환하였다.^17,18)

Motixafortide는 피하주사 후 최대 약물 농도 도달 시간이 약 0.25-1.17시간으로, 분포용적은 약 27L이며 혈장 단백질에 대한 강한 친화력(>99%)이 있다. Motixafortide는 혈액과 간에서 비특이적으로 펩타이드 조각이나 아미노산으로 분해된다. 청소율은 약 46.5L/h이며 제거 반감기는 약 2시간이다.¹⁹⁾

6. Tirzepatide (Zepbound^TM)

Tirzepatide (7, Fig. 1)는 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 수용체와 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 수용체를 모두 활성화시키는 최초의 FDA 승인 비만 치료제이다. 지금까지 비만 치료제로 승인된 펩타이드 의약품들은 dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide 등 GLP-1 수용체 효현제가 대부분이었다. Tirzepatide는 2022년 제2형 당뇨병 치료제 (Mounjaro^TM)로 승인된 바 있으며, 2023년 비만 치료제 (Zepbound^TM)로 승인되었다. Tirzepatide는 1단계 및 2단계 인슐린 분비 감소와 글루카곤 수치 감소를 통해 위 배출 지연, 공복 및 식후 포도당 농도 감소, 음식 섭취 감소 효과가 있으며, 임상 단계에서 선택적 GLP-1 receptor agonist에 비해 우수한 혈당조절 및 체중 감소 효과를 입증하였다.²⁰⁾

Table 1 2023 FDA-approved peptide drugs in 2023

INN name (Brand name) Date of approval	Structural characteristics	Pharmacokinetics	Mode of action	Indication
Trofinetide (DaybueTM) 2023/03/10	IGF-1 N-terminal tripeptide derivative with a methyl group at the proline alpha position for improved stability	p.o.; BA 84%; Tmax 2-3 h; Vd 80 L; PPB <6%; t½ 1.5 h	Uncleara	Rett syndromeb
Rezafungin (RezzayoTM) 2023/03/22	Echinocandin B derivative of cyclic hexapeptide with a choline aminal ether for improved stability and solubility	i.v.; Vd 67 L; PPB 95.6%; CL 0.35 L/h; t½ 152 h	1,3-β-D-glucan synthase inhibitor	Candidemia and invasive candidiasisc
Flotufolastat F 18 (PoslumaTM) 2023/05/25	Radiohybrid with urea-based PSMA ligand, 18F-labeled SiFA and DOTAGA complex	Stable up to 50 min after i.v.; distributes to liver (15.8%), heart blood pool (7.4%), and kidney (3.2%); 7% and 15% excreted in the urine in the first 2 and 4.5 h post-injection, respectively.	PSMA-PET imaging agent	Prostate cancer diagnosisd
Nirmatrelvir/Ritonavir (PaxlovidTM) 2023/05/25	Peptidomimetic inhibitor with various modificationsa	p.o.; for nirmatrelvir given with ritonavir, Tmax 3 h; Vd,ss 104.7 L; PPB 69%; CL 8.99 L/h; t½ 6.05 h	SARS-CoV-2 main protease covalent inhibitor/CYP3A and HIV-1 protease inhibitor	Mild-to-moderate COVID-19
Motixafortide (AphexdaTM) 2023/09/08	Polyphemusin II derivative with various modificationsa	s.c.; Tmax 0.25-1.17 h; Vd 27 L; PPB >99%; CL 46.5 L/h; t½ 2 h	CXCR4 antagonist	Hematopoietic stem cell mobilizer in patients with multiple myelomae
Tirzepatide (ZepboundTM) 2023/11/08	GIP derivative with C20 fatty diacid for improved PPB and metabolic stability	s.c.; Tmax 8-72 h; Vd,ss 9.7 L; PPB 99%; CL 0.056 L/h; t½ 5 d	GIP/GLP-1 receptors dual agonist	Adults with obesityf or overweightg, and with weightrelated medical problemsh to lose weight and keep it off

^aSee, text for details. ^bIn adults and pediatric patients 2 years of age and older. ^cPatients 18 years of age or older who have limited or no alternative options. ^dImaging PSMA positive lesions. ^eIndicated in combination with filgrastim to mobilize hematopoietic stem cells to the periphenral blood for collection and subsequent autologous transplantation ^fwith a BMI of 30 kg/m² or greater ^gwith a BMI of 27 kg/m² or greater ^hSuch as hypertension, dyslipidemia, type 2 diabetes mellitus, obstructive sleep apnea or cardiovascular disease.

Tirzepatide은 지방산 eicosadioic acid가 부착된 GIP 호르몬 유도체로, 주사슬 아미노산 서열은 Y-Aib-EGTFTSDY SI-Aib-LDKIAQK AFVQWLIAGG PSSGAPPPS이다. Tirzepatide는 주사슬 라이신 잔기에 글루탐산과 두 개의 (2-(2-aminoethoxy)ethoxy) acetic acid를 조합한 링커를 통해 지방산을 부착하여 알부민 결합력과 대사 안정성을 향상시켰다.²¹⁾ Tirzepatide는 피하 주사 후 최대 혈장 수준 도달하는 데 약 8-72시간 소요되며, 과체중 또는 비만 환자의 경우 평형상태 분포 용적은 약 9.7L로 혈장 알부민 결합력(99%)이 높다. Tirzepatide는 eicosadioic acid의 β 산화, 단백질 분해효소에 의한 펩타이드 골격의 절단, 아마이드 결합의 가수분해를 통해 대사되고, 대사산물은 소변과 대변을 통해 배출되며 청소율은 약 0.056 L/h이다. 또한 제거 반감기는 약 5일로 주 1회 투여 가능하다.²²⁾

최근 liraglutide (Saxenda^TM)나 semaglutide (Wegovy^TM)와 같은 비만치료제 열풍에서 확인할 수 있는 것처럼 펩타이드 의약품에 대한 관심은 최고조에 달해 있다. 2023년 FDA에서 승인한 신약(new molecular entity) 55종 중에도 레트 증후군 치료제 trofinetide (Daybue^TM), 다발성골수종 환자의 조혈모세포 이식 촉진제 motixafortide (Aphexda^TM), 칸디다증 치료제 rezafungin (Rezzayo^TM), 전립선암 PSMA-PET 조영제 flotufolastat F 18 (Posluma^TM), 코로나19 치료제 nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid^TM) 등 펩타이드 의약품 5종이 포함되었다. Tirzepatide는 2022년 제2형 당뇨병 치료제(Mounjaro^TM)로 승인되었다가 2023년 비만치료제(Zepbound^TM)로 다시 승인받았다. 생체친화적이고 부작용이 적은 펩타이드 의약품에 대한 오랜 신뢰와 함께 관련 기술의 발전으로 펩타이드 의약품은 다양한 질병을 표적으로 하는 modality로 자리매김하고 있으며 앞으로도 높은 치료 잠재력과 함께 글로벌 의약품 시장에서 높은 가치를 평가받을 것이다.

이 논문은 과학기술정보통신부(한국연구재단, NRF-2020R1C1C1013670, 2020R1A5A2017323, 2022R1A2C1004714)와 교육부 4단계 두뇌한국21 사업(한국연구재단, 5199990614732)의 지원을 받아 수행된 연구입니다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Hye Ung Jeong : Undergraduate Student

Changmin Oh : Graduate Student

Hyo-Eon Jin : Professor

Jong-Wha Jung : Professor