유전자치료제란 질병 치료 및 예방을 목적으로 인체에 투입하는 유전물질 또는 유전물질을 포함하고 있는 의약품을 말한다.¹⁾ 우리나라는 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률 제2조(정의)에 따라 유전자치료제를 유전물질의 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 것으로서 유전물질을 함유한 의약품 또는 유전물질이 변형·도입된 세포를 함유한 의약품으로 정의하고 있다.²⁾ 1950년대부터 유전자는 기능, 구조, 특성 등이 밝혀지게 되었고 이후 유전자 복제, 전사 및 번역과정 등 유전자발현 기전을 확립하는 등 유전자치료 기술이 발전해왔다. 이에 따라 현대 의료기술의 한계로 치료 불가능한 질병을 대상으로 근원적인치료가 가능할 수 있다는 기대를 받으며 유전자치료제 신약 개발이 진행되어 왔다.¹⁾

유전자치료는 체외 유전자 치료(ex vivo)법과 체내 유전자치료(in vivo)법으로 구분된다. 체외 유전자 치료(ex vivo)법은 환자로부터 세포를 추출하여 실험실에서 배양하고 유전자를 세포에 이입한 후, 이 세포를 다시 환자의 체내로 투입하는 치료법이다. 반면에 유전물질을 유전자 운반체(gene vector)를 통해 환자에게 직접 투여하는 치료를 체내 유전자치료(in vivo)법이라고 한다. 체내 유전자치료에서 유전자 운반체, 즉, 벡터는 유전자를 효율적으로 생체로 전달하는 특수한 수단이며, 바이러스 벡터와 비바이러스 벡터로 분류된다³⁾. 바이러스 벡터는 바이러스가 세포 표면에 있는 수용체 등을 통해 세포 내로 침투하여 전달 유전자를 표적 세포에서 발현시키는 활성을 보유하고 있으며 비바이러스성 벡터와 비교하여 유전자 전달 효율이 높다는 장점이 있다³⁾. 현재 유전자치료제 개발에는 사용되는 바이러스 벡터 종류로는 레트로바이러스(retrovirus), 렌티바이러스(lentivirus), 아데노바이러스(adenovirus), AAV등이 있다. 각각의 바이러스 벡터는 장점과 단점이 분명하며, 유전자치료제의 가장 큰 고려사항인 안전성 측면의 우수성이 전문가들로부터 인정받고 있다.¹⁾

AAV는 분리된 아데노바이러스의 오염 바이러스로 1965년에 발견되었는데, 현재까지 알려진 바이러스 중 병원성이 발견되지 않은 바이러스이다. AAV는 대부분이 사람에게서 1개 이상의 혈청형에 대해 양성을 보인다. 특징으로는 헬퍼 바이러스의 도움 없이는 복제가 불가능하며, 열, pH, 및 단백질 가수분해 효소에 대하여 안정성이 크고, 분열세포와 비분열세포 모두에 감염이 되는 광범위한 숙주 세포를 갖는 특성이 있다. 뿐만 아니라, 아네노바이러스와는 달리 면역 부작용이 적으며 유전자 발현기간이 길다는 장점이 있어 현재 전 세계적으로 AAV 기반 유전자 치료제의 개발이 활발하다.^1,3) 미국 유전자세포치료학회(American Society of Gene & Cell Therapy, ASGCT)에서 정기적으로 발행하는 ‘Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape Report’에 따르면 유전자세포치료제의 개발이 2013년부터 기하급수적으로 증가하는 것으로 나타났다.⁴⁾ 2021년 1분기 보고서에 따르면 개발중인 유전자치료제의 88%가 바이러스 벡터를 전달체로 사용하며, 총 907건 중 가장 많이 사용되는 바이러스 벡터는 AAV로 370건, 렌티바이러스 278건 순이었다.⁴⁾

이와 같은 노력에 힘입어 2012년 EMA는 첫 AAV 기반 유전자치료제인 ‘글리베라(Glybera)’를 유전성 희귀질환인 지질단백질 분해효소 결핍증을 위한 치료제로 허가한 바 있다. 그러나, 2017년에 제조사 유니큐어는 수요 부족의 이유로 허가 5년차 재승인 신청을 포기함으로써 시판허가가 만료되었다.¹⁾ 이후 2017년에 AAV 기반 유전자치료제인 럭스터나(Luxtuna)가 미국 FDA로부터 희귀 유전병인 레버선천성흑내장 치료를 위해 첫 허가를 받으면서 잠시 주춤했던 AAV 기반 유전자치료제 개발의 성과가 나타났고, 이후 다수의 AAV 기반 유전자치료제가 주요국에서 시판 허가를 득하였다.³⁾ ASGCT의 2022년 4분기 보고서에 따르면 2022년 유전자치료의 파이프라인 수는 6% 증가하였고, 당해 AAV 기반 치료제인 헴제닉스(Hemgenix)를 포함한 5개의 세포유전자치료제가 허가를 득하였다. 비임상, 임상 및 허가 전 단계에 걸쳐 총 3,726개에 달하는 유전자, 세포, 및 RNA 치료제 중, 55%에 해당하는 2,053개가 유전자치료제였으며, 이중 6개 품목은 이미 허가 단계에 있는 등 활발히 개발 중에 있다고 보고하였다.⁵⁾

본 연구는 기하학적으로 증가하는 AAV 기반 유전자치료제의 신약 개발 환경에서 규제적 및 임상적 측면에서 허가 자료를 분석하고 정보를 공유하고자 진행하였다. 그 결과 3종의 AAV 기반 유전자치료제는 미국 FDA와 유럽 EMA에서 모두 희귀의약품으로 지정 받았으며, 이와 더불어 최소 2건의 신속 프로그램을 통하여 개발이 진행되었음이 확인되었다. 또한 각 규제기관의 긴밀한 협조 아래 설계된 임상시험을 바탕으로 도출된 안전성 및 유효성 결과로 신속 심사가 진행되었음이 확인되었다.

현재 개발중인 대부분의 AAV 기반 유전자치료제는 희귀유전질환 치료를 목표로 하고 있으며 이러한 질환의 진단 및 평가항목 등은 규제기관과의 긴밀한 협조 하에 개발해야 한다. 이에 기 허가된 AAV 기반 유전자치료제의 사례 연구를 통하여 규제기관의 관련 프로그램과 임상시험 설계를 상세하게 고찰하고자 한다.

자료수집

미국 FDA 및 유럽 EMA 두 규제 기관으로부터 시판 허가를 받은 AAV 기반 유전자치료제의 최신정보는 FDA 웹사이트(https://www.fda.gov/)와 EMA 웹사이트(https://www.ema.europa.eu/en) 의 자료를 기반으로 하였다. 그 결과를 바탕으로, 2023년 2월 말까지 미국과 유럽에서 허가된 AAV 기반 유전자치료제를 Table 1에 요약하였다.^6,7)

Table 1 Comparative overview of AAV gene therapy approvals-FDA and EMA

Trade Name	Generic Name	AAV Serotype	Transgene	Sponsor	Indication	FDA Application Approval	EMA Application Approval
Luxturna	voretigene neparvovec	AAV2	RPE65	Spark Therapeutics (US) Novartis (EU)	RPE65mutation-associated retinal dystrophy	2017.07 2017.12	2017.07 2018.11
Zolgensma	onasemnogene abeparvovec	AAV9	SMA	AveXis, Inc. (US) Novartis (EU)	Spinal Muscular Atrophy with bi-allelic mutations on SMN1 gene	2018.10 2019.05	2018.10 2020.05
Hemgenix	etranacogene dezaparvovec	AAV5	Factor IX	CSL Behring	Hemophilia B (congenital Factor IX deficiency)	2022.03 2022.11.	2022.03 2023.02
Upstaza	eladocagene exuparvovec	AAV2	dopa decarboxylase (DDC)	PTC Therapeutics	aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency	N/A	2020.01. 2022.07
Roctavian	valoctocogene roxaparvovec	AAV5	Factor VIII	BioMarin	Hemophilia A	N/A	2021.06. 2022.08

Three AAV gene therapy drugs have received approvals from both the FDA and EMA, while an additional two drugs have been exclusively approved by EMA as of February 2023.

N/A: non-applicable

조사에 따르면 FDA나 EMA에 허가된 AAV 기반 유전자치료제는 총 다섯 제품으로 확인되었다. 이중 최종적으로는 FDA와 EMA 모두에서 허가 받은 럭스타나, 졸겐스마, 헴제닉스를 분석 대상으로 선정하였고 EMA만 승인된 업스타자와 록타비안은 제외하였다.

분석에 활용된 허가심사자료로는 미국 FDA 웹사이트(https://www.fda.gov/)에 공시된 Product Information 과 Clinical Review Memo 및 Summary Basis for Regulatory Action, EMA 웹사이트(https://www.ema.europa.eu/en)에 공시된 Summary of Product Characteristics 과 European Public Assessment Report (EPAR) 보고서 등을 활용하였다.^8,9) 특히 위의 세 품목은 모두 각 국의 희귀의약품으로 지정 받은 의약품으로 확인되어 각 규제기관의 허가심사 자료와 더불어 EMA의 Public Summary of Opinion on Orphan Designation도 분석하여 포함시켰다.¹⁰⁾

선택한 세 품목은 모두 두 규제기관의 신속 프로그램으로 진행하였으므로, 미국 FDA (https://www.fda.gov/)와 유럽 EMA(https://www.ema.europa.eu/en)의 웹사이트에 공시된 신속 프로그램 안내서를 접목하여 분석하였다.¹¹⁾

사례 비교 분석 방법

각 AAV 기반 유전자치료제의 FDA 및 EMA 허가심사자료는 Regulatory History, Clinical Pharmacology 및 Clinical Safety & Efficacy에 중점을 두어 검토하였다. 이는 두 규제기관의 신속 프로그램을 임상단계별로 어떻게 활용되었는지를 파악하고 이 후 해당 프로그램 활용 과정에서 1상, 2상 그리고 핵심인 3상 임상시험이 규제기관과 구체적으로 어떻게 논의되어 설계되었는지를 객관적으로 파악하고자 하였다. 따라서 분석 결과는 규제적 측면과 임상시험의 설계 측면으로 구분하여 본 연구의 결과 및 고찰에 정리하고 이를 통해 AAV 기반 유전자치료제 개발 시 고려할 점을 도출하였다.

1. 규제적 측면에서의 사례연구

1.1. 미국과 유럽의 신속 프로그램

신약개발의 목표는 규제기관의 관련 규정에 따라 비임상 및 임상시험 수행을 통해 안전성 및 유효성 자료를 확보하여 규제기관의 시판 허가를 받는 것이다. 각국의 규제기관은 허가에 필요한 규정 및 법적 절차를 마련해 놓고 제출된 자료를 심사하고 있다. 특히, 미국과 유럽에서는 감염병의 위기상황과 의학적 미충족 수요가 증가함에 따라 초기 개발단계에서부터 개발자를 지원하기 위한 제도를 마련하고 비임상, 임상 및 품질 자료준비의 시행착오를 줄여 신속한 의약품의 평가 및 허가를 도와줄 수 있는 신속 프로그램을 도입하여 운영하고 있다.¹²⁾ 신속 프로그램을 객관적으로 비교하기 위해, FDA와 EMA의 심사와 관련된 주요 운영 프로그램을 살펴보았다(Table 2). 그 결과, 각각의 프로그램은 고유의 목적을 가지고, 운영이 되는 것으로 확인되었고, 신약 개발 기간을 단축하려는 원래의 취지에 부합하는 것을 알 수 있었다.

Table 2 Overview of expedited programs in FDA or EMA. The main objective of each program is provided in Description

Agency	Program	Description
FDA	Fast Track	To streamline drug development and review to address serious conditions and unmet medical needs
	Breakthrough Therapy	To accelerate the development and review of drugs showing potential for substantial improvement over current therapies in treating serious conditions, based on preliminary clinical evidence
	Accelerated Approval	To enable earlier approval of drugs for serious conditions addressing unmet medical needs via surrogate endpoints
	Priority Review	To prioritize resources for evaluating applications for drugs with significant improvements in treating serious conditions compared to standard ones, taking action on an application within 6 months
EMA	Marketing Authorization Exceptional Circumstance	To grant medicines when comprehensive efficacy and safety data are lacking due to rare conditions or ethical limitations.
	PRIME	To boost support for medicines targeting unmet medical needs through enhanced interaction and early dialogue with developers.
	Accelerated Assessment	To shorten the EMA's Committee for Medicinal Products for Human Use review timeframe for marketing-authorisation applications.
	Conditional Approval	To grant conditional marketing authorization for such medicines with limited clinical data, prioritizing immediate availability over the need for additional data.

신속 프로그램의 신약 개발에 미친 영향을 비교 분석하기 위해, 럭스터나, 졸겐스마, 헴제닉스의 허가심사자료를 검토하였으며, 그 결과 공통적으로 최소 2건의 신속 프로그램을 활용한 것으로 확인되었다. 세 품목에서 활용한한 신속 프로그램은 Table 3에 요약 정리되어 있다.

Table 3 Approval records of AAV vector gene therapy drugs using expedited programs of FDA and EMA

Agency	Program	Luxturna	Zolgensma	Hemgenix
FDA	Orphan Drug	Y*	Y	Y
	Fast Track	N	Y	N
	Breakthrough Therapy	Y*	Y	Y
	Priority Review	Y	Y	Y
	Accelerated Approval	N	N	N
EMA	Orphan Drug	Y	Y	Y
	Centralized Procedure	Y	Y	Y
	PRIME	N	Y	Y
	Accelerated Assessment	N	Y	N
	Conditional Approval	N	Y	Y

N/A: non-applicable, Y: approved, N: not associated.

*RPD Rare Pediatric Disease

1.2. AAV 기반 유전자치료제의 희귀의약품 지정

럭스터나, 졸겐스마와 헴제닉스 모두 미국과 유럽에서 희귀의 약품으로 허가를 받았다. 이는 허가과정 내에 포함되지는 않으나 희귀의약품으로 지정 받는 경우 치료제 개발에 여러 이점이 있으며 규제기관으로부터 지원을 받을 수 있어 함께 자료를 분석하였다.

미국의 희귀의약품법은 1983년 의회에서 통과된 법률로, 공익을 위해 희귀의약품을 생산하는 제약회사에 7년간의 시장 독점권(Market Exclusivity)을 부여하고 임상시험기간에는 세금 감면혜택도 주는 등, 희귀질환 치료제 개발 장려를 위해 제정되었다.¹³⁾ 개발하려는 제품의 미국내 유병인구가 20만명 이하를 충족하는 경우 희귀의약품지정(Orphan Drug Designation, ODD)을 요청할 수 있다. 이와 연계해 Rare Pediatric Disease Designation (RPDD) 제도도 운영하고 있는데 이는 개발 제품의 적응증이 희귀질환임과 동시에 18세 이하 신생아, 유아, 소아 및 청소년인으로 한정된 경우 신청 가능하다. 만약, 이전에 RPDD로 지정받았고 해당 제품이 허가된 개발자 또는 개발사는 우선심사 바우처(Priority Review Voucher, PRV)가 부여된다.^11,12) 럭스터나, 졸겐스마와 헴제닉스는 모두 희귀유전질환을 치료제이며FDA로부터 희귀의약품으로 지정받았다. 이 중 럭스터나와 졸겐스마는 소아적응증으로 개발 초기부터 RPDD를 통해 규제적 도움을 받은것으로 확인된다.^14,15)

유럽의 희귀의약품은 EMA로부터 지정되며 생명을 위협하거나 만성적인 쇠약을 동반하는 질환의 치료, 예방 또는 진단을 위해 사용되는 의약품으로 인구 만명당 5명 이하의 유병율을 보여야 한다. FDA와 유사하게 희귀의약품 지정 시 EMA로부터 Protocol Assistance 프로그램을 통한 과학적 자문(Scientific Advice) 요청 시 수수료의 할인과 10년의 시장독점권(Market Exclusivity)이 인정되며 신청품목이 소아적응증인 경우 2년의 추가 혜택이 주어진다.¹²⁾ 럭스터나, 졸겐스마와 헴제닉스 모두 유럽에서 희귀의약품으로 지정되었다.^16-18)

1.3. FDA의 신속 프로그램

FDA의 신속 프로그램는 신속심사(Fast Track), 혁신의약품 지정(Breakthrough Designation, BTD), 가속승인(Accelerated Approval), 그리고 우선심사(Priority Review, PR) 제도가 있다(Table 2). 이 프로그램은 의약품 허가 심사를 위한 FDA 프로세스를 지원하기 위해 2012년 7월 9일에 발효한 식품의약국 안전 및 혁신법(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act 법)의 일환으로 Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics 문서를 통해 소개되고 시행되어져 왔다.¹⁹⁾

신속심사는 중대한 질환 치료 및 시급한 의학적 미충족을 해결하는 신약 개발을 가속화하고 심사 기간을 단축하는 절차이다. 신속심사 지정 대상은 기존 치료법이 없는 질병의 치료 및 예방을 목적으로 하는 신약이나 기존 치료법과 비교하여 개선점을 입증하는 의약품, 중대하고 생명을 위협하는 감염병 치료제로 지정된 약물이다. 신속심사는 개발사가 직접 신청을 해야 하고 약의 개발 단계 중 어느 시점에나 신청이 가능하다. 신속심사로 지정을 받으면 FDA와 긴밀한 소통이 가능해진다. FDA에 자주 회의를 요청 할 수 있으며, 가속승인이나 우선심사를 위한 신청요건에도 부합하게 된다. 해당 제품의 품목허가 신청 후에는 동반심사(Rolling Review)도 가능해진다. 동반심사는 개발자가 전체 시험 자료를 일괄적으로 제출해야 하는 통상적인 허가신청 절차와 달리 완성된 부분부터 단계적으로 제출하여 FDA가 심사를 미리 받을 수 있도록 허용하는 제도로 허가 대기 시간을 줄일 수 있는 장점이 있다.^11,12) 한 예로 졸겐스마의 경우 2013년 8월 최초 1상 임상시험의 IND 제출 시점에 신청하여, 2013년 9월에 신속심사 지정을 받은 것으로 확인되었다. 이는 비임상 시험의 결과로도 신속심사 지정을 받을 수 있음도 시사한다. 졸겐스마는 이후 2018년 11월 허가시점에 우선심사를 지정 받기도 하였다.¹⁴⁾

우선 심사제도(Priority Review)는 허가 검토 기간 자체를 실질적으로 줄여주는 제도이다. 이는 중대한 질환에서 표준치료보다 안전성 및 유효성의 유의한 개선이 입증된 의약품 또는 중대하고 생명을 위협하는 감염병 치료제로 이미 지정된 약물을 대상으로 하며, 허가 신청 후 기존 10개월의 검토기한을 획기적으로 줄여서 6개월이내 허가 승인을 목표로 하는 제도이다. 우선심사 지정 신청은 품목허가 신청 시 해야 하며 개발사의 사전 신청 없이도 FDA 심사자의 판단에 따라 우선심사로 지정할 수도 있다. 우선 심사 품목으로 지정되면 FDA와 활발한 의사소통이 가능하며, 이로 인해 보완 없이 허가되는 비율이 높다는 분석도 있다.¹²⁾ 본 연구에서 분석 중인 럭스터나, 졸겐스마, 헴제닉스 모두 우선심사제도를 통해 허가를 받았다. 지정 시기를 살펴보면 럭스터나는 2017년 7월 품목허가 최종 파일링과 동시에, 졸겐스마는 2018년 10월 품목허가 제출 후 1개월 후에, 그리고 헴제닉스는 2022년 3월 품목허가 제출 후 2개월만에 우선 심사 지정을 받았다.^14,15,20)

이렇듯 우선심사 지정을 받으며 시작된 허가 검토가 실제적으로 BLA (Biologics License Application) 승인까지의 시간을 단축시켰는 지 확인을 위해 허가 서류내 검토기간을 Table 4에 정리하였다. 이 결과 3종의 AAV 기반 유전자치료제 모두 약 6-8개월만에 FDA 심사를 완료하고 품목 허가를 받았다. 유전자치료제의 미국 BLA 일반적인 의약품의 허가 검토기한이 10개월 이상이라는 점을 감안하면 6-8개월만에 허가를 받았다는 것은 우선심사의 취지가 잘 반영되고 있음을 알 수 있었다.

Table 4 The timeframe of review process for BLA of Luxturna, Zolgensma, and Hemgenix

Product	BLA Submission	BLA Approval	Review Duration
Luxturna	2017.07	2017.12	5 months*
Zolgensma	2018.10	2019.05	7 months
Hemgenix	2022.03	2022.11	8 months

*Rolling Review

혁신의약품 지정(Breakthrough Therapy Designation, BTD)은 예비 임상시험 결과에서 기존 치료법 대비 상당한 개선을 보이는 의약품의 개발과 심사를 가속화하기 위해 마련된 절차이다. 혁신 의약품 지정 신청은 예비 임상시험자료가 확보된 시점부터 신청 가능하나 FDA에서는 2상 임상시험 종료 후(EOP2) 회의 전에 신청할 것을 권고하고 있다. 3종의 AAV 기반 유전자치료제도 모두 미국에서 혁신의약품지정을 받은 것으로 확인되었다.^11,12) 졸겐스마는 3상 임상시험 이전 2016년 9월 혁신의약품지정을 받았고, 이후 FDA와 심도 있는 논의를 통해 유효성 및 안전성 평가 변수 등을 포함한 3상 임상시험 디자인이 도출되고 시험이 진행되었다. 럭스터나는 2014년 3상 핵심 임상시험 전 그리고 헴제닉스도 2017년 1상 시험 종료 후 3상 임상시험 전에 혁신의약품지정을 받았으며, 3상 임상 설계 등에 대해 공식적으로 BTD 미팅 등을 수차례 진행한 것으로 확인되었다.^14,15,20) 3상 임상시험 디자인을 규제기관과 충분히 논의하고 임상을 진행할 수 있다는 점은 매우 의미가 있다. 3상 임상시험은 대규모 확증 임상시험이며, 품목의 허가와 직결되어 핵심 임상으로 불리고 있다. 이러한 임상의 주요 디자인 항목인 유효성/안정성 평가변수를 포함하여, 대상 환자 선정기준, 통계분석방법 등에 대해 규제기관의 합의를 통해 진행한 임상시험이기 때문에 이로부터 도출되는 데이터는 곧바로 시판허가로 이어질 확률이 높아진다는 것을 시사한다.

미국의 신속심사 프로그램 중 마지막으로 가속승인(Accelerated Approval)는 중대한 질환 치료제에 대하여 대리평가변수를 기반으로 품목 허가를 하기 위한 절차이다. 항암제 임상시험의 경우를 예로 들 수 있다. 항암제의 3상 임상시험에서는 임상적 유효성으로 전체생존의 결과를 일차변수로 정하게 된다. 전체 생존이란 모든 환자의 생존기간을 추적조사해서 데이터를 수집하는 것이기 때문에 결과가 나오기까지는 상당한 시간이 요구된다. 하지만, 이 전체생존 결과를 조건부로 하고 상대적으로 관찰기간이 짧은 무질병진행생존 등을 대리 평가변수로 한 2상 임상시험의 결과가 유용하다면 이를 토대로 규제기관이 시판 허가를 주는 것이 가속승인제도이다. 이는 대리평가변수의 결과로 허가를 앞당겨 미충족 수요의 환자들에게 하루 빨리 치료제를 제공하고자 하기 위함이다.^11,12) 물론 허가 유지를 위해서는 3상 임상시험의 결과가 충족되어야 한다. 럭스터나, 졸겐스마, 헴제닉스의 경우에는 가속승인제도를 이용하지는 않았는데 이는 조건부 허가 대신 2상 임상시험 없이, 3상 임상시험 결과로 조건 없는 허가를 받았기 때문인 것으로 사료된다. 또 다른 이유로는 희귀유전질환의 경우 유효성 평가변수 는 및 대리평가변수의 정립이 필요하기 때문이라고 판단된다.

결과적으로 3종의 AAV 기반 유전자치료제는 의학적 미충족 수요가 있는 희귀 질환을 대상으로 하여, 미국의 신속 프로그램의 지원으로 개발되었다. 임상진입전에는 신속심사로 지정 받아 후속 임상 디자인을 FDA와 논의하고 예비 임상시험 결과로 혁신의약품 지정을 받아 FDA와 3상 핵심 임상시험 디자인을 논의하였으며 BLA 제출 시에는 우선심사를 통해 허가 자료 검토기간을 단축시키는 규제적 도움이 큰 것으로 확인되었다.

1.4. EMA의 신속 프로그램

유럽의 신속 프로그램에는 예외적 허가(Marketing Authorization under Exceptional Circumstance, MAEC), 프라임제도(Priority Medicine, PRIME), 신속심사(Accelerated Assessment), 및 조건부허가 제도(Conditional Approval)가 있다(Table 2). 이 제도들은 여러 측면에서 미국의 신속 프로그램과 견줄 수 있다.¹²⁾

신속 프로그램에 해당하지는 않으나, EMA가 유럽연합국가의 규제를 관장한다는 점을 고려하여야 통합 절차(centralized procedure)를 활용할 수 있을지를 고려해야 한다.²⁰⁾ 유럽연합(European Union, EU)은 27개국의 회원국으로 구성되어 있는 특징이 있어 의약품 허가를 위해 3개의 절차가 있는데, 여기에는 통합절차(Centralized Procedure, CP), 상호인정절차(Mutual Recognition Procedure, MRP) 및 분산 허가 절차(Decentralized Procedure, DP)이다. 이 중 통합절차는 1회 시판허가 신청으로 국가와 상관없이 유럽연합 회원국 및 유럽경제지역(European Economic Area, EEA)내 단일판매허가(Single MA)를 받을 수 있는 절차이다. 이는 주요 의약품 또는 신약의 EU내 빠른 시장진입을 위해 제정된 제도이며, Regulation 726/2004에 근거를 두고 있다. 통합 절차로 허가가 가능한 신약으로는 희귀의약품, 유전자치료제, HIV, 암, 신경퇴화 질병, 당뇨병 등의 치료 목적 의약품 등이 있다. EMA 조직 중 C H MP(Committee for Medicinal Products for Human Use)는 인체 투여 의약품을 심의하는 자문위원회로 통합절차로 EU 국가의 판매 승인을 받고자 하는 의약품의 초기 평가를 진행하고, 의약품 허가 후 변경사항을 관리하는 중요한 역할을 한다. 유럽에서는 CHMP의 조직인 Scientific Advice Working Party (SAWP)의 Scientific Advice (SA)를 통해 허가를 위한 임상시험 디자인에 대한 중요한 논의를 할 수 있다⁹⁾. 럭스터나, 졸겐스마, 헴제닉스는 혁신 신약이면서 희귀의약품지정을 받아 통합절차의 대상이 되었고, 시판 허가와 동시에 모든 유럽연합 국가와 EEA 국가에 판매가 가능하게 되었다.

3종의 AAV 기반 유전자치료제는 모두 유럽에서 희귀의약품 지정을 받고 EMA 로부터 Protocol Assistance를 받았다. Protocol Assistance는 신속 프로그램은 아니나 희귀의약품 지정으로 받게 되는 혜택이었다. CHMP의 SWGP 자문을 통해 임상, 비임상 및 품질에 관한 조언을 받게 되면 개발 초기부터 EMA이 요건에 따라 규제기관과 논의하며 진행할 수 있는 이점이 있다. 3종의 AAV 기반 유전자치료제에 대한 Protocol Assistance를 살펴보면, 럭스터나는 3상임상 진입 전 2013년과 2015년에 임상, 비임상 및 품질에 관한 Protocol Assistance를 받았다. 졸겐스마는 3상 임상 디자인에 대해 2017년 2회 Protocol Assistance를 받았으며, 2018년 품질과 비임상에 대한 Protocol Assistance를 받은 것을 확인할 수 있었다. 헴제닉스의 경우에는 2013년 개발 초기 단계부터 품질에 대한 Protocol Assistance를 여러 차례 받았으며 비임상 GLP, 핵심 임상 디자인 분야에 대해 2020년까지 8차례 Protocol Assistance를 받았다. EMA 제도 역시 미국에서 신속심사나 혁신의약품 지정을 받고 FDA와 긴밀이 개발을 논의하는 것에 견줄 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이 혁신치료제의 개발에 있어 이러한 규제기관의 자문이 중추적인 역할을 했음을 알 수 있다.^12,16-18)

유럽의 프라임(PRIME) 제도는 개개발 초기부터 개발자와 규제기관이 협력하여 품목허가를 위한 임상시험 설계를 강화하는 것을 목표로 한다. 프라임 제도의 대상은 의학적 미충족을 해결할 가능성이 있는 의약품에 해당되며 EMA 홈페이지에는 프라임제도 평가 일정 및 제출 마감일을 공지하므로 개발자는 이를 참고로 신청해야 한다. 프라임 제도 지정이 안될 경우 다른 신속심사 프로그램을 활용할 수도 있다.¹²⁾ 졸겐스마와 헴제닉스는 프라임 지정을 받아 임상 개발이 진행 되었다. 럭스터나는 프라임제도 운영이전 2016년 전에 이미 핵심 임상에 들어가 있었고, 2017년에 허가를 득하여 프라임의 혜택을 보지는 못한 것으로 보인다. 졸겐스마는 추가적으로 조건부 허가로 Marketing Authorization (MA)을 받은 것으로 확인 되었다.^16-18)

졸겐스마가 받은 조건부 허가(Conditional Marketing Authorization, CMA)은 생명을 위협하는 질환, 공중 보건상 위급한 상황 또는 희귀질환 치료제에 대하여 허가 후 확증 임상시험 결과 제출을 조건으로 시판 허가를 주는 제도이다. 아울러 졸겐스마는 질병의 희귀성, 윤리적 제약 또는 과학적 지식의 한계로 자료 일부를 제출할 수 없는 경우 적용 받는 예외적 허가(MAEC)에 해당 되어 조건부 허가를 받은 것으로 확인되었다. EMA는 조건부 허가에 적합한 것으로 예상되는 품목의 경우 신속심사(Accelerated Assessment) 지정도 고려할 것을 권장하고 있다.¹²⁾

신속심사는 2005년 혁신적 치료제에 대해 심사기간을 단축하기 위해 도입되었으며, 허가 심사기간을 기존 210일에서 150일로 단축할 수 있는 혜택이 있다. 심사기간을 단축할 수 있다는 점에서 미국의 우선심사제도와 견줄 수 있다. 신속심사 대상은 공중 보건에 이익이 되는 경우, 새로운 치료법을 도입하거나 기존 치료법을 개선하여 의학적 미충족을 해결하는 경우, 질병의 예방, 진단 방식이 기존보다 상당히 개선되었음을 입증하는 경우에 대상이 된다. 이에 졸겐스마는 2018년 7월에 신속심사 대상이 되었다.¹⁴⁾

2. 임상디자인 측면에서의 사례연구

3종의 AAV 기반 유전자치료제가 규제기관과 협의하여 디자인한 임상디자인을 사례별로 요약하고 그 특징을 구체적으로 살펴보도록 하겠다.

2.1. 럭스터나

럭스터나는 미국에서 허가 받은 최초의 AAV 기반 유전자치료제이다(Table 1). 2017년 12월 유전성 망막질환을 치료하는 유전자치료제로 미국 FDA의 허가를 받았고, 유럽에서는 2018년 11월, 그리고 한국에서도 2021년 9월 허가를 받았다. 유전성 망막질환은 다양한 유전자들의 변이로 인해 발생하는데, 그중 RPE65 유전자 돌연변이로 망막세포 내의 RPE65 단백질이 감소하고, 망막세포의 파괴로 이어져 실명에 이르는 질환이다. 럭스터나는 정상 RPE65 유전자를 AAV 안에 담아 망막하에 주입하면 망막색소상피세포에 들어가 RPE65 단백질이 발현되고, 결과적으로 망막세포의 기능 회복을 통해 시력을 회복시키는 유전자치료제다.¹⁵⁾

럭스터나를 개발한 Children’s Hospital of Philadelphia이 2005년 9월 개발 초기부터 FDA와 Pre-IND 미팅을 통해 개발을 논의해 온 것이 확인되었다. 이후 2007년 IND 제출을 시작으로 첫 임상시험에 들어갔다. 1상시험은 미국내 두 병원에서 진행되었고 2008년 12명의 환자에서 안전성 및 내약성을 보는 1상 용량 증강 임상시험을 마쳤다.¹⁵⁾ 1상 임상시험 결과로 FDA 혁신치료제로 지정받았고, 3상 임상시험 완료 후에는 2016년 Pre-BLA 미팅을 통해 롤링리뷰와 우선심사 지정을 받았다. 럭스터나가 진행한 동반심사 절차를 자세히 보면 2016년 4월 비임상 자료 제출, 2017년 2월 임상자료제출, 2017년 5월 품질 자료를 각각 접수하여 FDA가 검토하였고 2018년에 비로소 품목 허가를 받았다. 흥미로운 점은, 허가 당시 해당 적응증에 허가된 의약품은 없었으며, 25세이상의 성인에게만 제한적으로 의료기기 이식술만이 허가된 상태였다.¹⁵⁾

EMA에서는 2012년 4월 Leber Congenital Amaurosis (LCA)로 2015년 7월에 Retinitis Pigmentosa (RP)로 ODD를 지정 받으면서 임상시험에 들어갔다. 결국 2017년 7월 통합절차에 따라 허가심사를 거쳐 2018년 11월 EU 그리고 EEA (European Economic Area) 모든 국가에 허가를 받았다. 한편, 우리나라에서는 식품의 약품안전처로부터 2021년 9월 품목허가를 받은 바 있다.^18,22)

럭스터나의 경우에는 미국에서 2014년 BTD을 받으면서 비임상 시험 디자인과 3상 임상의 일차평가변수의 분석, 통계분석계획에 대해 FDA와 여러 차례 미팅을 했다. 럭스터나는 일반적인 측정법인 시력측정으로 개선여부를 보여주기 어려워 평가변수 결정에 어려움을 겪었다. 객관적으로 증명 가능하고 측정 가능한 새로운 지표가 요구되어 시력이 매우 나쁜 환자에서의 기능 평가 검사로써 Multi-Luminance Mobility Test (MLMT)가 새로이 개발되었고, 이는 다양한 조도에서 흰색 바닥에 검은색 화살표 경로를 따라가는 능력을 평가하는 것이었다. 그 결과 럭스터나의 망막하 주사 치료 1년 후 치료군에서 이 검사 결과가 향상됨이 증명되었다. 또한 시야각의 총합이 치료군에서 유의하게 증가하였다. 실제로 FDA의 Clinical Review Memo에 따르면 FDA 가 일차평가변수에 대해 매년 검토하고 필요에 따라 수정한 것을 볼 수 있다.¹⁵⁾ 유효성 평가에 대한 주요 이슈는 MLMT의 개발, 반대편 눈의 치료, 반복치료에 대한 내용, 치료 방법 및 면역학적 반응과 같은 안전성 이슈 등이었다. 결국 FDA는 2015년 7월 첫 치료를 받은 눈과 더불어 양측 눈의 MLMT값을 모두 평가 변수에 포함하는 Co-primary endpoint를 3상 핵심 임상시험의 평가변수로 할 것을 개발자에게 권고하였다.¹⁵⁾

럭스터나는 임상단계에서 2개의 1상 임상시험과 2개의 3상 임상시험의 결과로 허가를 받았다. 2상시험은 진행하지 않은 것으로 확인되었다(Table 5). 임상시험이 통상 1상, 2상, 3상으로 진행된다고 이해한 부분의 통념을 깨는 과정이다. 2개의 1상, 3상 임상시험을 했다지만 그중 각각 한 개의 임상은 같은 환자의 반대편 눈에서 시행된 것을 감안한다면, 1개의 1상, 1개의 3상, 총 2개의 임상시험의 결과로 허가를 받은 것이나 다름없다. 이는 규제기관이 허가를 위해 적어도 2세트의 3상 결과를 검토한다는 요구사항과도 차이가 있다.¹⁵⁾ 럭스터나의 임상시험에서 일반적인 치료제와 또 다른점은 임상에 참여한 대상자 수이다. 허가의 바탕이 된 안전성 및 유효성 평가자료는 1상 임상시험대상자 12명과 3상 임상시험 대상자 31명이 전부이다(Table 5). 결국 허가시점에 1상과 3상 임상시험을 합하여 럭스터나를 투여 받은 대상자 수는 43명에 불과하였다. 통상 수백, 수천명 환자의 자료가 포함된 3상을 해야 허가를 받는 다른 적응증과 치료제의 허가자료에 포함된 대상자 수와도 차이가 많이 난다.¹⁵⁾

Table 5 Comparative overview of Luxturna, Zolgensma, and Hemgenix regarding clinical study design and subject sample size

Trade Name	Subject Sample Size				Phase III Clinical Study Design
	Phase I	Phase II	Phase III	Total	Study Design	Control Arm	Primary Efficacy Endpoint
Luxturna	12	N/A	31	43	Open-label Randomized Cross-over	Cross-over	Multi-luminance mobility test (MLMT) score change using both eyes from baseline to Year 1
Zolgensma	15	N/A	21	36	Open-label Single-arm	Natural history	Survival at 14 months of age and the proportion of subjects able to sit independently for ≥30 seconds by 18 months of age
Hemgenix	*(10)	3	51	54	Open-label Single-arm	Study lead-in period	Annualized Bleeding Rate (ABR) during 7-18 months after treatment with AMT-061 compared with the ABR during the lead-in period

*Non-commercial lot

N/A: Non-applicable

3상 핵심 임상시험의 디자인은 open-label, randomized, controlled, cross-over 시험 디자인이었다. RPE65 유전자의 돌연변이가 있으며 빛간섭단층촬영 등의 검사에서 망막세포가 남아 있는 것이 확인된 만 3세 이상의 환자를 대상으로 치료군(n=21) 또는 대조군(n=10)에 2:1의 비율로 배정된 임상시험이였다. 럭스터나는 양 눈에 6-18일의 기간을 두고 주사되었고, 대조군은 럭스터나 치료 없이 1년간의 관찰기간 후에 럭스터나 군으로 crossover되어서 치료를 받았다. Cross-over는 한 개체에서 두개 군의 치료 차이를 볼 수 있는 임상 디자인이다. 치료 1년 시점에 치료를 받은 눈과 대조군 사이에 MLMT의 평균 및 중앙값에 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 시력이 매우 나쁜 환자에서의 기능 평가를 하는 검사인 MLMT는 럭스터나 임상시험을 위해 디자인되었으며 다양한 빛 조건에서 장애물 코스를 탐색하도록 하여 1년간 모니터링하였다. 대조군에서는 관찰기간동안 점수의 차이가 없는 반면 치료군에서는 MLMT 중앙값이 2-luminance level 차이의 개선이 있었는데 이는 럭스터나를 치료받은 군이 대조군에 비해 어두운 상황에서 장애물 코스를 완수하는 능력이 크게 향상된 것을 의미한다.¹⁵⁾

허가를 위한 핵심 임상시험에서는 대조군의 선정이 중요하므로 개발자와 FDA 논의 내용 및 심사자료에서 대조군에 대한 많은 논의와 고려사항이 있었던 것으로 확인되었다. 여기서 대조군의 옵션으로 parallel, contralateral eye, historical control등이 논의되고 FDA와 합의하여 최종적으로 적합한 대조군으로 parallel control이 결정되었다. Contralateral eye가 배제된 이유는 반대편 눈이 질병 단계가 다를 수 있기 때문이었으며, FDA는 양측 눈을 모두 치료해서 최적의 functional vision을 만들어 비교하기를 원했기 때문이다. Historical control도 대조군으로 고려하였으나 질환의 다양성으로 bias가 있을 수 있기 때문에 제외되었다. 이중맹검(Blinding) 디자인을 적용하지 않은 이유를 보면 전신 마취 하에 위약으로 유리체절제술(vitrectomy)까지 하는 것이 소아환자들에게 위험성 대비 직접적인 이익이 없다는 이유로 도입되지 않은 대신 bias를 낮추려는 시도를 도입하였다. 이러한 시도 중 하나는 MLMT 등을 시행하는 검사자들이 모두 블라인드 처리된 것이다. 치료군과 대조군 사이에 편차를 줄이기 낮추기 위해 무작위 배정 당시 연령과 MLMT 점수로 층화하였고 대조군의 1년 후 cross-over 시에 동일 코호트 내에 치료 전과 1년 후의 MLMT 점수를 비교하는 내부 대조군(internal control)을 두었다. 물론 3상의 개수에 대한 논의도 있었다. 통상 2개의 3상 결과가 제출되어야 하나 유병율이 낮고 이미 controlled study에서 상당한 효능을 보였기 때문에 FDA는 1개의 3상 임상 결과가 품목허가를 득하기에 충분하다고 결론 내었다.¹⁵⁾

결론적으로 31명으로 진행한 3상 임상에서 일차유효성 평가변수를 만족하고 추가 분석에서도 긍정적인 결과가 도출되었다. 1상과 3상의 안전성 결과를 종합할 때 주요 위험성은 망막하 주사와 스테로이드 복용에 대한 이슈여서 이는 일반적인 의학적 치료로 경감 가능하므로 시판 후 관리 계획에서 관리할 수 있다는 것이 FDA의 최종 검토 의견이었다.¹⁵⁾ 이외에도 개발자는 별도로 두개의 환자자료를 추가로 제출한 것으로 확인되었다. 하나는 일차평가변수를 개발하기 위해 진행된 시험인 Mobility test validation study (n=60)이고 병원의 환자차트를 검토해서 얻은 Natural history study (n=70) 결과이다.¹⁵⁾ 결론적으로 31명으로 진행한 3상임상에서 일차유효성 평가 변수를 만족하였고 이어진 추가 분석에서도 긍정적인 결과가 나왔으며 게다가 1상과 3상의 안전성 결과를 종합해 볼 때 주요 위험성은 망막하 주사와 스테로이드 복용에 대한 이슈가 대다수여서 이는 일반적인 의학적 치료로 경감시킬 수 있으니 시판 후 관리 계획에 넣어 관리할 수 있다는 것이 FDA의 최종 검토의견이었다.

1상, 3상 임상시험 외에도 개발자는 별도로 두개의 환자자료를 추가로 제출한 것으로 확인되었다. 하나는 일차평가변수를 개발하기 위해 진행된 시험인 Mobility test validation study (n=60) 이고 병원의 환자 차트를 검토해서 얻은 RWD인 Natural history study (n=70) 결과이다.

Natural history study는 절대적으로 임상의 자료가 적었던 럭스터나 뿐아니라 졸겐스마 허가과정에서도 시험자료를 확인하고 분석하는데 중요한 역할을 했다. 럭스터나는 “Study title: Natural History of Individuals with Retinal Degeneration Due to Autosomal Recessive Mutations in the RPE65 Gene”라는 Retrospective medical chart review를 2014년 7월부터 2016년 2월까지 진행해서 2017년 6월에 FDA에 보고하였다.¹⁵⁾ 이 자료는 RPE65 유전자 돌연변이로 인한 망막질환을 진단받은 환자 1세-43세 70여명의 진단과 임상 증상을 포함한 Real World Evidence (RWE)자료로 허가 검토에 여러 방면으로 활용되었다는 점이 또한 주목할 만하다.

2.2. 졸겐스마

졸겐스마는 FDA로부터 2019년 5월 척수성근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 치료제로 첫 허가를 받았고 유럽에서 는 1년후인 2020년 5월 그리고 2021년 5월 한국에서도 허가를 받았다(Table 1).^14,17,23) 척수성 근위축증은 생존운동신경원(Survival Motor Neuron 1, SMN¹⁾ 유전자의 돌연변이로 SMN 단백질이 감소하는 희귀질환이다. SMA 환자는 이 SMN1 유전자가 없어 SMN 단백질을 충분히 생산하지 못해 운동 뉴런이 손실되고 이는 호흡, 연하, 기본운동 등 근육 기능에 영향을 미친다. 졸겐스마는 단회 정맥 주사를 하여 환자의 세포로 SMN1 유전자를 전달해 딘백질 발현을 유도하며, 이 결과 SMN1 유전자의 기능을 회복시켜 질병을 치유하는 치료제이다.¹⁵⁾

SMA 치료제로 바이오젠의 ‘스핀라자(성분명: 뉴시너센 나트륨)’가 먼저 시장에 진입해 있었던 부분에서 졸겐스마는 럭스터나와 다른 관점의 검토가 있었다. 스핀라자는 모든 타입의 SMA 유아 및 성인환자의 첫 치료제로 2016년 12월 FDA로부터 허가받았다. 스핀라자는 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotides, ASO)제제로 척수강내 주사로 반복 투여한다. 반면, 졸겐스마의 경우 1회 정맥 투여로 효과를 기대할 수 있다는 점에서 임상적인 이점이 크다고 볼 수 있다.¹⁴⁾

Nationwide Children’s hospital을 비롯한 초기 개발자 및 Avexis가 개발 초기였던 2011년 12월 FDA와 Pre-IND 미팅을 통해 규제기관과 개발 논의를 시작했다. 2013년 8월에 1상 임상시험을 위한 IND를 제출했으며, 럭스터나와 헴제닉스와 다르게 졸겐스마만이 2013년 9월에 비임상 결과로 패스트 트렉 지정도 받았다. 이는 SMA가 유아에서 생명을 위협하는 중대한 질환에 해당했기에 가능했을 것으로 보인다. 2014년에 비임상 및 임상 자료로 ODD 지정, 2016년 7월 BTD 지정을 받으면서 FDA와 3상 임상 디자인에 대해 논의를 시작하였다.

2016년 9월 BTD 미팅에서 졸겐스마의 3상 핵심 임상의 중요사항이 결정되었다. 즉, 3상을 open label, single-arm로 디자인할 것이며 대조군으로 Finkel et al., 2014 Kolb et al., 2016 및 Kolb et al., 2017의 natural history data를 사용하기로 FDA와 합의하였다. 아울러 유효성 평가 변수를 co-primary endpoint로 영구적인 ventilation 없이 생존하는 환자 비율과 함께 독립적으로 앉아 있을 수 있는 motor milestone을 획득한 환자의 비율로 확정하였다.^25-27)

럭스터나와 마찬가지로 졸겐스마도 2상 임상 없이 1상과 3상의 임상시험 결과로만 허가를 받았다. 유효성 자료는 상용로트로 수행한 3상 임상자료가 핵심이고 Natural History Data와 비교하여 분석하였다. 작은 샘플수로 인해 Individual subject-level에서의 data가 검토되었다. 럭스터나와 마찬가지로 졸겐스마도 허가에 포함된 임상 자료 수는 총 30여명에 불과하였다(Table 5). 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 등의 디자인이 아니고 환자수도 적은 상황에서 SMA의 natural history 군과 유효성 및 안전성의 비교 분석이 중요했던 것으로 보인다.¹⁴⁾

일반적으로 3상 임상시험의 디자인은 대조군이 있는 이중맹검 시험이며 3상 임상시험이 시작할 무렵 스피란자가 표준요법으로 FDA의 허가를 받은 상황이어서 대조군으로 이용될 가능성이 높았지만 FDA와 개발자는 대조군을 포함한 임상시험 디자인에 대한 수차례 논의를 통해 두가지 합의점에 이르렀다. 첫째 위약 대조를 하는 것은 졸겐스마의 1상 결과가 이미 공개된 상황이고 표준치료법인 스핀라자가 있는 상황에서는 정당하지 않다는 의견이었고 두번째는 스핀라자를 active control로 사용하자니 진정제 투여를 수반하는 척수강내 주입 시술을 반복해야 하는 문제와 고비용의 문제로 권장되지 않았다. 이에 FDA는 historical study 자료의 대조군이 이러한 여러 상황을 고려할 때 타당할 것으로 채택하였다.¹⁴⁾ 이외에도 historical study 자료가 대조군으로 타당했던 이유에는 유아기 SMA의 natural history가 잘 정리되어 있으며 SMA가 객관적으로 확인될 수 있는 예측가능한 질병 진행을 보이고, 졸겐스마의 1상 임상시험 결과에서 치료 효과가 크고 확실했던 이유도 포함된다.¹⁴⁾

한편, 유럽에서 졸겐스마는 2018년 10월 미국 BLA 제출 시기에 통합절차를 통해 시판허가 신청이 접수되었으나 이후 품질과 관련된 질문이 많다는 이유 등으로 검토가 지연되어 1년 여간의 검토 끝에 2020년 3월 CHMP의 긍정적인 의견을 받았다. 결국 다소 시간이 걸리긴 했지만 유럽에서도 의학적 미충족을 해결하고 적시에 공급하는 것이 위험을 상회한다는 결론으로 조건부 허가를 받은 것으로 파악된다.¹⁷⁾

2.3. 헴제닉스

헴제닉스는 2022년 11월 FDA에서 B형 혈우병 치료제로 허가를 받았다(Table 1). 혈우병은 선천적으로 혈액 응고 인자가 결핍되어 나타나는 출혈성 질환으로, 혈액 응고 인자는 현재까지 12가지가 알려져 있다. 그 중 A형 혈우병은 8 (VIII) 인자결핍이 원인이고 B형 혈우병은 9 (IX)인자, C형 혈우병은 11(XI) 인자 결핍이 원인이다. A형 혈우병은 전체 환자의 80%를 차지하고 B형 혈우병은 두 번째로 많은 것으로 알려져 있다. B형 혈우병 환자는 혈액응고 9인자를 적절한 수준으로 유지하기 위해 평생 동안 치료가 필요하고 간헐적인 출혈 위험이 있는 등 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 헴제닉스는 AAV를 통해 변이된 9 (IX) 인자의 고기능 복제품인 Padua 변이체(FIX-Padua)를 전달하고 Padua 변이체는 일반적인 9인자 보다 5~8배 더 높은 응고 활성을 유도하여 출혈을 예방할 수 있는 치료제이다.²⁰⁾

헴제닉스는 1상 임상시험에 들어가기 전 이미 2011년에 미국에서 ODD를 받았다. BTD는 2017년 1상 결과로 지정 받아 BTD 예비 미팅을 통해 FDA와 2b상과 3상 임상시험을 디자인하였다. 이후 여러 차례 BTD 미팅을 통해 3상 임상시험의 일차 평가변수와 동반진단법이 확정되었다.²⁰⁾

유럽에서는 2017년 프라임 의약품으로 2018년에는 희귀의약품 지정도 받았다. 그후 EMA로부터 품질, 비임상 및 임상시험 디자인 관련으로 수차례의 Protocol Assistance를 받았다. 헴제닉스는 시판허가 제출전 EMA로부터 신속심사 대상으로 받아들여 졌으나 허가 심사에 들어가서는 standard approval로 전환되어 심사기간이 지연되는 등 사실상 신속심사 제도의 도움을 받지는 못하였다. 하지만 EMA는 2023년 2월 헴제닉스를 조건부 판매 승인함으로써 3상결과가 최종으로 나오기 전에 허가를 내주어 판매할 수 있게 하였다.¹⁶⁾

FDA과 EMA의 허가를 득하기 위해 총 3개의 임상시험이 진행되었다(Table 5). 럭스터나와 졸겐스마와는 달리 헴제닉스는 2b상 임상을 하였다. 그 이유는 1상 물질인 AMT-060과 다른 유전자 백본의 AMT-061을 상용로트로 생산했기 때문이며, 이로 인해 does-response를 확인하는 2b 임상결과를 확인하고 3상을 진행해야 했다. 3명의 환자를 치료하는 2b 임상시험을 포함하여 헴제닉스도 럭스터나, 졸겐스마와 마찬가지로 유효성 평가에 54명의 환자 자료만이 포함되었다.²⁰⁾

3상 임상시험에서 대상자는 약 6개월의 도입기(Lead-in) 동안에는 표준 요법으로 치료를 받고 이후 헴제닉스를 단회 정맥 투여 받았다. 시험의 일차 유효성 평가변수는 투약 후 연간 출혈율(ABR)의 감소를 측정하는 것이었다. 헴제닉스를 투여 후, 대상자들은 혈액응고 9인자 평균 활성도가 36.9%로 증가하고, 이후 지속적이고 안정적으로 유지되었으며 연간 출혈률(ABR)은 64% 감소했다. 치료받은 환자의 96%가 일상적인 예방요법을 중단했으며, 도입기 대비 치료 후 18개월 기준 혈액응고 9인자 평균 소비가 97% 감소했다. 24개월 분석에서도 효과는 지속적으로 나타났다. 중대한 치료 관련 이상반응은 없었으며, 일반적으로 우수한 내약성을 보였다.²⁰⁾

3상 임상시험은 공개형이며 앞서 말한 도입기(lead-in)가 있는 디자인이었다. Lead-in 기간은 최소 26주(6개월)였으며 이 기간에 환자는 헴제닉스를 투여 받지 않고 기존 치료인 FIX replacement를 하면서 출혈 에피소드를 관찰했다. Lead-in이 끝난 후에, 환자는 헴제닉스를 1회 투여 받고 1년 동안 안전성 및 유효성 평가를 진행했다. 대조군은 따로 위약군이나 표준요법군을 두지 않고 각 환자에서 베이스라인대비 치료 후 ABR을 비교하는 Intra-subject comparison 방법이었다. 하나의 핵심 임상시험이 진행되었지만 임상적 유효성과 안전성 평가 결과가 우수하였고 통계학적으로 유의미한 결과가 나왔기에 미국과 유럽 두 규제기관은 3상 임상의 최종 분석 결과가 나오기 전 중간분석 결과만을 심사하여 치료제가 조속히 환자에게 투여될 수 있도록 허가를 결정한 것으로 확인되었다.^16,20)

본 연구에서는 FDA와 EMA에서 AAV 기반 유전자치료제로 허가된 럭스터나, 졸겐스마, 헴제닉스, 3종의 공개된 허가자료를 토대로 규제적인 측면과 임상디자인 측면에서 허가과정에 대하여 비교·분석하였다.

3종의 AAV 기반 유전자치료제는 표준 치료법이 없는 희귀·유전질환이나 기존 치료법에 대한 미충족 수요가 높은 난치성 질환을 대상으로 허가되었으며 이런 점에서 각 규제기관의 신속심사 프로그램의 지원을 받아 개발되었다. 3품목 모두 규제기관으로부터 임상개발 초기인 1상 시작 시점에 희귀의약품으로 지정 받았으며 임상시험 단계에서는 모두 미국에서 혁신의약품 지정과 우선 심사의 혜택을 그리고 유럽에서 프라임 제도의 도움을 받았다. 이 중 졸겐스마는 생명을 위협하는 중대한 질환에 대한 치료제에 해당되어 미국에서는 1상 임상시험전에 비임상 시험의 결과로 신속심사 지정 받았다. 여기서 시사하는 점은 최대한 개발 초기에 개발자는 규제기관과의 미팅을 진행하고 비임상 단계라 할지라도 희귀의약품 혹은 신속심사지정의 가능성을 타진해 보아야 한다는 것이다. 1상 임상 결과가 나오면 혁신의약품 지정 등을 통해 규제기관과 긴밀히 임상 디자인을 논의할 창구를 만들고 서로 간의 요구를 관철할 수 있어야 한다. 허가 임상시험을 디자인하기 전에는 반드시 안전성 및 유효성 평가변수, 대조군 설정 및 분석 방법에 대해 규제기관과 사전 논의하여 최대한 신속하게 허가를 받아 상용화할 수 있는 신속 프로그램을 활용해야 할 것이다.

임상 디자인 측면에서는 첫째로 전통적인 1-2-3상의 임상을 모두 진행하지 않았다는 점을 알 수 있었다. 3 품목 모두 1상 임상시험에서의 안전성과 유효성 결과로 2상 임상시험 없이 3상 임상시험을 디자인했다. AAV 기반 유전자치료제는 미충족 의학적 수요를 만족하기 위해서 다른 모든 치료에 효과를 볼 수 없는 환자를 대상으로 했다. 따라서, 임상 1상 디자인을 적응증에 맞추어 설정하는 것이 굉장히 중요하고, 안전성뿐 아니라 효과까지 함께 검토하여 향후 단일 3상 임상시험으로도 허가를 받을 수 있도록 임상시험을 디자인하는 것이 가장 바람직한 AAV 기반 유전자치료제로의 개발전략이라고 볼 수 있다. AAV 기반 유전자 치료는 그 특성상 용량-반응간의 상관성을 밝히는 2상 임상이 의미가 없으며 또한 1상 임상시험에서 이미 효능을 증명하는 결과가 나왔기 때문에 2상 임상 없이 3상 임상으로 갈 수 있었던 이유이기도 하다. 예외적으로 졸겐스마에서 2b 임상을 한 이유는 상용로트에서의 품질자료가 변경되었기 때문이었다. 3상 임상시험도 통상 규제기관이 허가를 위해 2개의 3상 임상시험을 요구하지만 이들 유전자치료제의 경우에는 단 하나의 3상 임상시험 결과로 허가를 받았다는 점도 놓치지 말아야 한다.

두번째로 주목할 점은 3상 임상시험의 환자 수이다. 3종의 AAV 기반 유전자치료제의 3상 임상에 포함된 총 환자수가 21명-51명뿐인 것으로 확인되었다(Table 5). 이는 통상 1상 임상시험의 환자수 정도 밖에 안되는 샘플 사이즈이다. 의약품 허가를 위해 대규모 환자를 등록하는 3상 임상을 해야 한다는 통념을 깨는 사례가 될 수 있다. 이를 뒷받침할 수 있었던 것은 등록된 피험자의 수는 적지만, 충분히 효과를 보여줄 만큼 결과가 뛰어나게 좋기 때문에 FDA 및 EMA 심사에서 승인이 권고될 수 있었다는 점이다. FDA/EMA는 효과가 명확한 경우 임상시험의 수나 시험내 환자수가 적어도 허가함을 알 수 있다. 따라서 환자에 대한 특성을 잘 파악해서 최소한의 피험자를 대상으로 가장 큰 효과를 볼 수 있는 임상디자인이 중요하다.

세번째로 임상 디자인 측면에서 중요한 점은 대조군의 다양성을 들 수 있었다. 일반적으로 3상 임상시험은 이중맹검, 위약 또는 활성 대조군이 있는 디자인이 고려된다. 하지만 이들 임상에서는 이러한 디자인이 아님에도 불구하고 허가를 받았다. 럭스터나, 졸겐스마, 헴제닉스의 핵심 임상시험은 공개형 임상이었으며 대조군은 위약대조도 활성대조도 아니었다. 위약 또는 활성 대조군의 이중맹검 시험이 타당하지 않는 시험대상의 임상시험에서 치료제의 유효성과 안전성을 과학적으로 타당하도록 디자인하기 위하여 규제기관과 개발자가 수많은 논의를 거쳐 확정하였다. 럭스터나는 대조군을 선정하기는 했으나 치료없이 관찰 기간을 거처 시험군과 일정기간 동안 비교하였고 대조군의 환자가 Cross-over로 시험약을 투여 받게 됨으로써 개체 간의 비교도 시행하였다. 졸겐스마는 대조군을 Natural history control을 두어 각각의 평가변수를 비교 분석하였다. 헴제닉스의 경우에는 한 환자에서 일정기간의 도입기를 두어 표준치료요법 시행시와 시험약 투여 후의 유효성 및 안정성을 비교 분석함으로써 결과를 검토하였다.

마지막으로 중요한 요소는 3종의 AAV 기반 치료제가 희귀난치성 질환을 타깃하기 때문에 일차평가변수를 정하는데 있어서 어려움이 있었다는 점이다. 특히 럭스터나의 경우에는 기존의 임상평가변수들이 새로운 치료제의 효과를 평가함에 적절하지 않아 MLMT라는 새로운 평가법을 개발하고 인증하는 과정을 거쳤다는 것이다. 모든 신약 개발에서 일차평가변수의 선정이 가장 중요한 부분 중 하나이겠지만 표준적인 의학적 치료에서 사용하지 않는 새로운 평가변수가 필요할 수도 있다는 점 그리고 이러한 평가변수가 규제기관과 합의를 거쳐야 한다는 점을 염두에 두어야 한다.

추가적으로, 3종의 AAV 기반 유전자치료제는 각기 다른 AAV serotype, 즉 럭스터나 AAV2, 졸겐스마 AAV9, 헴제닉스 AAV5을 이용한 것을 확인되었으나 이러한 차이가 임상디자인 측면에서 특이적으로 고려된 점은 확인되지 않았다. FDA 및 EMA에서 AAV 기반 유전자치료제로 허가된 3종의 공개된 허가자료를 바탕으로 진행한 본 연구에서는 규제기관과의 의사소통이 치료제 개발의 핵심임을 확인하였다.. 개발 단계를 거치면서 규제기관은 새로운 치료제의 자료를 이해하는 것이 중요하고 개발자는 규제기관의 요구사항을 이해할 수 있어야 하며, 양자가 합의한 디자인과 전략에 따라 진행한 임상시험의 분석 결과에 대해서는 신속하게 허가를 내준 것으로 확인되었다. 이는 혁신신약을 개발함에 있어 규제기관과의 사전 조율이나 합의가 얼마나 중요한 지를 시사한다.

럭스터나와 졸겐스마는 모두 한국에서도 전문희귀의약품으로 허가된 바 있다. 럭스터나는 2020년 8월에 품목허가 신청이 되었고, 약 1년간의 검토 후 2021년 9월에 RPE65 돌연변이에 의한 유전성 망막디스트로피를 적응증으로 허가를 g획득했다. 식약처의 공개된 허가 보고서에 따르면 Table 5에 포함된 임상시험의 자료가 검토된 것으로 확인되었으며, 추가적인 가교 시험은 요청되지 않았다²²⁾. 졸겐스마는 2020년 1월 품목허가 신청 후 2021년 5월 SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 척수성 근위축증의 치료제로 허가되었다. 허가 문서 검토 당시 졸겐스마는 미국, 유럽, 일본을 포함한 9개국에서 허가를 획득하고 약 1,250명의 환자가 치료를 받은 상황이었다. 이에 졸겐스마 역시 가교 임상 없이 축적된 임상자료로 품목 허가를 받은 것으로 확인되었다.²³⁾

한국바이오협회 바이오경제연구센터가 2023년 2월에 보고한 바에 따르면 2023년 1월 기준 2,220개 세포유전자치료제 임상시험이 진행 중이다. 구체적으로 임상 3상에는 202개가 진행 중에 있으며, 최신 유전자편집기술인 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)이용한 임상시험도 100개 이상이 진행 중이다.²⁸⁾ 현재의 세포유전자치료제 개발은 미국과 중국이 주도하고 있지만 우리나라도 점차 신약 개발 파이프라인이 확대되고 있다. 미국과 유럽뿐 아니라 우리나라의 식품의약품안전처도 이에 상응하는 신속 프로그램을 설립 및 운영을 하고 있다. 앞으로 국내 AAV 기반 유전자치료제 개발자들이 치료법이 없는 난치성질환 치료제를 개발하는데 우리나라 규제기관도 적극적으로 개발자를 도와 많은 연구가 진행되어야 하고, 본 연구에서 분석한 자료도 도움이 되길 기대한다.²⁸⁾

본 연구는 미국과 유럽의 의약품 허가를 위한 신속 프로그램을 비교정리하고 이 두 규제기관에서 허가 받은 AAV 기반 유전자치료제인 럭스터나, 졸겐스마 및 헴제닉스가 개발 과정 중에 이러한 프로그램을 어떻게 활용했는지에 대한 고찰을 하였다. 3종의 AAV 기반 유전자치료제는 모두 희귀질환을 적응증을 대상으로 한다는 점에서 각 규제 기관에서 다음단계로의 약물의 개발을 돕기 위해 핵심 임상 디자인 등에 대한 논의를 긴밀히 진행하였고, 해당하는 신속 심사 프로그램을 통해 허가까지의 심사기간을 단축하는 등 지원을 받은 것으로 확인되었다. 또한 이들 유전자치료제가 희귀유전질환을 적응증으로 하고 있다는 점을 고려하여, 1상 임상 후 바로 3상 임상시험을 디자인하고 진행함에 있어 이중맹검을 없이 다양한 대조군을 채택하는 등 혁신적인 디자인을 도입하였다. 이러한 규제기관과의 협조가 없었다면 혁신 신약이 시장에 나와 미충적 수요가 있는 희귀 질환을 치료하는데 더 많은 시간이 소요되었거나 개발이 중단되어 환자들에게 적절한 기회에 치료를 제공하지 못했 수도 있었을 것이다. 그러므로 AAV 기반 유전자치료제를 개발 중인 회사는 개발 초기부터 허가일까지 규제기관과 긴밀히 의견을 나눌 수 있는 신속 프로그램을 적극 활용하는 것이 성공의 중요한 요소임을 제안할 수 있다.

본 연구는 2023년 보건복지부 특성화대학원 지원사업 및 2023년 식품의약품안전처 연구개발비(22183규제학368)로 수행되었으며 이에 감사드립니다.

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

Yoenhee Ahn : Graduate Student

Jongwon Kim : Visiting Professor

Kyenghee Kwon : Professor