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Detecting Drug Interaction Signal of Concomitant Use of Warfarin and Statins Using Korea Adverse Event Reporting System Database
Yakhak Hoeji 2023;67(1):15-22
Published online February 28, 2023
© 2023 The Pharmaceutical Society of Korea.

Heehyun Won*, HyunYoung Choi**, Suvin Park*, and Nam-Kyong Choi*,**,#

*Department of Health Convergence, College of Science and Industry Convergence, Ewha Womans University
**Graduate School of Industrial Pharmaceutical Science, Ewha Womans University
Correspondence to: Nam-Kyong Choi, Department of Health Convergence, College of Science and Industry Convergence, Ewha Womans University, 52 Ewhayeodae-gil, Seodaemun-gu, Seoul 03760, South Korea
Tel: +82-2-3277-6585, Fax: +82-2-3277-2867
E-mail: nchoi@ewha.ac.kr
Received September 10, 2022; Revised January 27, 2023; Accepted February 6, 2023.
Abstract
The increase in polypharmacy in elderly patients is recognized as a serious health, economic, and social problem. Warfarin and statins are commonly co-administered to cardiovascular disease patients. However, there is a potential risk of drug-drug interaction (DDI). The objective of this study was to detect signals of adverse events (AEs) for DDI after concomitant use of warfarin and statins using Korea adverse events reporting system (KAERS) database. KAERS database from January 2016 to December 2020 was used. Omega (Ω) shrinkage measure model and Chi-square statistics model were used to calculate the criteria for detecting AEs signal resulting from concomitant use of warfarin and statins. Three indices were used to define signals: Ω025 (frequentist) >0, Ω025 (Bayesian) >0, and >2. Detected signals were compared with AEs listed on the drug label in Korea, Micromedex, and SIDER for warfarin and statins, respectively. Twenty-seven AEs on reports of concomitant use were detected as signals. Of 27 detected signals, 11 signals, including breath odour not otherwise specified (NOS), depersonalization, gastrointestinal neoplasm NOS, pleural effusion, medical device complication, menopausal symptoms, oedema cerebral, osteitis, prostatic hyperplasia, lipoma, and skin hypertrophy, were not listed on drug label. We identified signals for concomitant use of warfarin and statins. Careful monitoring and further pharmacoepidemiological studies of DDI associated with new signals using other databases are needed.
Keywords : Drug-drug interaction, Warfarin, Statins, KAERS Database
서 론(Introduction)

노령인구 및 동반질환을 가진 인구가 증가함에 따라 여러 약물을 동시에 복용하는 ‘여러 가지 약물 복용(다제약물 복용, polypharmacy)’이 증가하고 있으며 이는 보건학적, 경제적, 사회적으로 심각한 문제로 인식되고 있다.1,2) 약물을 2가지 이상 복용할 경우 다른 약물과의 상호작용에 의해 약물의 효능 및 부작용이 달라질 수 있고 경우에 따라 생명을 위협하거나 심각한부작용이 발생할 수 있다.3) 약물 상호작용은 특정 약물과 다른 종류의 약물을 동시에 복용하였을 때 효과에 변화가 일어나는 것을 의미한다.4) 대규모 시판 전 임상시험을 통해 약물의 안전성과 효능을 입증한 후에도 시판 전 파악되지 못했던 중대한 약물 부작용이 시판 후에 나타날 수 있다.5) 약물 상호작용은 약물이 널리 사용될 때까지 확인되지 않는 경우가 많으며 이를 조기에 발견하는 것은 공중보건학적 관점과 개별 환자 안전의 관점에서 모두 중요하다.6,7) 약물 상호작용의 위험을 방지하고 효과적인 치료를 위해서는 이미 알려진 이상사례 뿐만 아니라 임상환경에서 병용투여에 따라 발생할 수 있는 잠재적인 약물 상호작용 및 실마리 정보의 확인이 필요하다.3) 실마리정보(signal)는 ‘인과관계가 알려지지 않았거나 입증자료가 불충분하지만 그인과 관계를 배제할 수 없어 계속적인 관찰이 요구되는 정보’이다.8) 전세계적으로 약물 안전성 및 감시에 대한 중요성이 강조되며 약물 부작용자료를 분석하여 실마리 정보를 탐색하고, 알려지지 않은 중대한 약물유해반응을 조기에 발견하기 위한 노력이 활성화되고 있다.7)

여러 가지 약물 복용이 나타나는 요인은 다양하지만 특히 고령화 및 특정 질환이나 동반상병이 다제약물 복용의 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 심혈관계 질환인 심방세동 환자는 혈액 응고를 방지하기 위하여 와파린과 같은 항응고제를 복용한다. 심혈관질환 예방 및 고지혈증에 광범위하게 사용되는 항고지혈증제 스타틴은 심혈관질환 환자에서 와파린과 일반적으로 병용투여 된다. 노인에서 스타틴 처방양상을 분석한 결과처방환자 수 및 처방건은 지속적으로 증가하고 있다.9) 와파린은 약동학적 특성으로 인하여 병용약물, 음식 및 동반질환에 의해상호작용 발생 가능성이 높으며 이는 치료 효과에 영향을 주게된다. 1990년대 초반부터 와파린과 스타틴의 약물 상호작용 사례보고 및 관련 연구가 보고되었으며, 상호작용으로 인한 출혈위험 연구가 수행되고 있다.10)

국내 자발적 부작용 보고자료를 이용하여 약물 상호작용 이상사례 실마리 정보를 탐색한 연구와 다제약물 복용 발생의 가능성이 높은 심혈관질환 환자에서 많이 복용하는 와파린과 스타틴 관련 연구는 부족하다. 본 연구의 목적은 부작용 보고자료를 이용하여 알려진 이상사례 이외에 와파린과 스타틴 동시복용으로 인한 이상사례 실마리 정보를 탐색하여 추가연구의 기초자료를 제시하는 것이다.

방법(Methods)

연구자료

2016년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지 5년 동안 의약품부작용보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)에 신고된 의약품부작용보고 원시자료(KIDS-KD)를 이용하였다. KIDS-KD는 KAERS로 보고된 의약품 등 부작용 보고 원자료에서 스크리닝을 통해 입력오류 및 논리적 오류 등이 걸러진 후 데이터클렌징을 통해 의약품정보, 부작용 정보 등에 대하여 통일화된 형태로 코드를 부여하여 분석가능한 형태로 만든 자료이다. 약물의 성분명은 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) code로 입력되어 있으며, 부작용명은 WHO 협력센터인 웁살라 모니터링센터(Uppsala Monitoring Center, UMC)에서 개발한 부작용 코드 체계인 WHO-ART (World Health Organization Adverse Reaction Terminology) 092버전의 4가지 계층 분류 중 우선용어(Preferred Term, PT)로 코딩된 자료를 이용하였다. 의약품의 투여목적(적응증)과 환자의 병력은 6차 혹은 7차 한국표준질병사인분류코드(KCD-6/KCD-7)로 입력되어 있다.

연구대상 약물

약물은 ATC 코드를 사용하여 와파린은 ‘B01AA03’로 정의하였으며 스타틴은 국내 출시된 심바스타틴(C10AA01), 로바스타틴(C10AA02), 프라바스타틴(C10AA03), 플루바스타틴(C10AA04),아토르바스타틴(C10AA05), 로수바스타틴(C10AA007), 피타바스타틴(C10AA08)으로 정의하였다. 보고자료에서 의심약물, 병용약물, 상호작용으로 보고된 약물 모두 연구대상으로 포함하였다. 추적보고인 경우 최종보고서 외의 보고 및 추적보고 사유가 보고 무효화인 경우, 복용 시작일보다 이상사례 발생일이 이전인 경우등 보고의 논리적 오류, 국내 미출시 약물 보고 등을 포함한 약물 보고 오류는 제외하였다.

통계분석

약물 상호작용 실마리 정보를 탐색하기 위해 약물과 이상사례 조합을 바탕으로 Omega (Ω) 축소측도모델과 카이제곱통계모델을 이용하였다. 자발적부작용보고자료를 활용하는 약물 상호작용 연구에서 일반적으로 로지스틱 회귀분석이 사용된다. 하지만 의심되는 상호작용의 일부 보고 패턴을 놓치기 쉽다는 주장과 함께 Norén 등은 Ω 축소측도모델을 제안하였다.11) Ω 축소측도모델은 가산위험(additive risk)에 기반하여 개별이상사례보고에서 의심스러운 약물 상호작용에 대한 불균형 분석 방법이다.11) 데이터베이스에서 두 약물을 동시복용 할 때 관심 이상사례의 관측된 상대보고율(f11)과 두 약물이 상호작용이 없다는 가정하에서 각 약물의 보고에 기반한 기댓값 (E[f11])의 상대적인 차이를 계산한다. 기댓값은 알려져 있지 않으므로 추정해야 한다. 본 연구에서 축소강도를 결정하는 조절 매개변수 a값은 1개 또는 2개 보고의 강조를 피할 수 있는 충분한 축소를 제공하는 0.5를 적용하였다. Ω 축소측도모델은 사전확률을 고려하지 않는 빈도주의관점과 사전확률을 고려하여 사후확률을 계산하는 베이즈 관점에서 실마리 정보의 추정이 가능하다. 각 관점에서 추정한 Ω025값은 0보다 클 때를 약물 상호작용 실마리 정보탐색의 임계값으로 사용하였다.11)

카이제곱통계모델은 Gosho 등이 제안하였으며 특정약물조합에 대한 관측수와 기대수의 차이를 추정하는 c값을 제시한다.6)카이제곱 검정에 기반하여 개발되었으며 Ω025에 비해 민감도가 높고 드문 약물 상호작용에 대한 위양성률 조절이 가능하다.6) c값이 2 초과일 때를 약물 동시복용으로 인한 실마리 정보 탐색의 임계값으로 사용하였다6). 본 연구는 높은 민감도로 잠재적인 이상사례 실마리 정보를 탐색하기 위해 세가지 지표[Ω025 (빈도주의관점)>0, Ω025 (베이즈관점)>0, c>2] 중 하나 이상의 지표가 판단 기준을 만족하는 경우를 실마리 정보로 정의하였다.

탐색된 실마리 정보 목록을 바탕으로 국내 및 국외 사용상 주의사항에 기재되어 있지 않은 새로운 실마리 정보를 확인하고 기존에 알려진 이상사례를 적절히 탐색하였는지 평가하였다. 상호작용으로 탐색된 실마리 정보가 국내 사용상 주의사항, Micro-medex, SIDER에 포함되어 있는지 와파린과 스타틴 약물 각각에서 확인하였다. 연구의 모든 통계 분석은 SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)를 사용하고 분석의 통계적 유의수준은 0.05로 하였다.

결과(Results)

동시복용 이상사례 보고현황

2016년 1월 1일부터 2020년 12월 31월까지 전체 이상사례 보고건 중 와파린과 스타틴 동시복용 보고건은 648건, 와파린 단독 복용 후 이상사례 보고건은 4,203건, 스타틴 단독 복용건은24,365건이었다. 하나의 보고서에 여러 이상사례가 존재하는 경우 약물과 각 이상사례를 조합였다. 전체 약물-이상사례 조합 중와파린과 스타틴 동시복용 조합은 830건, 와파린과 스타틴 동시복용을 제외한 와파린-이상사례 조합은 5,068건, 스타틴-이상사례 조합은 33,058건이었다(Table 1).

The number of drug-adverse event reports and pairs

Drug No. of reports No. of drug-AE pair
Concomitant use of warfarin and statin 648 830
Only warfarin 4,203 5,068
Only statin 24,365 33,058
Neither warfarin or statin 927,856 2,419,842


성별은 와파린, 동시복용 보고에서 각각 2,215건(52.7%), 349건(53.86%)으로 남성이 더 많았으며, 스타틴 보고에서는 여성이12,857건(52.77%)으로 더 많은 것으로 나타났다. 연령은 65세 이상군이 와파린과, 동시복용 보고에서 각각 2,714건(64.57%), 443건(68.36%)으로 가장 많았으며 40-46세, 20-39세, 0-19세 순으로 나타났다. 스타틴 보고에서는 40-64세 군이 11,882건(48.77%)으로 가장 많았으며 65세 이상 군과 비슷하였다. 2016년부터 2020년 사이 보고된 이상사례 중 와파린과 스타틴 보고는 2017년도에 각각 1,091건(25.96%), 5,563건(22.83%)로 가장 많이 보고되었으며, 동시복용 보고는 2018년도에 261건(40.28%)으로 가장많이 보고되었다. 와파린 단독 보고는 2016년 1,086건(25.84%)으로 2017년과 비슷하였고 점차 감소하여 2020년 366건(8.71%)이 보고되었다. 보고유형은 와파린군에서 3,481건(82.82%)으로자 발보고가 대부분으로 나타났고, 스타틴군과 동시복용군에서는 각각 13,894건(57.02%), 551건(85.03%)으로 재심사 등 조사연구가 가장 많이 보고되었다. 보고의 원보고자로는 의료종사자가 와파린, 스타틴, 동시복용 보고에서 각각 3,550건(84.46%), 22,142건(90.88%), 602건(92.90%)건으로 대부분을 차지하는 것으로 나타났다. 이상사례 보고자로는 와파린 보고에서 지역의약품안전센터가 3,436건(81.75%)으로 가장 많았으며, 스타틴 보고와 동시복용 보고에서는 제조(수입) 업체가 각각 14,327건(58.80%), 559건(86.27%)으로 가장 많았다. 와파린, 스타틴, 동시복용 이상사례 보고에서 중대사례는 각각 543건(12.92%), 3,752건(15.40%), 104건(16.05%)이었다(Table 2). 와파린 보고 및 스타틴 보고에서는 대부분 기타 의학적으로 중요한 상황, 입원 또는 입원기간연장 항목이 중대사례 항목으로 포함되었다. 동시복용 보고에서는 입원 또는 입원기간 연장 항목이 89건으로 가장 많은 것으로 나타났다. 중대사례가 사망 항목에 포함되는 경우는 와파린,스타틴, 동시복용 보고에서 각각 17건, 234건, 8건이었다.

Characteristics of reports on warfarin, statin, concomitant and all other drugs

Characteristics Warfarin only (N=4,203) Statin only (N=24,365) Concomitant (N=648) All other drugs (N=927,856) p-value
N % N % N % N %
Sex <.0001
Male 2,215 (52.70) 11,508 (47.23) 349 (53.86) 371,650 (40.05)
Female 1,988 (47.30) 12,857 (52.77) 299 (46.14) 556,206 (59.95)
Age <.0001
0-19 18 (0.43) 44 (0.18) 0 (0.00) 48,529 (5.23)
20-39 133 (3.16) 649 (2.66) 10 (1.54) 148,332 (15.99)
40-64 1,338 (31.83) 11,882 (48.77) 195 (30.09) 433,816 (46.75)
65 2,714 (64.57) 11,790 (48.39) 443 (68.36) 297,179 (32.03)
Year <.0001
2016 1,086 (25.84) 4,429 (18.18) 205 (31.64) 169,722 (18.29)
2017 1,091 (25.96) 5,563 (22.83) 77 (11.88) 190,002 (20.48)
2018 929 (22.10) 4,765 (19.56) 261 (40.28) 186,247 (20.07)
2019 731 (17.39) 4,323 (17.74) 41 (6.33) 193,025 (20.80)
2020 366 (8.71) 5,285 (21.69) 64 (9.88) 188,860 (20.35)
Report type <.0001
Spontaneous report 3,481 (82.82) 10,347 (42.47) 93 (14.35) 848,090 (91.40)
Research (including PMS) 673 (16.01) 13,894 (57.02) 551 (85.03) 60,983 (6.57)
Literature 39 (0.93) 101 (0.41) 4 (0.62) 5,653 (0.61)
Unkwon 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 4 (0.00)
Others 10 (0.24) 23 (0.09) 0 (0.00) 13,126 (1.41)
Original reporter <.0001
Healthcare professionals1) 3,550 (84.46) 22,142 (90.88) 602 (92.90) 858,472 (92.52)
Consumers 138 (3.28) 348 (1.43) 7 (1.08) 34,222 (3.69)
Others2) 483 (11.49) 85 (0.35) 2 (0.31) 21,812 (2.35)
Unknown 32 (0.76) 1,790 (7.35) 37 (5.71) 13,350 (1.44)
Reporter <.0001
Regional harmpacovigilance centers 3,436 (81.75) 9,891 (40.60) 88 (13.58) 788,594 (84.99)
Manufacturer 733 (17.44) 14,327 (58.80) 559 (86.27) 101,590 (10.95)
Medical titutiionns 32 (0.76) 109 (0.45) 1 (0.15) 32,859 (3.54)
Pharmacy 0 (0.00) 1 (0.00) 0 (0.00) 38 (0.00)
Public health enter 0 (0.00) 0 (0.00) 0 (0.00) 1 (0.00)
Consumer 1 (0.02) 26 (0.11) 0 (0.00) 2,152 (0.23)
Others 1 (0.002) 11 (0.05) 0 (0.00) 2,622 (0.28)
Serious adverse event <.0001
Yes 543 (12.92) 3,752 (15.40) 104 (16.05) 55,351 (5.97)
No 3,660 (87.08) 20,613 (84.60) 544 (83.95) 872,505 (94.03)

1)Including doctors, pharmacists and nurses; 2)Others, including attorneys and other medical professionals.

PMS: post-marketing surveillance.



일반적 특성(연령, 보고연도, 보고유형, 원보고자 정보, 보고자정보, 중대사례여부)은 카이제곱검정 결과에서 p value 값이0.0001 미만으로 와파린, 스타틴, 동시복용, 다른 모든약물의 이상사례 보고 네 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

실마리 정보 및 사용상 주의사항 기재 여부

Ω 축소측도모델과 카이제곱통계모델을 이용하여 와파린과 스타틴 동시복용 후 상호작용의 실마리 정보를 탐색하였다(Table 3). Ω025 (빈도주의관점, 베이즈관점), c의 세 가지 지표 중 하나이상의 지표가 판단 기준을 만족하는 경우를 실마리 정보로 정의하여 총 27개의 실마리 정보를 탐색하였다. Ω025 (빈도주의관점) 지표를 만족하는 실마리 정보는 12개였고, Ω025 (베이즈관점)지표를 만족하는 실마리 정보는 8개였다. c 지표를 만족하는 실마리 정보는 27개로 탐색된 실마리 정보는 모두 c 지표를 만족하였다. 세 지표를 모두 만족하는 실마리 정보는 호흡곤란, 두근거림, 실신, 부종, 심방세동 등을 포함하여 8개였으며, 2개의지표를 만족하는 실마리 정보는 관절통, 갑상샘 기능항진증 등 4개로 나타났다. 1개의 지표를 만족하는 실마리 정보는 경련, 흉막삼출, 직장출혈 등을 포함하여 15개로 모두 c 지표의 판정 기준을 만족하였다.

Detected signals for concomitant use of warfarin and statin

Drug No. of drug-AE reports Ω shrinkage measure model Chi-square statistics Signal detection
Ω025F Ω025B χ Ω025F Ω025B χ
Dyspnoea 33 0.29 0.29 3.11 Y Y Y
Palpitation 27 1.23 1.21 6.89 Y Y Y
Syncope 12 1.67 1.56 7.43 Y Y Y
Oedema 11 0.12 0.09 2.21 Y Y Y
Atrial fibrillation 11 0.72 0.58 3.89 Y Y Y
Arthralgia 10 0.09 -0.04 2.14 Y N Y
Prostatic Hyperplasia 6 0.27 0.23 2.59 Y Y Y
Hyperuricaemia 4 0.54 0.24 3.48 Y Y Y
Medical Device Complication 4 1.54 1.25 12.11 Y Y Y
Convulsions 3 -0.05 -0.29 2.23 N N Y
Pleural effusion 3 -0.07 -0.57 2.19 N N Y
Haemorrhage rectum 3 -0.14 -0.71 2.03 N N Y
Musculoskeletal disorder 3 -0.12 -0.53 2.09 N N Y
Tenesmus 2 0.16 -0.94 5.99 Y N Y
Hyperthyroidism 2 0.04 -0.18 4.27 Y N Y
Menopausal Symptoms 2 0.04 -0.38 4.27 Y N Y
Ptosis 2 -0.08 -0.83 3.36 N N Y
Depersonalization 2 -0.07 -0.63 3.43 N N Y
Musculoskeletal disorder 2 -0.07 -0.91 3.41 N N Y
Gastrointestinal NOS 2 -0.19 -0.7 2.79 N N Y
Skin Hypertrophy 1 -1.28 -2.42 4.23 N N Y
Pleural Pain 1 -1.3 -2.24 3.37 N N Y
Myeloproliferative Disorder 1 -1.32 -2.29 2.9 N N Y
Oedema Cerebral 1 -1.32 -2.48 2.9 N N Y
Lipoma 1 -1.32 -2.37 2.9 N N Y
Breath Odour NOS 1 -1.32 -2.02 2.9 N N Y
Osteitis 1 -1.27 -2.31 4.78 N N Y

AE: adverse events; Ω: omega; χ: chi; Ω025F: motivated from frequentist perspective; Ω025B: motivated from Bayesian perspective; Y: index satisfied with signal criteria; N: index not satisfied with signal criteria.



탐색된 실마리 정보의 사용상 주의사항 기재 여부를 국내허가사항, Micromedex, SIDER를 통하여 확인하였으며 와파린, 스타틴, 와파린과 스타틴의 상호작용과 관련된 주의사항을 각각 확인하였다(Table 4). 탐색된 실마리 정보 27개 중 와파린 사용상 주의사항에 기재되어 있지 않은 실마리 정보는 17개였으며스타틴 사용상 주의사항에 기재되어 있지 않은 실마리 정보는11개였다. 상호작용으로는 국내허가사항, Micromedex에 INR 증가와 관련된 내용이 기재되어 있었으며 이는 출혈증가와 관련되어 탐색된 실마리 정보 중 직장출혈이 와파린과 스타틴 상호작용으로 사용상 주의사항에 기재되어 있는 것으로 확인하였다.국내허가사항, Micromedex, SIDER에 모두 기재되어 있지 않은새로운 실마리 정보는 11개로 전립선과형성, 의료기구합병증, 폐경기증상, 흉막삼출, 이인증, 명시 안된 위장관신생물, 피부비대, 뇌부종, 지방종, 상세불명의 숨냄새, 골염이 포함된다

Detected signals for warfarin, statins, and concomitant use of warfarin and statins listed on the information Drug label in Korea, Micromedex, and SIDER

Adverse event Warfarin Statins Drug interaction
Drug label in Korea Micro medex SIDER Drug label in Korea Micro medex SIDER Drug label in Korea Micro medex
Dyspnoea Y Y Y Y Y Y
Palpitation Y Y Y
Syncope Y Y Y
Oedema Y Y Y Y Y
Atrial fibrillation Y Y Y
Arthralgia Y Y Y Y Y
Prostatic Hyperplasia
Hyperuricaemia Y
Medical Device Complication
Convulsions Y Y Y Y
Pleural effusion
Haemorrhage rectum Y Y Y Y Y Y
Musculoskeletal disorder Y Y Y Y Y
Tenesmus Y Y
Hyperthyroidism Y
Menopausal Symptoms
Ptosis Y
Depersonalization
Musculoskeletal disorder Y Y Y Y Y Y
Gastrointestinal NOS
Skin Hypertrophy
Pleural Pain Y Y Y Y
Myeloproliferative Disorder Y Y Y Y
Oedema Cerebral
Lipoma
Breath Odour NOS
Osteitis

Y: the adverse events contained in drug labels or databases.


고찰(Discussion)

본 연구에서는 2016년 1월부터 2020년 12월까지 우리나라에서 수집된 의약품부작용보고 원시자료를 분석하여 와파린과 스타틴 동시복용의 약물 이상사례 실마리정보를 확인하였다. 와파린과 스타틴 동시복용 보고의 일반적 특성으로 와파린과 스타틴은 적응증을 고려하였을 때 50세 이상 및 노인 환자에서 처방률이 높은 약물로 65세 이상 노인 환자가 와파린과 스타틴 동시복용 보고의 높은 비율을 차지하였다. 와파린 단독 보고는 2016년 1,086건(25.84%)으로 2017년과 비슷하였고 점차 감소하여 2020년 366건(8.71%)이 보고되었다. 이는 새로운 항응고제인비-비타민 K 경구용 항응고제(Non-vitamin K antagonist oral anti-coagulant, NOAC)가 와파린과 유사하거나 더 나은 안전성 결과연구가 발표됨에 따라 NOAC의 처방은 급격히 증가하는 반면 와파린 처방은 상대적으로 감소하는 경향을 보이고 있기 때문인 것으로 보인다.12) 와파린 단독 보고에서 원보고자 정보 중 기타, 변호사, 다른 의학전문가를 포함하는 기타의 보고가 483건(11.49%)으로 스타틴, 동시복용 보고군에 비해 높게 나타났다. 483건 중 원보고자가 기타로 보고된 경우가 457건이였으며 원보고자에 대한 정보를 알 수 없는 경우 모두 기타에 포함되기 때문에 보고원에게 정보 제공 시 원보고자의 정보를 입력하지 않은 경우가 많은 것으로 사료된다.

Ω 축소측도모델과 카이제곱통계모델을 이용하여 탐색한 총27개의 실마리 정보 중 Ω025 (빈도주의관점), Ω025 (베이즈관점), c지표를 만족하는 실마리 정보는 각각 12개, 8개, 27개로 선행연구와 동일하게 카이제곱통계모델이 더 높은 민감도로 실마리 정보를 탐색하였다.6) c 지표 한 가지만을 만족하고 보고수가 1건인 실마리 정보로는 피부비대, 흉막통증, 골수증식질환, 뇌부종, 지방종, 상세불명의 숨냄새, 골염 7개 이상사례가 확인되었다. Ω축소측도모델은 조절 매개변수 a값으로 1개 또는 2개 보고의 강조를 피할 수 있는 충분한 축소를 제공하는 0.5를 적용하였으며, 카이제곱통계모델은 5건 미만의 보고 빈도가 작은 경우 제1종 오류의 확률을 감소시키기 위해 예이츠의 보정(Yates’ cor-rection)을 사용하였기 때문에 적절히 실마리 정보를 탐색하였다.6,11) 27개의 실마리 정보 중 16개의 실마리 정보가 와파린, 스타틴, 상호작용의 사용상 주의사항에 기재되어 있는 알려진 이상사례로 확인되었다. 와파린과 스타틴 복용의 상호작용으로 알려져 있는 출혈증가와 관련된 이상사례로는 직장출혈이 실마리 정보로 탐색되었다. 16개의 알려진 실마리 중 국내허가사항, Micro-medex, SIDER의 와파린과 스타틴 사용상 주의사항에 모두 기재되어 있는 실마리 정보로는 호흡곤란과 근골격질환이 있었다. 호흡곤란에 관해서는 국내 시판 후 조사 결과, 와파린 복용 후상기도 폐쇄와 호흡곤란을 보고한 사례보고,13) 아토르바스타틴복용 후 다기관 부전 및 호흡곤란 발생 사례보고14) 등이 있었다. 근골격질환으로는 와파린 복용 심방세동 노인 남성 환자에서 골다공증성 골절 위험의 증가가 나타난 연구,15) 스타틴 복용후 100,000명 중 2~3명에서 자가면역성 괴사성근병증이 보고 된연구16) 등이 있었으며 근육통, 근육염, 중증 근무력증 등이 사용상 주의사항에 기재되어 있었다. 스타틴의 사용상 주의사항에만 기재되어 있는 실마리 정보로는 두근거림, 심방세동 등이 있었으며 이와 관련하여 61세 남자 환자에서 심바스타틴 복용 후 심방세동 및 심계항진 발생이 의심되는 사례보고가 있었다.17)

이외 탐색된 실마리정보로 안검하수에 관해서는 스타틴 복용 후 안검하수, 복시, 안근마비와 관련된 256건의 보고를 확인하고 스타틴 복용과 관계가 있을 수 있음을 확인한 선행연구가 있었다.18) 골수증식질환에 관해서는 아트로바스타틴 복용 후 부종및 호산구 증가증이 발생한 사례보고가 있었다.19) 국내허가사항, Micromedex, SIDER에 기재되어 있지 않은 11가지 새로운 실마리 정보로는 전립선과형성, 의료기구합병증, 폐경기증상, 흉막삼출, 이인증, 명시안된위장관신생물, 피부비대, 뇌부종, 지방종, 상세불명의숨냄새, 골염이 포함된다. 사용상 주의사항에 기재되어 있지 않은 새로운 실마리 정보와 관련된 사례보고 및 관련 문헌은 거의 확인할 수 없었다. 따라서 새로운 실마리 정보는 인과성을 평가하기 위한 추가 연구의 필요성을 제안할 수 있다. 11개의 새로운 실마리 정보 중 전립선과형성은 남성에서만 보고되는 이상사례이며 동시복용 보고가 6건으로 많은편에 속한다. 또한 세 가지의 실마리 정보 지표를 모두 만족하였다. 전립선과형성의 유발인자로는 연령증가와 남성호르몬이 알려져 있다. 기존 연구에서는 와파린, 스타틴 복용과 전립선과형성 발생의 연관성을 거의 찾을 수 없었으며 Schooling 등의 연구에서는 스타틴 복용과 테스토스테론 분비 감소와의 연관성을 보여주었고20), Parker 등의 연구에서는 와파린 복용이 전립선암 위험 감소와 연관성이 있음을 확인하였다.21) 전립선과형성과 전립선암은 증상이 유사하지만 다른 질병으로 와파린과 스타틴 동시복용 시 전립선 과형성 발생 기전 및 인과성을 평가하기 위한 추가 연구가 수행되어야 할 것이다.

국내 사용상 주의사항에 기재되어 있는 이상반응은 임상시험,시판 후 조사의 결과, 기타 연구로 확인된 이상반응 중 발생빈도 및 임상적 중요도에 따라 포함여부를 결정한다. 또한 상호작용은 약력학적 특징과 체내 약동학 시험 결과에 근거하여 임상적으로 관련된 상호작용 가능성이 기술되어 있다.22) 하지만 시판 전 임상시험에서는 여러 가지 약물을 복용하는 환자는 일반적으로 제외되기 때문에 약물 상호작용은 잘 알려져 있지 않으며 사용상 주의사항에 기재되어 있는 정보는 부족한 실정이다.23)따라서 상호작용 안전성 정보를 탐색하는 것은 더욱 중요하다.새로운 실마리 정보 확인 및 알려진 이상사례를 적절히 탐색하였는지 평가하기 위해 시행한 사용상 주의사항 기재 여부 확인은 와파린과 스타틴 단독 복용 이상사례와 동시복용 후 상호작용을 모두 확인하였다. 탐색된 27개의 실마리 정보 중 상호작용으로 사용상 주의사항에 기재되어 있는 직장출혈을 제외하고 26개의 실마리 정보는 모두 추가연구의 필요성을 제안할 수 있다.

실마리 정보는 인과관계가 정확히 알려지지 않았거나 불충분하지만 인과관계의 가능성을 배제할 수 없는 정보로, 특정 약물상호작용의 인과관계가 확정된 정보는 아니기 때문에 추가적인 인과성 평가가 필요하다. 또한 자발적부작용보고자료는 부작용신고자료로 구성되어 있기 때문에 특정 약물과 특정 부작용에 대한 인과관계를 명확히 알 수 없고 알려지지 않은 부작용에 대해서는 보고 빈도가 낮은 과소보고의 문제, 널리 알려진 부작용은 발견하기 쉽기 때문에 과대보고의 문제가 발생할 수 있다.본 연구에서는 분석 시 의심, 병용, 상호작용 보고건을 모두 포함하였고 복용 시간 및 기간을 고려하지 않았기 때문에 시간적 선후 관계 또한 알 수 없다. 와파린과 스타틴 동시복용과 실마리 정보의 인과성을 평가하기 위해서 코호트연구, 환자-대조군연구와 같은 수준 높은 연구설계를 적용한 추가연구를 수행할 필요가 있다.24,25)

결론(Conclusion)

본 연구는 국내 의약품부작용보고 원시자료를 활용하여 와파린과 스타틴 동시복용의 상호작용 실마리 정보를 탐색하였다. 총 27개의 실마리 정보 중 전립선과형성, 의료기구합병증, 폐경기증상, 흉막삼출, 이인증, 명시안된위장관신생물, 피부비대, 뇌부종, 지방종, 상세불명의 숨냄새, 골염을 국내허가사항, Micromedex, SIDER에 기재되어 있지 않은 11가지 새로운 실마리 정보로 확인하였다. 연구의 제한점이 존재함에도 국내 의약품 자발적 부작용 보고자료를 이용하여 약물 상호작용 실마리 정보를 탐색한 연구가 기존에 없었으며, 시판 후 알려지지 않은 약물 안전성 정보를 제공하였다는 점에서 의의가 있다. 탐색한 실마리 정보를 바탕으로 안전성 정보제공을 위한 지속적인 실마리 정보탐색이 이루어져야 한다. 자발적부작용보고자료 및 실마리 정보의 제한점을 개선하여 수준 높은 연구설계를 적용하고 다양한연구자료를 활용한 추가연구가 수행되어야 할 것이다.

Conflict of Interest

본 연구는 2023년도 식품의약품안전처의 용역과제예산으로 수행되었으며 이에 감사의 말씀을 드립니다(과제 고유번호: 22183감염선433).

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December 2023, 67 (6)
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