세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 2017년 심각하고 회피가능한 약물 관련 위해의 50% 감소를 목표로 글로벌 환자 안전 챌린지를 시행한 바 있으며, 이 때 핵심 중 하나는 고위험의약품의 안전한 사용에 대한 지침을 공표하는 것이었다.¹⁾ 약물사용과 관련되어 발생한 환자 위해는 전 세계 의료 피해 부담의 50% 이상을 차지한다.²⁾ 고위험의약품(high-alert or high-risk medications)이란 처방, 조제 및 투약오류 발생시 환자에게 심각한 위해를 초래할 가능성이 높은 약물을 일컫는 것으로 환자 안전 분야에서 잘 알려져 있다.³⁾ 이러한 고위험의약품을 목록화하고 관리하는 것은 환자 안전을 개선하기 위한 필수적인 작업이다.²⁾ 고위험의약품이라는 개념은 미국의 Institute for Safe Medication Practices (ISMP)에서 도입하였다.³⁾ 상대적으로 적은 수의 고위험의약품은 대부분의 약물오류(medication error)를 야기하며 그 결과는 환자에게 치명적일 수 있다.³⁾ 고위험의 약품을 안전하게 관리하는 것은 약물 오류 관련 위해를 줄여, 긍정적인 환자 결과를 보장하고 환자 안전 목표를 달성하며 의료 비용 절감에 기여할 수 있다.

일차진료에서의 약물 사용의 안전성 역시 국제적으로 관심이 증가하고 있다.⁴⁾ 일차 진료 환자의 약물오류에 대한 체계적 검토연구에 따르면 예방 가능한 약물 부작용 발생률은 1000인년당 15명이며 유병률은 7%였다.⁵⁾ 외래환자의 약물부작용에 대한 체계적 검토 연구에 따르면 외래 환자에서 발생하는 예방 가능한 약물 부작용 중 병원 입원이 필요한 경우는 극히 일부에 불과하였으며,⁶⁾ 이에 예방 가능한 약물 부작용 중 상당한 경우가 일차 진료에서 관리되고 있었다.⁴⁾ 즉 약물부작용 관련 입원 여부로 위해를 평가하는 것은 고위험의약품 관련 위해 중 일부분일 뿐이므로, 입원 환경과는 별개로 지역사회 및 일차의료 환경에서의 고위험의약품 연구는 반드시 필요하다. 또한 국제적으로도 지역사회에 대한 일반적인 인증 추세와 높은 치료 표준의 필요성으로 인해 지역사회에서의 고위험의약품 관리에 대한 관심이 증대되고 있다.²⁾

ISMP에서는 지역사회 환경을 위한 고위험의약품 목록을 이미 개발한 바 있다.⁷⁾ 의약품이 사용되는 임상 환경에 따라 주로 발생하는 약물 오류 및 위해가 다를 수 있으며, 국내 실정에 맞는 고위험의약품 목록이 필요함에도 불구하고 현재 국내 지역사회 및 일차의료에 대한 고위험의약품 목록 개발은 미흡한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 문헌 검토 및 자료분석, 이에 대한 전문가 의견수렴의 체계적 방법을 사용하여 국내 지역사회/일차의료 환경에 맞는 고위험의약품 목록을 개발하고자 하였다.

본 연구는 문헌 검토를 통한 후보 목록의 선정, 의약품 관련 환자안전사고 보고자료와 의약품부작용 보고자료의 분석, 전문가 패널을 통한 전문가 의견수렴의 단계로 진행하였다. 본 연구에서 진행된 설문은 서울대학교 생명윤리위원회의 심의를 받았으며(IRB No. 2109/001-015), 환자안전사고 보고자료 및 한국의 약품안전관리원(Korea Institute of Drug Safety & Risk management, KIDS)의 의약품위해사례보고시스템((Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)를 통해 보고된 의약품부작용보고원시자료(KIDS KAERS Database, KIDS-KD)의 분석은 동일 기관에서 심의면제를 받았다(E2110/001-007).

문헌 검토를 통한 후보 목록의 선정

ISMP에서 선정한 지역사회/일차의료 고위험의약품에 해당하는 모든 의약품을⁷⁾ 후보 목록에 포함하였다. 또한 WHO의 APINCH,⁸⁾ 일본약제사회⁹⁾ 또는 대한약사회의 약국 고위험의약품 안전관리 가이드라인¹⁰⁾ 지정 목록에 포함된 의약품을 후보목록에 추가하였다. 지역사회에서의 의약품 사용 특성을 고려하여 경구, 경피 및 자가주사제 제형만 목록에 포함하였으며 그 외 주사제는 후보 목록에서 제외하였다.

환자안전사고 보고자료 분석

2013~2021년 대한약사회 환자안전약물관리본부의 이상사례 및 환자안전사고보고시스템(Safe Pharm System in Korean Pharmaceutical Association, KPA) 보고자료(보고기관: 지역약국)와 2016년~2020년 의료기관평가인증원의 환자안전보고학습시스템(Korea Patients Safety Reporting & Learning System, KOPS) 보고자료(보고기관: 의원)의 보고 사례를 이용하여 분석하였다. 다음에 해당하는 사건의 원인 약제 중 다빈도 원인약제와 문헌 검토를 통해 선정된 후보 목록에 포함된 의약품이 원인약제로 명시된 건수를 산출하였다: 1) 전체 투약관련 환자안전 사고 중 의약품이 확인된 사건, 2) 오류가 환자에게 도달한 사건(근접오류는 제외함), 3) 사망을 초래한 환자안전사건(인과성 여부는 명확하지 않을 수 있음).¹¹⁾

KIDS-KD 분석

2016~2020년 동안 KIDS-KD 중 약물오류 관련 WHO-ART 용어로 보고된 이상사례를 분석하였다.¹¹⁾ 보고무효화를 제외하고, 최종 추적 보고만 포함하였으며 인과성 평가 ‘가능함(possible)’ 이상에 해당하는 약물오류를 분석에 포함하였다.¹¹⁾

추가 후보 목록

환자안전사고 보고자료 분석결과, KOPS 보고자료 중 위해사건에 해당하거나 KPA 보고자료에서 중등도 이상의 위해사건 상위 25위 내에 해당하는 원인의약품은 후보 목록에 추가하였다. 또한 KIDS-KD 분석을 통해 중대한 이상사례의 원인이 된 의약품을 추가로 후보 목록으로 포함하였다.

전문가 의견 수렴을 통한 최종 목록 도출

대한약사회의 추천을 통해 지역약국 약사 및 대한약사회 환자안전약물관리본부 담당자 7인으로 전문가 패널을 구성하였다. 전문가들에게는 기존 문헌을 통해 선정된 후보 목록 및 추가 목록과 이 목록에 대한 분석 결과를 제공하였다. 전문가들은 국내 지역사회/일차의료기관(의원, 약국)에서 전체적으로 고위험의약품으로 관리되는 것이 바람직하다고 생각하는 경우에는 핵심 고위험의약품으로, 국내 지역사회/일차의료기관(의원, 약국)에서 자체적으로 결정하여 고위험의약품으로 관리되는 것이 바람직하다고 생각하는 경우에는 일반 고위험의약품, 마지막으로 국내 지역사회/일차의료기관(의원, 약국)에서 고위험의약품으로 관리되는 것이 바람직하지 않다고 생각하는 경우에는 제외로 의견을 선택하였다.

전문가 의견을 수렴하여 핵심 고위험의약품에 동의한 전문가의 수가 과반수(4명 이상)를 초과하는 경우 핵심 고위험의약품으로 선정하고, 그렇지 않은 경우에 일반 고위험의약품으로 선정하였다. 핵심과 일반 고위험의약품 선정에 동의한 전문가의 수가 과반수 미만(3명 이하)인 경우에는 지역사회/일차의료기관 고위험의약품에서 제외하였다.

문헌 검토를 통한 후보 목록의 선정

지역사회/일차의료 고위험의약품 후보 목록으로는 인슐린[바이알, 펜, anatomical therapeutic chemical (ATC) 분류 A10], 설포닐우레아계(A10), warfarin (B01), 경구 항응고제(B01), 저분자량 헤파린(B01), 경구 항암제(L01), 경구 및 자가주사 면역억제제(N02), 경구 및 경피용 마약성 진통제(N02, tramadol은 제외함), 경구 benzodiazepine (N05), 소아환자액제, 임부금기의약품(bosentan, isotretinoin 등)이 포함되었다. 성분으로는 carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, valproate, chloral hydrate이 포함되었다. 총 ATC 2단계 7계열에서 후보목록이 선정되었다(Table 1).

Table 1

Preliminary list derived from pre-existing high-alert medication lists and patient safety reporting data in community/primary care settings^a

ATC level 2	Medications	Pre-existing list				Patients incidents from KOPS		Patients incidents from KPA
		ISMP	WHO	Japanb	Koreac	Total (n=182)	Harm (n=9)	Total (n=8028)	Harm (n=255)
A10	Insulins	O	O	O	O	2	0	10	1
	Sulfonylurea	-	-	O	-	2	0	32	9
B01	Anticoagulants, oral	O	O	O	-	0	0	4	1
	Warfarin	O	O	O	O	0	0	22	17
	Low molecular weight heparin	O	O	O	-	0	0	0	0
L01	Chemotherapeutic agents, oral	O	O	O	O	0	0	6	4
L04	Immunosuppressant, oral	O	-	O	O	1	0	31	8
	Immunosuppressant, parenteral	O	-	O	O	0	0	0	0
N02	Opioid analgesics, oral/patch (excluding tramadol)	O	O	O	O	0	0	14	10
N03	Carbamazepine	O	-	O	-	0	0	1	1
	Lamotrigine	O	-	-	0	0	3	0
	Phenytoin	O	-	O	-	0	0	1	0
	Valproate	O	-	O	O	0	0	6	1
N05	Benzodiazepines, oral (including clonazepam)	-	O	O	-	4	0	97	8
	Chloral hydrate	O	-	-	O	0	0	0	0
Others	Pediatric liquid medicines for requiring measurementd	O	-	-	-	N/A	N/A	N/A	N/A
	Medicines contraindicated during pregnancy (bosentan, isotretinoin)	O	-	-	O	0	0	20	2
Medications added from data analysis of KOPS and KPAe
A02	Lafutidine	-	-	-	-	1	1	52	0
B01	Acetylsalicylic acid	-	-	-	-	4	0	38	5
C10	Atorvastatin	-	-	-	-	5	0	51	4
H03	Levothyroxine sodium	-	-	-	-	3	0	38	14
M01	Naproxen	-	-	-	-	3	0	32	4
M01	Ibuprofen	-	-	-	-	1	1	46	0
M01	Dexibuprofen	-	-	-	-	3	0	144	4
M01	Loxoprofen	-	-	-	-	8	0	939	5
N02	Tramadol and paracetamol	-	-	-	-	1	0	64	2
N02	Paracetamol	-	-	-	-	3	0	143	3
N03	Pregabalin	-	-	-	-	1	0	31	4
N05	Zolpidem	-	-	-	-	3	1	23	3
J07	Vaccines	-	-	-	-	1	0	4	4

ATC, anatomical therapeutic chemical; ISMP, Institute for Safe Medication Practices; KOPS, Korea Patients Safety Reporting & Learning System;

KPA, Safe Pharm System in Korean Pharmaceutical Association; WHO, World Health Organization.

^aAfter analysis of KID-KD, anti-androgen, oxcarbazepine, aripiprazole, teriparatide, telmisartan, levetiracetam, dronedarone, ivabradine, spironolactone, desogestrel and ethinylestradiol, azithromycin, metronidazole, nalidixic acid, posaconazole, voriconazole, phenobarbital, olanzapine were included in a preliminary data, but there was no data on the drugs in KOPS and KPA databases.

^bJapan preliminary list of high-alert medication was based on guideline for high-risk drugs from Pharmaceutical Committee in the Japanese Hospital Pharmacist Association.

^cKorea preliminary list of high-alert medication was based on guideline of safe management of high-alert medications in community pharmacy practice in 2020 from Korean Pharmaceutical Association.

^dAnalysis for pediatric liquid medicines was not possible in the patient safety reporting data, because it was not known whether the medicines were liquid or not.

^eCausative medications in the top 25 after analysis of KOPS and KPA data were added.

환자안전사고 보고자료 분석

KOPS 보고자료 분석 결과, 의원에서 보고된 약물사용오류 관련 사건은 18건이었으며 위해사건은 9건이었다. 이 중 의약품이 확인되지 않은 4건과 외용제에 의한 2건의 제외 후, 최종 포함된 3건의 원인 의약품은 ibuprofen (1건), lafutidine (1건), zolpidem(1건)이었다(Table 1).

KPA 보고자료에 포함된 약물사용오류 8,028건을 분석한 결과, 중증도 정보가 없거나 근접오류인 경우를 제외한 위해사건은 255건(3.2%)이었고, 사망 사건은 없었다(Table 1). 중등도 이상의 위해 사건은 96건이었으며 이 중 상위 25위 내에 해당하는 원인 의약품은 acetylsalicylic acid (4건), levothyroxine sodium (3건), naproxen (3건), clonazepam (2건), dexibuprofen (2건), zolpidem (1건), loxoprofen (1건), pregabalin (1건), tramadol and paracetamol (1건), paracetamol (1건), atorvastatin (1건), vaccines (1건)이었다.

KID-KD 분석¹¹⁾

사망 및 중대한 이상사례와 관련된 의약품 계열/성분은 39가지(총 80건)로, oxcarbazepine (8건), acetylsalicylic acid (7건), lamotrigine (7건), aripiprazole (6건), methotrexate (6건), teriparatide (5건), tacrolimus (3건), anti-androgen (2건), carbamazepine (2건), gemcitabine (2건), levetiracetam (2건), phenytoin (2건), telmisartan (2건), warfarin/acetylsalicylic acid (1건), warfarin (1건), amlodipine (1건), amorolfine (1건), azathioprine (1건), azithromycin (1건), carvedilol (1건), ceftriaxone (1건), ciprofloxacin (1건), desogestrel and ethinylestradiol (1건), dronedarone (1건), gabapentin (1건), insulin lispro (1건), ivabradine (1건), manidipine (1건), metronidazole (1건), nalidixic acid (1건), nifedipine (1건), olanzapine (1건), phenobarbital (1건), posaconazole (1건), rituximab (1건), rosuvastatin (1건), spironolactone (1건), ticagrelor (1건), voriconazole (1건)이었다.¹¹⁾

전문가 의견 수렴과 최종 목록 도출

최종 선정된 지역사회/일차의료 핵심 고위험의약품 목록에는 인슐린, 경구 항응고제, 와파린, 헤파린/저분자량 헤파린, 경구항암제, 경구 면역억제제, 경구 및 경피 마약성 진통제(tramadol 제외), valproate, 경구 benzodiazepine이 포함되었다(Table 2). 일반 고위험의약품으로는 설포닐우레아계, 자가주사 면역억제제, carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, chloral hydrate, zolpidem, levothyroxine sodium, tramadol and paracetamol, 소아환자액제, 임부금기의약품(bosentan, isotretinoin 등)이 포함되었다(Table 2).

Table 2

Final high-alert medication lists for community/primary care setting

ATC level 2	High-alert medications
Essential high-alert medications
A10	Insulins
B01	Anticoagulants, parenteral (heparin, LMWH)
L01	Chemotherapeutic agents, oral (including methotrexate)
L04	Immuno-suppressants, oral
N02	Opioid analgesics, oral/patch (excluding tramadol)
N03	Valproate
N05	Benzodiazepines, oral
Optional high-alert medications
A10	Sulfonylurea
B01	Anticoagulants, oral
H03	Levothyroxine sodium
L04	Immuno-suppressants, parenteral
N02	Tramadol and paracetamol
N03	Carbamazepine
N03	Lamotrigine
N03	Phenytoin
N03	Zolpidem
N05	Chloral hydrate
Others	Pediatric liquid medicines for requiring measurement
	Medicines contraindicated during pregnancy (e.g., bosentan, isotretinoin)

ATC, anatomical therapeutic chemical; LMWH, low molecular weight heparin.

본 연구는 기존 문헌 검토 및 국내 약물오류 현황 검토를 위한 환자안전사고 보고자료, 의약품부작용 보고자료의 분석을 시행하고 전문가 의견을 종합하는, 과학적인 방법¹²⁾을 사용하여 최종 목록을 개발하였다. 이는 ISMP의 고위험의약품 목록 개발과 유사한 절차이다.⁷⁾ 이러한 절차를 통해 최종 도출된 한국형 지역사회/일차의료 고위험의약품 목록에는 ISMP 지역사회/일차의료 고위험의약품이 모두 포함되었으며, 기존 ISMP 목록에 없던 경구 benzodiazepine, 경구 levothyroxine sodium, zolpidem이 추가되었다. 우리가 아는 한 ISMP의 고위험의약품 목록 외에, 지역사회/일차의료를 위한 고위험의약품 목록을 약물오류 보고자료 분석과 전문가 의견을 거치는 포괄적인 방법으로 개발한 연구는 처음이다. 특히 본 연구는 국내 환경에 맞는 지역사회/일차의료를 위한 고위험의약품 목록을 개발한 최초의 연구이며, 또한 고위험의약품을 핵심과 일반으로 나누어 우선 순위를 분류함으로써 효율적인 고위험의약품 관리를 도모하고자 하였다.

지역사회 또는 일차의료 환경에서의 고위험의약품과 관련한 이전 연구의 경우, 약물오류 데이터를 분석하여 고위험의약품을 평가하였거나, 이전 문헌들을 평가한 연구들이었다.^4-6,13) 지역사회에서 고위험의약품에 대한 체계적 검토에 따르면²⁾ 기존의 연구들은 지역사회에서 약물오류와 관련된 의약품을 평가한 정도에 그치고 있었다. 기존 연구에 따르면 지역사회에서 주로 보고되는 고위험의약품으로는 아편유사제, 인슐린, 와파린, 헤파린, 수면제 및 진정제, 항암제, 메토트렉세이트, 혈당강하제가 있었다.^2,4) 본 연구에서는 이 목록에 더하여 경구 및 주사 면역억제제, 항전간제인 carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, valproate와 측정이 필요한 소아액제, 임부 금기약물, 경구 benzodiazepine, 경구 levothyroxine sodium, zolpidem이 추가되었다. 본 연구는 환자안전사고 보고자료를 포함한 다양한 데이터베이스를 활용하고 이에 대한 전문가 의견을 종합하여 보다 타당한 고위험의약품 목록을 도출하였다.

국제적으로 널리 사용되고 있는 ISMP 고위험의약품 목록과 비교했을 때, 한국형 지역사회/일차의료 고위험의약품 목록에는 경구 benzodiazepines, 경구 levothyroxine sodium, zolpidem이 추가되었다. Benzodiazepine은 ISMP 급성기 의료기관 목록에 주사제만 포함되어 있으며, 이번 연구에서는 경구 benzodiazepine이 지역사회/일차의료 고위험의약품으로 선정되었다. 일차의료에서는 경구 benzodiazepine이 자주 처방되고 있는데 benzodiazepine은 부작용이나 의존성으로 인해 관리가 필요한 의약품이다. 본 연구진은 급성기 의료기관을 위한 국가 단위의 고위험의약품 목록을 개발한 바 있다.¹⁰⁾ 이 한국형 급성기 고위험의약품 목록에 benzodiazepine 주사제가 포함되면서, benzodiazepine은 모든 환경에서 고위험의약품으로 선정되었다.

특이적인 것은 levothyroxine sodium과 zolpidem이 지역사회/일차의료의 고위험의약품으로 선정되었다는 것이다. Levothyroxine은 ISMP 목록^7,14,15) 뿐 아니라 국내 급성기 고위험의약품 목록에도 포함되어 있지 않았다.¹⁰⁾ 하지만, levothyroxine은 다양한 함량의 제형이 처방되고 있어 조제 오류의 우려가 있다. 또한 국내 의약품의 일반적인 용법인 식후복용과는 달리 공복 시 복용으로 용법상 주의가 필요한 약물이다. Zolpidem 역시 ISMP 목록에 포함되어 있지 않았으며, 국내 목록에서도 지역사회/일차의료의 고위험의약품 목록에만 유일하게 포함되었다.^7,14,15) Zolpidem은 국내 일차의료에서 수면진정 목적으로 다처방되고 있으며 의존성, 단기 기억상실, 이상행동 등의 우려가 있으므로 주의가 필요한 약물이라고 할 수 있다.

마약성 진통제의 경우 상대적 안전성을 고려하여 tramadol과 그 외 마약성 진통제를 분리하여 평가하였다. 결과적으로 마약성 진통제는 핵심으로, tramadol은 paracetamol과의 복합제로서 일반 고위험의약품에 포함되어, 모든 마약성 진통제가 고위험의 약품으로 선정되었다. Tramadol은 한국형 고위험의약품 목록 중 지역사회/일차의료 고위험의약품 목록에만 포함되어 있다.¹⁰⁾ 일차의료에서는 tramadol/paracetamol 복합제가 널리 처방되며, 복용시 오심, 구토 등의 부작용이 심각하게 발생하는 경우가 잦다.¹⁶⁾ 또한 병용 약물로 인해 세로토닌 증후군의 발생 위험이 있어 관리가 필요한 약물이다.¹⁶⁾

본 연구의 한계점은 국내 자발적 약물오류 보고시스템 중 지역약국 및 일차의료에서 보고된 약물오류 관련 자료의 양이 충분하지 않았다는 점이다. 현재 국내에서 지역약국 또는 일차의료에서의 약물오류 관련 자발적 보고는 활발하지 못한 상황이다. 추후 업데이트를 통하여 보고된 약물오류 관련 자료의 지속적인 반영이 필요할 것이다. 또한 전문가 의견 수렴 시 전문가의 직업군이 약사로 구성되어 있어 지역사회/일차의료에 종사하는 다른 직업군의 의견을 반영하지 못하였다는 한계점이 있다.

현재 의료기관평가인증원의 고위험의약품 목록 및 관리 기준은 1995년 미국 의료기관인증위원회(the Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, JCAHO)의 ‘효과적이고 안전한 약물사용을 위한 기준’을 바탕으로 확립되었다.1⁷⁾ JCAHO에서는 약물사례검토를 통해 심각한 약물오류의 대부분이 특정 약물에 집중된다는 점을 파악하여 해당 기준을 발표하였다. 따라서, 다양한 환자 관련 약물오류 데이터 분석 및 전문가 의견 도출을 통해 확립된 본 연구의 지역사회/일차의료 환경에서의 고위험의약품 목록은 추후 관련 환경에서의 인증기준 중고위험의약품 선정 및 관리 기준 확립에 토대가 될 수 있을 것으로 사료된다.

본 연구는 과학적이고 종합적인 방법을 사용하여 한국형 지역사회/일차의료 고위험의약품 목록을 개발하였다. 국내에서는 아직까지 지역의료/일차의료 인증기준은 없으며 지역의료/일차의료 고위험의약품목록 역시 존재하지 않는다. 본 연구를 통해 개발된 고위험의약품 목록은 추후 지역의료/일차의료 인증기준에 활용할 수 있을 것이다.

본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술연구 개발사업 지원에 의하여 작성된 것임(HI21C1389).

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.