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Antinociceptive Effects of Arachidonoyl-serotonin (AA-5-HT) by Activation of Cannabinoid Receptor and Inhibition of TRPV1
Yakhak Hoeji 2021;65(4):237-245
Published online August 31, 2021
© 2021 The Pharmaceutical Society of Korea.

Eunjin Sym* and Won-Sik Shim*,#

*College of Pharmacy, Gachon University
Correspondence to: Won-Sik Shim, College of Pharmacy, Gachon University, Incheon, Korea
Tel: +82-32-820-4960, Fax: +82-32-820-4829
E-mail: wsshim@gachon.ac.kr
Received May 13, 2021; Revised June 30, 2021; Accepted July 19, 2021.
Abstract
Pain is a noxious sensation caused by tissue damage, which can severely interfere with a person’s quality of life. Although numerous analgesics are available for eradicating pain, there remain limitations in terms of safety and efficacy. This review focuses on arachidonoyl-serotonin (AA-5-HT) − an endogenous lipid with a putative antinociceptive effect. After detailed investigation, previous studies have revealed that AA-5-HT can stimulate the cannabinoid system, which results in the inhibition of pain sensation. Moreover, AA-5-HT can inhibit the action of TRPV1, which is a non-selective cation channel that mediates pain signals in the nervous system. This dual effect makes AA-5-HT a potentially safe and potent analgesic. This review summarizes the roles of the cannabinoid system and TRPV1 in pain sensation, and the function of AA-5-HT in pain modulation.
Keywords : Arachidonoyl-serotonin (AA-5-HT), Cannabinoid, Anandamide, FAAH, TRPV1, Pain
서 론(Introduction)

통증의 정의

통증(pain) 이란, 외부 자극에 의해 조직 손상이 유발될 수 있음을 느끼는 불쾌한 감각 또는 감정적 경험을 말한다. 1) 통증은 일명 유해감수기(nociceptor) 라고 불리는 감각 뉴런의 수용기 부위를 활성화시켜 유발된다. 1) 유해 감수기는 외부 통증 유발 자극을 전기적 신호로 변환하는 역할을 한다. 구체적으로, 통증을 유발하는 자극이 감각 신경을 자극하면, 신경에 존재하는 이온통로(ion channel) 가 열려 이로 인해 신경 말단에서 탈분극(depolarization)1) 이 발생된다. 그리고 이것이 활동전위(action potential) 를 일으키는데, 이 활동전위가 척수를 거쳐 대뇌에 도달하여 최종적으로 통증으로 인지된다. 대뇌에서 통증을 인지하게 되면 위험 요소로부터 스스로를 보호하기 위한 기전이 시작되는데, 이를 ‘인지와 보호’ 기전이라고 부른다.1)

통증의 기전에 따른 분류

통증은 일반적으로 네 가지 종류로 분류된다. 2) 첫 번째로, 유해한 자극과의 접촉을 피하기 위한 경고성 통증을 일컫는 통각통증(nociceptive pain) 이 있다. 2) 예를 들어 너무 차갑거나 (혹은 뜨겁거나) 뾰족한 물건을 만질 때에 우리는 통각 통증을 느끼게 된다. 2)

두 번째 종류는 염증성 통증(inflammatory pain) 으로, 조직이 손상되면, 다양한 화학 매개체들이 손상된 조직이나 염증성 세포에서 분비되어 사이토카인과 더불어 각종 이온들이 풍부한 환경이 형성된다고 알려져 있다. 3) 일부의 염증성 매개체들은 통각수용체를 자극하여 통증을 유발하며 다른 매개체들은 체성신 경계의 감수성을 증가시켜 통증 경로를 활성화킨다. 염증성 통증은 외부의 위험으로부터 신체를 보호하는 작용을 하며, 감각의 민감성을 높여 접촉과 움직임을 최소화 하도록 유도하여 결과적으로 손상부위가 빠르게 치료되는 것을 돕는다.3) 염증성 통증은 시간이 지남에 따라 감각의 강도가 점차 둔하게 느껴지는 적응성(adaptive) 을 특징으로 한다. 구체적으로, 통증 과민반응과 압통(tenderness) 등을 동반하여 손상 부위의 회복을 돕는 역할을 수행한다. 3) 염증성 통증은 통증의 역치에 따라 이질통(allodynia) 과통각 과민(hyperalgesia) 으로 나뉜다. 3) 이질통이란, 침해 수용기가 과민해져서 말초성 감작(sensitization) 이 일어나는 것이다.3) 이질통을 겪는 환자들은 통상적으로 통증을 느끼지 않는 정도의 자극에도 통증을 느끼게 된다. 반면 통각과민이란, 통증을 유발할만한 작은 자극에 상대적으로 큰 통증을 느끼는 증상이다. 이질통과 통각과민의 가장 큰 차이점은, 통증을 유발하는 자극의 ‘역치’이다.3) 이질통은 통증의 역치가 낮아서 정상인에게서 통증을 일으키지 않는 자극에 통증을 발생시키는 것인데, 통각과민은 통증의 역치는 같지만, 보통은 작은 통증을 유발하는 정도의 자극에 큰 통증을 유발하는 것이다.3)

세 번째 종류의 통증은 기능성 통증(functional pain) 이다. 2) 기능적 통증은 신경계 손상 없이 신경계의 비정상적인 반응이 나 기능에 의하여 발생한다. 2) 앞서 설명한 두 종류의 통증과 달리, 보호적(protective) 이지 않고 부적응적(maladaptive) 이라는 특성을 보인다. 2) 기능성 통증에 속하는 증상으로는 과민성 대장 증후군, 비심인성(noncardiac) 흉통. 긴장성 두통 등이 있다. 2)

네 번째 종류의 통증은 신경병성 통증(neuropathic pain) 이다. 3)신경병성 통증은 외부자극이 뇌로 전달되는 과정에서 병변이나질병이 발생하여 통증이 유발되는 것으로, 중추신경계에서 감각신호가 증폭되고 통증의 역치가 낮아져서 발생하는 것으로 알려져 있다. 1) 신경병성 통증은, 기능성 통증과 마찬가지로 보호기능을 수행하지 못한다.

위에 언급된 네 종류의 통증은 각각 유발되는 과정이 모두 다르다(Fig. 1). 따라서, 통증 치료 시에는 이들에 대한 전반적인 이해를 바탕으로 표적 분자 및 기전을 명확하게 이해해야 함이 필수적이다.



Fig. 1. A schematic illustration of four different pain types. (A) Noceceptive pain is a pain sensation activated by thermal, mechanical, and chemical stimuli. (B) Inflammatory pain is conveyed based on inflammation, and often derived from tissue damage. (C) Neuropathic pain is induced by peripheral nerve damage (D) Functional pain is induced by abnormal central processing. It makes spontaneous pain and hypersensitivity without neural lesion.

통증의 기간에 따른 분류

앞서 설명한 것처럼, 통증은 더 큰 위험을 방지하는 순기능을 가지고 있다. 일반적으로 통증은 대부분 급성(acute) 으로, 외부의 갑작스러운 충격이나 자극으로 인해 유발된다. 그러나 급성 통증이 3개월 이상 지속되게 되면 만성 통증(chronic pain) 으로 정의된다.2) 통증의 원인이 되었던 부상 또는 장애가 해결된 후에도 1개월 이상 통증이 지속되거나, 수개월 또는 수년간 불규칙적으로 통증이 재발하는 경우, 혹은 만성질환 혹은 불치성 손상과 관련이 있는 통증 역시 만성 통증으로 정의된다.2)

다양한 진통제가 개발되었음에도 불구하고 만성 통증으로 인해 고통 받는 환자들은 여전히 많다. 현존하는 진통제들은 진통효과에 있어 어느 정도 한계가 존재하며, 의존성, 내성, 소화불량, 인지장애 등 다양한 부작용을 동반하기도 한다. 특히 만성통증 환자의 통증은 삶의 질 저하를 넘어 노동력 감소 및 부가적 의료비용 등 사회적 부담을 가중시킨다.4) 따라서 사회적 비용 절약과 개인의 삶의 질 향상을 위하여 진통제의 다양한 부작용을 최소화하는 동시에 만성 통증을 강력하게 억제할 수 있는 새로운 치료제의 개발이 필요하다.

통증의 분자생물학적기전

먼저 지금까지 알려진 통증의 분자생물학적 주요 기전을 설명하고자 한다. 통증에 관여하는 다양한 분자 기전이 존재하지만 본 논문에서는 주로 카나비노이드 수용체와 TRPV1 에 의한 통증 기전을 소개하고자 한다. 간단하게 요약하면 카나비노이드 수용체는 활성화 시 통증을 억제하는 작용을 나타내며, TRPV1 은 통증을 유발하는 전기 신호를 생성 및 전달하는 이온 채널이다. 5) 특히 아라키돈산의 일종인 아난다마이드(anandamide) 는 카나비노이드 수용체를 활성화시킴으로써 통증을 저해하는 효과를 보인다. 5) 카나비노이드 수용체와 TRPV1 은 감각신경, 척수, 그리고 뇌에 존재하며 통각 유발 경로과정 전반에 관여한다. 이처럼 통증 관련 수용체 및 이온채널이 여러 부위에 존재한다는 사실은 이들 분자의 활성 조절을 통해 효과적인 통증 조절이 가능할 수 있음을 암시한다.

카나비노이드 수용체 관련 통증 기전

신체의 여러 감각기관에 분포하는 감각 신경이 조직 손상과 같은 유해한 자극에 반응하게 되면, 이를 전기적 신호로 변환하여 뇌로 전달하는데, 이 때 사용하는 전기적 신호를 통각 신호(nociceptive signaling) 라고 한다. 5) 감각 신경에서 시작된 전기적신호는 등쪽 뿌리 신경절(dorsal root ganglia) 로 전달되어 활동전위를 유발하고, 척수의 표재성 등쪽 뿔(superficial dorsal horn) 의 시냅스로 전달된다. 몸 전체의 감각부위에서 시작된 전기적 신호들은 척추 위쪽(supraspinal) 으로 통합된 다음, 뇌줄기와 시상을 거쳐 대뇌로 전달되어 최종적으로 통증으로 인지된다.5)

이러한 통증의 전달을 조절하는 다양한 과정 중 본 논문에서는 카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor) 에 주목하고자 한다. 카나비노이드 수용체는 CB1 및 CB2로 불리는 두 종류가 있으며, 카나비노이드 수용체에 결합하는 대표적 리간드에는 대마초가 있으며, 체내에서 이들 수용체를 활성화 시킬 수 있는물질, 즉 내인성 카나비노이드도 존재한다. 5) 특히 아라키돈산으로부터 생성된 아난다마이드가 대표적인 내인성 카나비노이드이다. 내인성 카나비노이드가 카나비노이드 수용체에 결합하여 수용체가 활성화되면 진통 작용이 유발되는데, 지방산 아마이드가수분해효소(Fatty acid amide hydrolase, FAAH) 가 카나비노이드를 분해하기 때문에 진통 작용이 오래 지속되지는 않는다는 특징이 있다.5)

아난다마이드와 같은 내인성 카나비노이드는 일반적으로 아라키돈산을 출발 물질로 하여 생성되는 것으로 알려져 있다. 따라서 아라키돈산이 무엇이며 내인성 카나비노이드는 어떻게 생성되는지를 먼저 알아보고자 한다.

(1) 아라키돈산(Arachidonic acid, AA)

아라키돈산은 세포막의 구성 물질로, 이중결합이 존재하는 불포화지방산(poly-unsaturated fatty acid, PUFA) 의 한 종류인 오메가-6 (omega-6) 로 분류된다. 특히 C (20:4) 구조로, 5,8,11,14 위치에 네 개의 이중결합이 존재하는 오메가-6를 가리켜 아라키돈산이라고 한다(Fig. 1).5)

잘 알려져 있듯이 아라키돈산은 다양한 생체 활성물질로 대사된다. 1) 일례로 아라키돈산은 cyclooxygenase (COX) 에 의해 프로스타글란딘과 트롬복산과 같은 염증성 물질로 대사된다.1) 또한 5-lipoxygenase 에 의해서 염증 매개 물질인 류코트리엔이 되기도 한다.1) 이처럼 아라키돈산은 다양한 염증성 물질로 변하기때문에, 항염증제는 기본적으로 아라키돈산의 생성 또는 대사를 억제하는 것을 주요 기전으로 삼고 있다. 실제로 대표적인 항염증제의 일종인 ‘스테로이드’는 인지질로부터 아라키돈산의 생성을 억제하여 항염증작용을 나타낸다. 1) 비(非)스테로이드 계통 항염증제(NSAIDs) 의 경우 COX 에 작용하여 아라키돈산이 염증성물질인 프로스타글란딘으로 대사되는 것을 억제한다. 마찬가지로 5-lipoxygenase 를 억제하는 항류코트리엔제 역시 유사한 기전으로 염증성 물질의 생성을 저해한다.1)

그런데 아라키돈산의 대사과정이 항상 프로스타글란딘 및 트롬복산과 같은 염증성 물질을 생성하는 것은 아니다. 오히려 항염증 및 진통 작용을 갖는 물질로의 대사도 일어난다.1) 이에 해당하는 물질이 바로 아난다마이드와 2-arachidonoyl glycerol (2-AG)이다. 구체적으로 세포막 구성성분인 아라키돈산과 phosphatidyl ethanolamine (PE) 및 에탄올 아민이 N-acyltransferase 효소에 의해 대사되면 N-arachidonoyl phosphatidyl ethanolamine (NAPE) 이생성되며, 이 NAPE 는 다시 NAPE-phospholipase D (NAPE-PLD) 에 의해 최종적으로 아난다마이드로 변환된다. 1) 이와 유사한 방식으로 Phosphatidic acid (PA) 와 세포막 구성성분인 인지질이 PA phosphohydrolase 에 의해 대사되면 2-AG 가 생성된다. 1)후술하겠지만 이렇게 생성된 아난다마이드와 2-AG 는 대표적인내인성 카나비노이드이다.

(2) 카나비노이드 수용체 CB1/CB2

카나비노이드(cannabinoid) 는 대마초를 구성하는 활성물질 및 이와 유사한 작용을 갖는 물질을 가리키는 말로, 대마초에서는∆9-tetrahydrocannabinol (THC) 가 대표적인 카나비노이드이다. THC 는 세포막에 존재하는 카나비노이드 수용체에 결합하는데, 카나비노이드 수용체는 CB1, CB2 두 가지 형태가 존재한다. 5)기능적으로 CB1은 주로 통증과 염증, CB2는 면역 반응과 염증에 관여하는 것으로 알려져 있다.5) 카나비노이드 수용체에 결합할 수 있는 체내 유래 카나비노이드를 내인성 카나비노이드(endocannabinoid) 라고 한다. 또한 내인성 카나비노이드와 카나비노이드 수용체를 모두 포함한 카나비노이드 시스템을 일컬어 ‘내인성 카나비노이드 시스템(endocannabinoid system)’ 이라고 부른다. 내인성 카나비노이드 시스템은 척추동물의 중추신경계와말초신경계에 고루 분포하며, 신체 기관 전반에 걸쳐 존재한다. 5)내인성 카나비노이드 시스템은 체내 항상성을 유지하기 위해 작동되는 시스템으로, 존재 부위에 따라 염증반응, 통증, 기억, 감정 등 다양한 체내변화에 관여하는 것으로 알려져 있다.

CB1 수용체는 주로 뇌, 신경계, 말초 기관 그리고 조직에 존재하는데, THC 와 더불어 아라키돈산에서 유래된 아난다마이드가 바로 CB1 수용체에 결합한다는 것이 발견되었다. CB2 수용체는 주로 대식세포, B세포, T세포 등 주로 면역세포에서 발견되며 또 아라키돈산 유래 물질인 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) 이 CB2에 결합하는 것으로 알려져 있다.5)

일반적으로 카나비노이드 수용체에 리간드로 작용하기 위한분자적 조건은 다음과 같이 정의한다. 기본적으로, 이중결합 위치가 20:x (x=3 또는 4)에 존재하는 오메가-6 분자여야 하고, 오메가-6의 펜틸 그룹에는 N-monoalkylation 이 반드시 있어야 한다고 알려져 있다. 수용체 결합능에 변화를 주는 요인으로는, R 탄소의 치환 여부로, R-monomethylation 혹은 R, R-dimethylation 이이루어졌을 때, 가장 높은 활성을 보임이 알려져 있다. 카보닐 그룹의 인접한 위치에 있는 R 탄소에 dialkylation 이 이루어지면 아난다마이드와 유사한 수용체 결합능을 보인다.5)

(3) 지방산 아마이드 가수분해효소(fatty acid amide hydrolase, FAAH)

지방산 아마이드(fatty acid amides, FAA) 는 세포내 신호전달에 중요한 역할을 하는 생리활성 지질성분으로, 지방산과 아민(amine) 이 결합한 N-acylethanolamine 형태의 분자이다. 6) FAA는 수용체에 결합하여 다양한 작용을 유발하는데, 이러한 작용은 amidase 활성을 가진 가수분해효소인 지방산 아마이드 가수분해효소(fatty acid amide hydrolase, FAAH) 가 FAA 를 분해함에 따라 종결된다. FAAH 는 세린 가수분해 효소군에 속해 있는 막단백질 효소로, FAA 를 지방산과 아민으로 분해하는 역할을 한다. FAA 의 예로는 앞서 언급한 내인성 카나비노이드인 아난다마이드가 대표적이다. 아난다마이드는 카나비노이드 수용체의 리간드로 작용하여 진통작용을 하지만 지속시간이 굉장히 짧은데, 그 이유가 바로 FAAH 가 아난다마이드를 아라키돈산과 에탄올아민으로 분해하여 진통작용을 하는 신호전달을 종결시키기 때문이다.6) 아난다마이드의 분해 산물인 아라키돈산과 에탄올 아민은 카나비노이드 수용체를 활성화시키지 못하기 때문에 아난다마이드의 카나비노이드 수용체에 대한 활성이 사라지는 것이다. 오히려 이렇게 분해된 아라키돈산은 친염증성 인자(proinflammatory factor) 로 작용하여 아난다마이드와 반대되는 작용인 신경 손상 및 염증을 유발하기도 한다. 즉 FAAH 가 아난다마이드를 분해하여 진통효과를 저해하며, 만일 FAAH 를 저해할 수 있는 물질이 있다면 아난다마이드의 분해가 억제되어 결과적으로 아난다마이드의 진통효과가 더 오래 지속될 수 있음을 예상할 수 있다.

이론적으로, CB1 에 작용하는 카나비노이드 유사체를 통해 CB1 수용체를 활성화시키면 강력한 진통작용을 기대할 수 있을 것이다. 하지만, CB1에 작용하는 카나비노이드 유사체가 중추신경계에 존재하는 다른 수용체에 결합하여 예상하지 못한 부작용을 일으킬 수도 있고, 대마초처럼 의존성이 생길 위험성이 있다는 문제점이 있다.6) 또한 CB1 항진제 전략은 근본적으로 외인성 물질을 체내에 주입하는 방식이기 때문에 예상치 못한 거부반응이나 부작용이 발생할 가능성이 높다. 실제로, 알려진 CB1 항진제의 부작용으로는 운동성 저하, 인지장애, 체온조절 기능저하 등이 있다.6) 이에 반해 FAAH 를 억제하는 전략은 내인성FAA 가 CB1 수용체에 작용하는 지속시간을 늘리는 방식으로, 외인성 카나비노이드에 의한 부작용이 없이 비교적 안전한 진통작용을 기대할 수 있다. 아직은 FAAH 의 억제 전략을 활용한 진통제가 시장에 출시되지는 않았으나, FAAH 의 기전을 명확히 이해한다면 앞으로 FAAH 억제 전략에 기반한 새로운 진통제의개발이 가능해질 것이라는 기대를 해볼 수 있다.

TRPV1 이온채널 관련 통증 기전

우리의 몸은 감각 기관의 수용기를 통해 외부 자극을 감각 뉴런으로 전달한다. 구심성(afferent) 뉴런의 말단에 위치한 감각 수용기에서 외부의 자극을 느끼는데, 각 수용체마다 유독 민감하게 반응하는 종류의 자극이 존재한다. 압력에 반응하는 압수용기, 가시광선에 반응하는 광수용기, 그리고 외부의 위험에 반응하는 통각수용기(nociceptor) 가 그 예이다. 7) 우리 몸에 상처가 생기면 감각 뉴런 말단에 위치한 통각수용기가 활성화되어 물리적 자극이 이온채널에 의해 전기 신호 형태로 변환되고, 이는감각 뉴런에서 척수를 거쳐 대뇌에 도달한다.7) 여기서는 이러한 통각수용기에서 통증 전달에 관련된 대표적인 이온채널인 TRPV1 을 중점적으로 설명하려고 한다.

TRPV1 (Transient receptor potential subfamily V member 1) 은 포유류의 말초신경계 및 체내 전반에서 발현되는 이온채널로, 42oC 이상의 온도, 지질에서 유래한 내인성 분자, 산성 용액(pH<6.5), 자극성 화학물질, 그리고 음식에서 매운맛을 내는 캡사이신 성분에 의해 활성화된다.7) 각각의 TRPV1 소단위체를 구성하는 6개의 막 통과 부위(transmembrane domain, TM) 는 N-말단과 C-말단, 그리고 통로 구멍(pore) 으로 구성되어 있다. 7) 통로구멍은 6개의 막 통과 부위 중 다섯 번째(TM5) 와 여섯 번째 막(TM6) 사이에 존재하며, 이온채널의 이온 선택성에 가장 큰 영향을 미친다.7) 열 자극 또는 캡사이신과 같은 자극이 TRPV1을 활성화시키면 이온채널이 열려 세포 밖의 양이온이 세포 내로 유입되게 된다. TRPV1 을 구성하는 네 개의 소단위체는 50-100 pS의 전기전도율로 1가 혹은 2가 양이온을 세포 내로 이동시키는 역할을 수행한다.5)

TRPV1 은 말초신경계의 다양한 부위에 분포하며 염증성 만성통증과 말초 신경병증에 관여하는 것으로 알려져 있다. 외부의 위험한 자극이 신경섬유에 가해지면 감각 뉴런은 substance P, 프로스타글란딘 그리고 브래디키닌(bradykinin) 과 같은 염증성 분자를 방출하는데, 이렇게 방출된 substance P와 브래디키닌은TRPV1 의 활성화를 유발하는 통증의 역치와 양이온 농도 기준을 낮추는 것으로 알려져 있다.7)

TRPV1 은 말초 신경계뿐만 아니라, 중추신경계에서도 통증 작용을 매개한다. TRPV1 은 시냅스 전후에 위치에 따라 다른 기전을 통해 고통의 민감도를 변화시키는 것으로 보고되었다.8) 시냅스 전에 위치하는 TRPV1 는 흥분성(excitatory) 으로, 염증성 상태에서 고통을 증폭시키는 것으로 관찰되었으며, 시냅스 후에 위치하는 TRPV1 는 신경 흥분을 억제하는 신경 전달 물질인GABA 또는 glycine 관련 억제성(inhibitory) 조절에 관여한다. 8)시냅스 후에 위치한 TRPV1 이 활성화되면 시냅스 활동이 장기간 저해되는 장기 억압(long-term depression, LTD) 이 발생하는데, LTD 는 GABA 원성(GABAergic) 연합 뉴런의 GABA 방출을 감소시켜 억제성 신경전달 물질의 2차 방출을 저해한다. 8) 즉, TRPV1 활성화는 억제성 신경전달 물질의 방출을 저해하여 결과적으로 통증의 민감성이 증가되는 방향으로 처리되는 것이다.

위의 두 기전과는 대조적으로, TRPV1 활성화를 통해 통증이 억제되는 경우도 있다.9) 캡사이신을 주성분으로 하는 통증 치료제 Qutenza 를 예로 들면, 국소 패치 형태로, 고농도의(8% w/w) 캡사이신을 체내로 전달하여 성인의 말초신경병증성 통증(peripheral neuropathic pain, PNP) 을 치료하는 데에 사용되고 있다. 9) 캡사이신에 의해 TRPV1 이 활성화되면, TRPV1 의 이온 채널로서의 기능이 활성화되어 양이온이 세포내로 유입되면서 세포내 칼슘 농도가 높아지는데, 이로 인해 효소, 세포골격, 삼투압, 그리고 미토콘드리아의 호흡등 많은 세포 구성성분의 정상기능이 저해된다고 알려져 있다. 9) 즉, 캡사이신 패치는 국소부위의 침해 수용기의 기능에 손상을 일으켜 구심성 신경섬유의 기능을 저해하게 된다. 결과적으로, TRPV1 을 활성화시키는 자극을 수용하지 못하게 되고, TRPV1 의 통증유발 기능이 저해되는 것이다.10) 현재까지 TRPV1 의 통증 관련 기전이 활용되어 통증 치료에 사용된 것은, 리간드인 캡사이신을 국소부위에 패치 혹은 크림형태로 도포하는 형태의 약물이 유일하다.

요약하면, TRPV1 은 통증 관련 기전에 관여하며, 이에 착안하여 TRPV1 억제제를 통해 진통효과를 유발하고자 하는 시도가 지속적으로 있어 왔다. TRPV1 의 억제 전략을 통해 진통 효과는 어느 정도 확인이 되었으나, 대부분의 TRPV1 조절제는 고열증세(hyperthermia) 라는 예상치 못한 부작용으로 인해 아직까지 임상적으로 사용되고 있지 못한 실정이다. 본 논문에서는, 현재까지 개발되지 않은 TRPV1 길항제를 활용한 치료제의 주성분으로 AA-5-HT 를 제안 해보려고 한다.

AA-5-HT의 통증억제기전

앞서 언급한 바와 같이 내인성 카나비노이드인 아난다마이드의 진통효과를 활용하려는 시도가 지금까지 없었던 것은 아니다. 그러나 아난다마이드는1) 체내에서 매우 낮은 농도로만 존재하며, 2) 진통효과가 농도 의존적이지 않다는 단점이 있다. 구체적으로 아난다마이드는 일정 농도까지는 농도에 비례하여 카나비노이드 수용체 활성화에 따른 진통 효과가 커지지만, 특정 농도를 넘어서면 오히려 통증을 매개하는 TRPV1 을 활성화시켜 결과적으로 진통 효과가 줄어드는 것으로 나타났다.11) 따라서 만일 아난다마이드의 카나비노이드 효과는 유지하면서 고농도에서도 TRPV1 을 활성화시키지 않는 방법이 있다면 가장 이상적일 것이다. 이러한 기대에 부응이라도 하듯 연구자들은 이러한 조건을 충족하는 새로운 후보 물질인 AA-5-HT (N-arachidonoyl-serotonin) 을 발견하였다.

AA-5-HT 은 그 이름에서 알 수 있듯이, 분자 구조에 아라키돈산과 5-HT (5-hydroxytryptamine, 세로토닌)을 포함하고 있다(Fig. 2). AA-5-HT 의 아라키돈산 부분은 CB1, FAAH 및 TRPV1 와 작용하기 위해 반드시 필요한 부분이지만, AA-5-HT 의 세로토닌 부위는 세로토닌 수용체를 활성화시키지는 않는 것으로 알려져 있다. 유사한 예로는 N-arachidonoyl-dopamine (NADA) 를 들 수있는데, NADA 에 존재하는 dopamine 부분은 dopamine 수용체에 작용하지 않는다.12) 다시 강조하지만 AA-5-HT 는 세로토닌구조를 갖고 있음에도 세로토닌 수용체에는 작용하지 않는다는특징이 있다.



Fig. 2. The structures of arachidonic acid (top) and arachidonoyl-serotonin (AA-5-HT).

AA-5-HT 는 통증을 억제하는 효능을 갖는 것으로 알려져 있는데, 지금까지의 연구 결과에 따르면 이러한 진통 효과의 기전은 크게 두 가지로 나뉜다. 첫 번째는 FAAH 를 억제하여 내인성 카나비노이드인 아난다마이드의 지속 시간을 늘림으로써 진통 효과를 증가시키는 방법이고, 다른 하나는 통각 전달에 관여하는 TRPV1 이온 채널을 억제하는 기전이다(Fig. 3).13) 아래에서 각 두 기전에 대해 보다 자세히 설명하고자 한다.



Fig. 3. Effect of AA-5-HT to Cannabinoid receptor and TRPV1. TRPV1 and CB1 is located in the plasma membrane. TRPV1 behaves like a pro-nociceptive ion channel, whereas CB1 funcions as if an anti-nociceptive receptor. Anandamide is an endocannabinoid which is hydrolyzed by FAAH. Since AA-5-HT can inhibit both FAAH and TRPV1, AA-5-HT in return activates CB1 by inhibiting anandamide, and also inhibits TRPV1 simultaneously.

(1) AA-5-HT 의 FAAH 억제 기전

AA-5-HT 는 아난다마이드를 분해하는 FAAH 를 억제하여 결과적으로 아난다마이드의 지속시간을 늘려주는 역할을 한다는 것이 보고되었다. 10) 실제로 AA-5-HT 를 랫트(rat) 의 발바닥에 투여한 실험 결과 농도 의존적으로 통각 과민반응(hyperalgesic activity)을 억제하였다. 랫트의 발바닥과 척수에서 아난다마이드의 농도가 증가하였으며, AA-5-HT 가 유발한 통증억제, 항염증효과, 부종억제 효과는 각각의 기능을 수행하는 화합물을 주입했을 때보다 강력했다. 하지만 흥미롭게도, 염증이 있는 발바닥에 AA-5-HT 를 주입했을 때에만 아난다마이드 농도가 증가하였다. 즉, AA-5-HT 는 염증이 있는 조건 하에서만 아난다마이드의 분해를저해하여 진통 효과를 보인다는 것을 알 수 있다.14)

FAAH 를 억제할 수 있는 분자들이 지닌 공통된 특징을 정리한 연구에 따르면,13) AA-5-HT 에 포함된 지방산 아마이드 구조인 아라키돈산 부분이 FAAH 의 친전자체부위에서 carbamate linkage 를 형성하며 공유결합을 형성하는 것이 주된 FAAH 억제 기전임이 보고되었다. 또한, 아마이드 이외의 다른 부위는 AA-5-HT 와 FAAH 의 결합을 돕는 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 실제로 FAAH 의 acyl chain binding pocket 자리를 5-HT 가 점유하고 있고, 아마이드 결합 내의 질소가 FAAH 의 acyl chain binding pocket 을 점유하여 공유결합의 결합력을 높이는 작용을 한다고 보고되었다.13)

다른 아라키돈산 유래 FAAH 억제제인 AEG (arachidonoyl-ethylene glycol) 와 비교했을 때, AA-5-HT 는 FAAH 이외의 다른 분자에 미치는 영향이 적다는 것이 큰 장점이다.15) AA-5-HT 는FAAH 에 의해 가수분해되지 않고, 지방산을 분해하는 효소인cPLA2 (cytosolic phospholipase A2) 의 영향을 받지 않으며, CB1 수용체에 직접적으로 결합하지도 않는다. 반면 AEG는 FAAH 를저해하는 작용을 하면서도 동시에 FAAH 에 의해 아라키돈산으로 가수분해되어 체내 주입량만큼의 FAAH 저해 효과를 보이지 못한다고 알려져 있다.

또한 AA-5-HT 는 약물이 주입된 부위에 한해서 아난다마이드의 농도 상승을 유발하여 CB1 활성화를 유도하는 물질로, 중추신경계의 CB1 에는 영향을 미치지 않고 국소부위의 CB1 만을 활성화하여 진통작용을 나타낸다는 장점이 있다고 보고되었다.15) 중추신경계를 자극하지 않는다는 것은, 다른 약물에 비해 신경계 부작용이 현저히 줄어든다는 것을 의미한다. 지금까지 알려진 바에 따르면, AA-5-HT 는 cPLA2 와 CB1 수용체의 영향을 받지 않고 FAAH 를 저해하는 유일한 체내 물질이다.15)

(2) AA-5-HT 의 TRPV1 억제 기전

AA-5-HT 의 아라키돈산 부분은 통증을 매개하는 TRPV1 에 결합하여 TRPV1 채널 활성을 저해하여 진통 효과를 나타낸다고 알려져 있다. TRPV1 은 사량체(tetramer) 형태로 구성되어 있고, 각각의 소단위체(subunit) 에 한 개의 결합자리가 존재하는 구조적 특징을 보인다.12) 각각의 TRPV1 소단위체에는 불포화 지방산이 결합하는 부위가 하나씩 존재하는데, 불포화 지방산의 일종인 AA-5-HT 내 아라키돈산이 TRPV1 의 결합자리에 부착할 수 있다. 주목해야 할 점은 아라키돈산 그 자체로는 TRPV1 과의 결합능이 없다는 점이다. 또한 AA-5-HT 분자에 포함된 5-HT는 직접적으로 TRPV1 에 작용하지는 않지만, 아라키돈산 부위가 TRPV1 에 결합하는 과정을 돕는 것으로 알려져 있다. AA-5-HT 는 TRPV1 에 결합한 다음, 구조적 변화를 통해 다시 한 번리간드와 TRPV1 간의 결합력을 강화하는 과정을 거친다.12)

또한 AA-5-HT 가 TRPV1 에 결합하여 활성을 저해하는 과정에서 AA-5-HT 의 C14 와 C15 가 에폭시화 되면 TRPV1 의 억제 효과가 30배나 더 커진다는 것이 발견되었다(Fig. 4).12) 이처럼 AA-5-HT 의 에폭시화가 TRPV1 의 활성을 억제하는 기전에 대해서도 연구가 수행된 바 있다. AA-5-HT 는 조직 손상이나 염증 조건에서 CYP 효소의 일종인 CYP2J2 의 기질로 작용하여 에폭시화되어 강력한 효능을 가진 epo-AA-5-HT 로 변환된다. CYP2J2 는 여러 개의 결합 부위를 지니고 있어 두 개 이상의 분자가 동시에 결합할 수 있는데, 특히 아난다마이드가 AA-5-HT 와 동시에CYP2J2 에 결합하여 AA-5-HT 가 CYP2J2 에 더욱 안정적으로 결합할 수 있도록 도와주는 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 조직손상 및 염증 조건에서 아난다마이드의 체내농도가 상승한다는점을 고려하면, AA-5-HT 의 효능이 왜 염증 조건에서 더욱 잘 일어나는지를 알 수 있는 대목이다. 12) 나아가 AA-5-HT 및 epo-AA-5-HT 가 TRPV1 활성에 미치는 영향도 측정되었는데, 캡사이신으로 TRPV1 을 활성화 시킨 대조군과 비교하였을 때 AA-5-HT 는 TRPV1 의 활성을 억제하였으며, 특히 epo-AA-5-HT 는AA-5-HT 보다 더욱 강력하게 TRPV1 의 활성을 억제하였다. 이러한 현상은 마우스 감각 신경에서도 동일하게 관찰되었다.16)



Fig. 4. The structure of 14’,15’-epo-AA-5-HT.

정리하자면, 염증상황에서 농도가 증가한 아난다마이드는 AA-5-HT 의 CYP2J2 로의 결합력을 증가시켜 AA-5-HT 의 에폭시화를 촉진한다. 이로 인해, 염증상황에서 생성된 epo-AA-5-HT 는 기존의 분자 형태에 비해 TRPV1 에 대하여 높은 결합력 보여TRPV1 을 더욱 강력하게 저해할 수 있다. 염증상황과 그렇지 않은 상황에서 다른 분자형태를 지니게 되는 AA-5-HT 의 특징을 활용하여 새로운 진통제를 개발한다면, 체내 상황에 따라 적절한 진통작용을 하며 동시에 부작용은 최소화할 수 있는 약물을기대할 수 있을 것이다. 또한, AA-5-HT 는 기존의 TRPV1 길항제와는 다르게, 동물실험에서 고열증세(hyperthermia) 를 유발하지 않았다.17) 아직까지 많은 연구가 추가적으로 필요한 상황이지만, TRPV1 을 저해하는 기전의 다른 약물들이 흔히 보이던 부작용을 보이지 않는다는 점에서, 전망이 아주 밝을 것으로 예상된다.

(3) AA-5-HT 의 기타 효과

AA-5-HT 가 체내에 미치는 영향은 진통작용 외에도, 장 운동 (intestinal motility) 저해 효과를 들 수 있다. 최근 수행된 AA-5-HT의 장의 연동운동에 미치는 영향에 관한 연구활동을 통해, CB1, TRPV1, 및 FAAH 가 쥐의 소장과 대장의 근육신경총(myenteric plexus) 에 존재함이 확인되었으며,18) AA-5-HT 가 장근육의 수축력(colonic longitudinal muscle contractility) 을 저해하고 장배출시간을 늦춰주는 효과를 가지고 있음이 밝혀졌다.18) 구체적으로 AA-5-HT 의 장 운동 저해 효과는 CB1 보다는 TRPV1 를 매개로 나타나는 것으로 보고되었다.18) 따라서 AA-5-HT 는 과민성 대장 증후군을 치료하는 데에 활용될 수 있다. 진통효과 및 장 운동 저해 효과를 동시에 지닌 AA-5-HT 는 과민성 대장 증후군 환자가 별도의 약을 복용하지 않고도 진통 및 장 기능 정상화의 두 가지 효과를 한 번에 누릴 수 있을 것으로 기대된다. 또한 AA-5-HT 는 신경 접합부에서의 도파민의 방출을 저해할 수 있기 때문에 불안증세를 완화시키는 작용도 보고되었다.19) 기저측편도체(basolateral amygdala, BLA) 는 뇌에서 기억을 담당하는 부위로, 사람들이 같은 상황을 다르게 받아들이는 현상에 관여하는 부위로 알려져 있다. 공포 기억을 가진 사람이 이와 비슷한 상황을 마주하게 되면, BLA 는 도파민을 방출하여 전기적신호를 대뇌로 전달하고, 이로 인해 GABA 성의 중간 뉴런이 저해되면서 불안증세를 유발한다.19) 구체적으로 AA-5-HT 는 불안감이 높은 상태의 동물 모델에서만 BLA에서의 도파민 방출을 저해한다는 사실이 확인되었으며, 특히 AA-5-HT 가 CB1 을 활성화시켜 도파민 방출을 억제한다는 것이 밝혀졌다.19) 따라서 불안증세가 심한 환자의 치료에도 AA-5-HT 가 사용될 수 있을 것이라 전망된다.

TRPV1 은 장(intestinal) 세포와 조직에 위치하며 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 20) 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 캡사이신이 TRPV1 에 리간드로 작용하여 GLP-1 과 인슐린 분비를 촉진한다는 사실은 여러 실험을 통해 밝혀진 바 있다.20,21) 캡사이신은 회장(ileum), 직장(rectum), 결장(distal colon) 등에서 GLP-1 수치를 높여 인슐린 분비를 촉진하고, 글루카곤 분비를 저해하여 혈당수치를 낮추는데, 캡사이신이 GLP-1 수치를 높이는 작용은 TRPV1 이 없는 쥐(mice) 모델에서는 나타나지 않았다.5) 이를 통해, 내장기관에 위치한 TRPV1 이 GLP-1 분비를 촉진하여 혈당 수치 항상성 유지에 관여함 을 알 수 있다.20)

따라서, 정상 혈당수치를 유지하는 것이 치료 과정에서 매우 중요한 당뇨병 환자의 통증 치료 시에 AA-5-HT 를 사용하는 것은 권장되지 않을 것으로 예측된다.

결론(Conclusion)

새로운 진통제로서 AA-5-HT 전망

전 세계 성인인구의 11-19% 는 여전히 만성 통증으로 고통 받고 있는 것으로 알려져 있다.1) 실제로 대부분의 진통제가 통증을 완벽히 억제하지 못하고 일정수준 이하로만 통증을 경감시키는 한계가 있다고 한다. 또한 유럽의 2006 년 조사에 따르면, 만성통증 환자의 14% 는 진통제의 부작용으로 인해 특정 약물의 복용을 중단한 경험이 있다고 응답했다.1) 이러한 이유로 부작용이 없으며 진통 효과가 강력한 새로운 진통제에 대한 수요는 매우 높다는 것을 쉽게 예측할 수 있다.

우리나라에서 마약성 진통제는 암 환자의 통증 치료에 주로 사용되고 있으나, 4) 국민건강보험공단의 자료에 따르면4) 비암성통증 환자의 마약성 진통제 사용빈도가 해마다 전년도 대비 약58% 증가세를 보이고 있다고 하며, 이는 노인인구의 증가에 따른 만성통증 환자의 수가 늘어나기 때문이라고 한다. 따라서 고령화 사회 구조가 지속되는 한 진통제에 대한 수요는 점점 더 증가할 수밖에 없다. 문제는 마약성 진통제가 심각한 부작용과 의존성을 갖기 때문에, 부작용이 적으면서 강력한 진통효과를 갖는 신개념 진통제에 대한 수요는 매우 높다고 전망된다. 앞서 설명한 바와 같이 AA-5-HT 는 TRPV1 을 차단하는 동시에 FAAH 억제를 통해 아난다마이드의 체내 지속시간을 증가시켜 카나비노이드 수용체에 대한 작용을 증가시킨다. 즉, AA-5-HT 는 통증유발요인은 저해하고 통증 저해 작용을 하는 수용체는 활성화시킴으로써 진통작용을 유발하는 두 가지 기전을 동시에 활성화시킨다는 장점이 있다. 또한, 기존의 진통제들이 중추신경계에 작용하면서 야기했던 부작용을 일으킬 가능성이 상대적으로 적다. 따라서, 마약성 진통제의 장점만을 살린 AA-5-HT 성분의 약물이 개발된다면, 만성통증으로 고통 받는 환자들에게 보다 안전하고 효과적인 약물치료를 도입할 수 있을 것이다. 부수적으로 AA-5-HT 는 진통작용 외에 장운동을 저해하는 작용을 과민성대장증후군과 같이 내장통증을 수반하는 위장장애의 치료제로도 활용될 수 있을 것이다. AA-5-HT 로 토대로 부작용이 발생할 확률이 적고 진통 효과는 뛰어난 새로운 개념의 진통제가 개발되기를 기대해 본다.

감사의 말씀(Acknowledgment)

이 성과는 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(No. 2021R1A2C1005865).

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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October 2021, 65 (5)
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